新药临床研究

新药临床研究内容新药临床研究基本概念及程序GCP发展史及基本原则新药临床研究的组织实施要点医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。

——《赫尔辛基宣言》***

新药临床研究基本概念及程序IND与临床前研究申请作为临床研究用新药（InvestigationalNewDrug,IND）临床前研究的任务是系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。新药研究程序-临床前研究及临床研究NDA与临床研究新药申请（NewDrugApplication,NDA）临床研究阶段的候选药物临床研究必须经CFDA批准后实施，并严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定。在临床前研究的基础上，严密试验设计，按设立对照、随机分组和盲法观察的原则进行试验。考察药物对人体的疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续进行相应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能以新药的形式上市试用。中国新药审评概况-以2013年为例--引自CFDA药品审评中心-2013年药品审评报告新药临床试验申请（IND）：注册分类1、2和国际多中心临床试验申请验证性临床：注册分类3、4的临床试验申请新药生产上市申请（NDA）：完成临床试验后的生产上市申请仿制及改剂型申请（ANDA）：注册分类5、6的生物等效性申请和生产上市申请。国际多中心临床试验申请还是国内IND申请，比例最大的均为肿瘤治疗领域药物药品注册与分类药品注册：是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。新药申请（NewDrugApplication,NDA）

未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。

对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。仿制药申请生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；

但是生物制品按照新药申请的程序申报。进口药品申请：境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请：是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。新药临床研究程序I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验

观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学为制定II期给药方案提供依据一般为健康受试者治疗作用初步评价阶段采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为III期研究设计和给药剂量方案的确定提供依据治疗作用确证阶段扩大的临床试验多中心、足够样本量、随机盲法对照试验进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请的审查提供充分的依据Ⅳ期临床试验治疗作用确证阶段新药上市后考察广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。新药临床研究指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为：

临床试验(clinicaltrial)和生物等效性试验(bioequivalenttest)。新药临床研究不同阶段例数项目分期新药类别123456临床试验I20-30例药代+＞100对随机对照临床试验生物等效性或100对随机对照临床试验生物等效性或免临床II＞100例III＞300例IV＞2000例1、2类:临床试验应当符合统计学要求和最小病例数要求生物等效性(Bioequivalence)试验生物等效性(bioequivalence)是指一种药物的不同制剂在相似的试验条件下给以相同的剂量，其吸收速度与程度无显著性差异。可以预测，向一个体应用等剂量的具有生物等效性药物的不同制剂，可获得相似的药时曲线，并产生基本相同的临床效应，即治疗等效(therapeuticequivalence)。

当某种药物专利期过期后，制药企业生产的仿制品应与原制品比较；新开发的剂型与原剂型比较，是否具有等价的疗效和安全性。中国依据：《中华人民共和国药品管理法》（2001.12.1）、《中华人民共和国行政许可法》（2004.7.1）、《中华人民共和国药品管理法实施条例》（2002.9.15）《药品注册管理办法》（局令第28号）现行：2007年颁布修改草案征求意见阶段：2014.2-3GCP：药物临床试验质量管理规范2003.9.1实施相关药物临床试验机构资格认定办法（试行）：2004.2药物临床试验伦理审查工作指导原则：2010.11印发药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）：2011.12药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）：2011.12适用于：申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理。创新药物研究是一个耗资巨大而高风险的过程

创新药物研究包含新药发现研究和新药开发研究两大部分化学、药学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究体系多中心药物临床试验（III期）试验方案统一、判断标准必须严格一致，AE知情同意书统一，中心（组长单位）伦理委员会批准，可能分中心仍需过伦理中期研究者会各中心试验样本大小符合统计学要求。国际多中心药物临床试验境外申请人申请：临床试验用药物要求：已在境外注册的药品或者已进入II期或者III期临床试验的药物原则：CFDA不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；CFDA在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行I期临床试验；在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告CFDA。

比较大规模多中心临床试验：多个医疗中心参加的大样本（一般为1000例以上）临床试验III期新药临床试验大样本随机临床试验发起者药厂医疗科研人员目的新药注册，评估临床疗效及不良反应为解决医学领域某些尚待解决的问题进行的临床研究。评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响药品未上市新药多为已上市药品样本数数百例-上千例数千例-数万例疗程数周-数年数月-数年主要指标临床症状、体征、生理参数死亡、重要临床事件法规要求法定过程不是法定过程审批部门CFDA有关科研部门经费来源药厂国内外医学基金等大规模多中心临床试验与循证医学的关系国际大规模多中心临床试验一般指大样本随机临床试验。大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法，是循证医学的良好实践。50年前，英国科学家首先开始了随机对照临床试验。近20多年，国际上先后完成了数百项大样本心血管（药物）随机临床试验。大样本随机对照临床试验的病种主要是常见病（心血管病、肿瘤等）。***

GCP的发展史与基本原则

GCP的核心概念GCP（GoodClinicalPractice）我国曾译为《药品临床试验管理规范》，现行的正式译法《药物临床试验质量管理规范》——临床试验全过程的标准规定

作用保护受试者权益并保障其安全。临床试验过程规范，结果科学可靠。GCP定义GCP是一个在设计人类受试者的临床研究中，把已建立的伦理和科学质量标准整合到研究的设计、实施、记录和报告中的过程（WHOHandbookforGCP2005）GCP是针对人体研究所指定的，有关研究的设计、实施、记录和报告等方面的科学质量及伦理学方面的国际标准（ICHGCP1996）GCP是临床试验全过程的标准规定方案设计；组织实施；监查、稽查；记录、分析总结和报告。为保证药物临床过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。人用药物注册技术要求国际协调会InternationalConferenceofHarmonization(ICH)美、日、欧盟共同制定的临床研究准则适用于澳大利亚、加拿大、北欧国家和WHO目的：一方的新药通过后，可进入其他两方市场，避免重复试验与实查。比较CFDAWHOICH适用范围中国全球欧共体、日本、美国目的遵循〈中华人民共和国药品管理法》、参照国际公认原则，指导中国临床试验。承认各地区文化、法律、经验和资源差异的基础上，力求制定全球可实施的规定。用于欧共体、日本、美国注册的需要。描述了注册法规部门的责任否是否研究者如何遵循GCP简单简单详细三个GCP都遵循GCP的基本原则。他们的区别主要在覆盖的区域、详细的程度及书写的形式。CFDA、WHO和ICH的名词解释区别很小，且会随着新版本而消除。比较相关国际法规的发展历程

GCP的发展背景相关国际法规的发展历程-120世纪初叶的医学

在美国，药品在一个个城市的“药品表演会”上做广告和销售；这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择；对安全性或疗效没有控制；上市前不需要验证；只有少数几种药物在后来被证明有效（如吗啡、洋地黄和奎宁等）。相关国际法规的发展历程-2食品与药品管理局(FDA)的诞生1906年，UptonSinclair出版了一本名为“丛林”的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境；公众到美国国会群起抗议示威；1906年，通过“完全食品与药物法”，食品与药品管理局(FDA)诞生；要求每种药物的标签必须准确；未要求检测安全性。相关国际法规的发展历程-3国会通过了一项名为“食品、药物和化妆品法”的法案。这项法律要求，任何药物在上市前应有安全性的科学证据。1938年"美国食品、药物和化妆品法"1937年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇，名为抗链球菌奇药（strepelixir）的药物，美国有100多人死亡。相关国际法规的发展历程-4第二次世界大战期间纳粹的实验

数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验；在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创伤实验；实施饥饿实验以观察饥饿的症状。纳粹实验的特征

实施前未获得参加者的同意导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡对参加者未带来任何益处缺乏足够的科学依据在一名集中营囚犯身上诱导低温

减压实验，杀死了一名囚犯

相关国际法规的发展历程-51947年的纽伦堡审判

骇人听闻的纳粹实验暴露给公众23名纳粹医生受到了战争罪行的审判一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验给腿部留下的伤疤纳粹医生KarlBrandt被判处死刑相关国际法规的发展历程-61948年颁布了纽伦堡法典

目的是为了防止纳粹实验这类暴行的再现；受试者的参加必须出于自愿（知情同意）；实验的进行必须有强有力的科学依据；不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害（donoharm）；在试验进行中的任何时间受试者有权退出。相关国际法规的发展历程-7反应停（沙利度胺）在1954年WHO做为催眠药物注册由于在妊娠期服用导致的先天畸形1950～1960年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患先天发育异常；他们的母亲在妊娠时服用了沙利度胺（反应停）；在300个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用；FrancesKelsey（弗朗西丝·凯尔西）美国国会，1962年颁布Kefarver-Harris修正案，对新药的批准制订了更严格的安全与疗效方面的要求。反应停的悲剧

在人体中使用研究药物的管理规定1993年1978年1977年1964年国际生物医学研究伦理指导原则

Belmont报告美国FDA颁布了联邦管理法典世界医学协会赫尔辛基宣言国际协调会议–GCP生效

1996年1990年ICH、GCP的开创药物临床试验管理发展阶段第一个时期20世纪初至60年代，是从无管理状态到药物临床试验管理体系逐步形成的时期；第二个时期20世纪70年代至80年代，是各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期；第三个时期20世纪90年代至今，是药物临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期。相关国际法规的发展历程-8在美国科学研究的不当行为案例Willowbrook州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒(1957)犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞接种(1963)Tuskegee试验：阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗(1930–1970)事件回顾：他们在不知情下试药而死1998年，浙江农妇沈新连在不知情下成为韩国试验药的试药人。2004年2月患尿毒症去世。2003年，39名艾滋病毒感染者被选中参加北京地坛医院药物试验。7人死亡。2004年，泰国卫生部和美国医药公司推行艾滋病疫苗人体试验计划失败，106人染上艾滋病毒2003年，纽约“曼哈顿圣灵少儿中心”(ICC)利用在那里受托抚养的50多名艾滋病毒携带儿童，13次大剂量试服副作用极强的艾滋新药。年龄最小者仅3月大。1996年，美国辉瑞公司对100名尼日利亚儿童试药。11人死亡，余者出现大脑损害、部分瘫痪或耳聋等症状。相关国际法规的发展历程-9回顾

在1906年以前对药品没有相关法规；纳粹实验警示：科学界需注意不符合伦理道德的研究；纽伦堡法典：确立人体研究需有受试者知情同意的概念； 赫尔辛基宣言：提出研究方案需获得独立伦理委员会批准的概念；FDA：提出了临床试验质量管理规范的概念；ICH：提供了临床研究中的全球性指导原则。国际管理法规对临床研究的影响

过去50年中，在伦理上和科学上提高了临床研究的质量减少了科学研究中的不当行为；统一相关法规，促进临床研究全球化进程；促进新药开发，延长人类寿命并提高了生活质量。TGN1412Ⅰ期临床试验2006年3月13日，英国伦敦NorthwickPark医院灾难性意外Parexel公司研制的药物TGN1412（抗CD28人源化单克隆抗体），单抗药物机理：与T细胞上CD28受体结合，并能够单独激活T细胞，使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。伦敦试验剂量比动物实验剂量低500倍6名“试药人”接受药物注射后90分钟内出现严重过敏反应，脑袋异常肿胀，并且带着奇怪的紫色和黄色，免疫系统失去控制。输注药物12~16小时内病情加重，出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血。安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反应。经抢救，6名志愿者无一例死亡反应最严重的RyanWilson,在ICU住院治疗3个多月后,导致全部足趾和3个手指部分切除术。出现幻觉“大象人”英国药物和保健品管理局（MHRA）-2007.2人体的记忆T细胞（实验动物体内不存在）可能是造成该I期临床试验悲剧的原因。给药后志愿者体内细胞因子水平显著上升，导致淋巴细胞全部被激活，攻击体内各个系统和器官，导致出现多器官功能衰竭。从动物实验到临床试验，路在何方?Ⅰ期临床研究First-in-human首次用于人体的试验安全性：初始剂量、剂量递增研究终点：确定最大耐受剂量（MaximumToleratedDose,MTD）药代动力学吸收、分布、代谢、排泄PK参数个体差异？试验人群的选择特定疾病的考虑：肿瘤、艾滋病、精神药物EMEA《识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险》-2007年9月颁布充分保护受试者的权益和保障其安全试验资料完整、准确、公正、结果科学、可靠CFDA、伦理委员会申办者、监查员伦理性科学性基本原则GCP的基本原则研究者受试者与临床试验相关的部门原始资料是不能再生的，没有记录就等于没做！遵循GCP的重要性GCP确保临床试验受试者得到充分的保护；试验具有良好的科学性、缜密的设计及恰当的分析；试验操作规范且有记录。违背GCP受试者不能得到保护，且处于危险之中；收集的资料缺乏可信性；药政管理部门会否决该试验。***

新药临床研究的组织实施要点临床试验流程申办者药物临床试验机构办公室相关科室

主要研究者及团队

制订试验方案、知情同意书等文件研究者统计人员申办者

伦理委员会批准临床试验协议临床试验启动及准备试验数据管理临床试验总结报告药物临床试验机构办公室CFDA申办者档案室监查员伦理委员会临床试验过程实施管理MonitorSponsorEC\IRBGoodClinicalPractice试验中试验后试验前人员时间设备充足受试者研究者手册制定方案、知情同意书伦理委员会批准双方签订协议启动会-培训获得合格的知情同意书严格遵循方案记录真实准确完整不良事件处理记录接受监查稽查及视查中止试验阐明理由数据统计分析完成总结报告归档研究者职责临床试验中研究者的职责责任研究者手册获得CFDA批件伦理委员会批件试验方案、ICF试验药物责任申办者（Sponsor)任命合格的监查员，并为研究者所接受。建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报。定义：申办者发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。

伦理委员会IndependentEthicsCommittee，IECInstitutionalReviewBoard，IRB研究的科学设计与实施知情同意知情同意是人体生物医学研究的主要伦理要求之一风险与受益GCP：第4条：力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害第5条：应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害招募受试者（隐私与保护）尊重隐私的原则自愿参加的原则审查内容受试者的医疗和保护涉及弱势群体的研究涉及儿童与未成年人的研究