肿瘤标志物从实验室到临床

内容肿瘤标志物简介肿瘤标志物的应用——影响因素当前第1页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——肿瘤标志物的定义

肿瘤标志物（tumormarker，TM）是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及某些癌基因等。当前第2页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——理想的肿瘤标志物特异性好灵敏度高与肿瘤分期或肿瘤大小有关与预后相关存在于体液特别是血液易于检测绝大部分肿瘤标志物既存在于肿瘤中，也存在于正常人和非肿瘤患者中一种肿瘤标志物可在多种肿瘤呈阳性大部分肿瘤往往有多个肿瘤标志物阳性当前第3页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——肿瘤标志物的合理应用筛查/早期诊断诊断–

鉴别诊断治疗的监测随访–

早期发现肿瘤复发和转移预后当前第4页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物的合理应用（一）——筛查/早期诊断仅用于特定人群的筛查!PSA大于50岁的男性-联合直肠指诊（DRE)AFP肝癌高危人群AFP和HCG生殖细胞肿瘤的高风险人群TG和降钙素甲状腺癌的诊断不能单独用于肿瘤的诊断！当前第5页\共有45页\编于星期四\11点不能用于无症状人群的筛查!假设（1）CEA诊断结直肠癌敏感性70%，特异性95%（2）结直肠癌在人群中的发病率是1/10,000问CEA用于无症状人群（健康人群）结直肠癌的筛查效力有多大？答10,000人中，如果有1%的患者，将有

例患者被检出；

例患者不能被发现。与此同时，将产生

个假阳性结果。当前第6页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物的合理应用（二）——肿瘤的诊断与鉴别诊断PSA大于50岁的男性-联合直肠指诊（DRE)CYFRA21-1高水平提示肺癌NSE和proGRP分型不明确的肺癌ProGRP或NSE水平极高提示小细胞肺癌AFP如果组织分型不能确定，AFP水平极高提示按照肝细胞癌治疗CA15-3存在转移瘤（腺癌），原发灶不明，CA15-3高水平提示转移性乳腺癌CA19-9胰腺癌的鉴别诊断CA125/HE4一线治疗后的卵巢癌残留病灶或复发患者，应开始二线治疗绝经前或绝经后女性盆腔肿块的恶性程度的风险评估当前第7页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物的合理应用（三）——肿瘤治疗的监测肿瘤标志物水平下降

与半衰期有关

手术或治疗有效更换试剂需要进行平行试验评估!初次治疗前（手术、放疗、化疗、激素治疗）初次治疗后任何治疗前随访监测肿瘤标志物明显增高后4～6周采用同种试剂结果才具有可比性！当前第8页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物的合理应用（三）——肿瘤治疗的监测CA15-3在乳腺癌治疗检测中的作用当前第9页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物的合理应用（四）——患者随访和复发的早期发现肿瘤标志物的水平再次升高/

肿瘤标志物升高的速度

高度提示肿瘤发生复发或转移

连续动态的监测，以个体患者的基线水平为基础，可避免假阳性和假阴性的出现与基线值相比，如出现100%的增长，具有100%的特异性肿瘤标志物的诊断价值

肿瘤的复发和转移的早期监测不依赖原发肿瘤标志物的释放!肿瘤标志物联合检测

增加肿瘤发生转移的诊断价值当前第10页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物的合理应用（五）——预后评估肿瘤发生部位肿瘤分期(无-,局部的–远处转移)肿瘤分级治疗前肿瘤标志物的水平肿瘤标志物的高水平提示肿瘤晚期，预后不良正常或轻微升高提示无疾病复发时间长，生存期长有效治疗后无疾病复发时间的预后指标当前第11页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤类型主要标志物次要标志物肝癌胃癌胰腺癌结肠直肠癌肺癌乳腺癌前列腺癌卵巢癌睾丸肿瘤宫颈癌膀胱癌骨髓瘤AFPCA72-4CA19-9、CA242CA242、CEANSE、ProGRPCYFRA21-1CA15-3PSACA125、HE4AFP、HCGSCCCYFRA本-周蛋白、β2-MGCEAPG、CEA、CA19-9CEACA19-9CEA、SCC、TPACEA、CA125fPSAAFP、CEA、HCG、CA72-4LDHCA125、CEA、CYFRACEA肿瘤标志物简介——肿瘤标志物的联合检测当前第12页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线当前第13页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线当前第14页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线当前第15页\共有45页\编于星期四\11点cutoff值（ug/L）肺癌n=199鳞癌n=74腺癌n=92NSCLCn=178SCLCn=21CYFRA21-12.2358.8*75.7*53.363.5*19.0**NSE20.3934.7**29.1**29.3**29.2**81.0*CEA3.9847.231.162.0*47.842.9注：采用X2检验，*表示和其他TM相比在本组中有最高的阳性率。**表示和其他TM相比在本组中有最低的阳性率特异性为95%，以健康人为对照组，TM的cutoff值及阳性率三种主要肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用当前第16页\共有45页\编于星期四\11点cutoff值（ug/L）肺癌n=199鳞癌n=74腺癌n=92NSCLCn=178SCLCn=21CYFRA21-13.26ug/L44.7*66.2*35.948.9*9.5**NSE26.14ug/L22.6**20.3**13.0**16.3**76.2*CEA5.51ug/L38.721.653.3*39.333.3注：采用X2检验，*表示和其他TM相比在本组中有最高的阳性率。**表示和其他TM相比在本组中有最低的阳性率特异性为95%，以良性肺疾病为对照组，TM的cutoff值及阳性率三种主要肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用当前第17页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线当前第18页\共有45页\编于星期四\11点图1TM鉴别NSCLC与BLD图2TM鉴别SCLC与BLD三种主要肿瘤标志物用于肺癌诊断的ROC曲线当前第19页\共有45页\编于星期四\11点内容肿瘤标志物简介肿瘤标志物的应用——影响因素分析前的影响因素分析中的影响因素分析后的影响要求当前第20页\共有45页\编于星期四\11点样本因素患者因素分析前管理肿瘤标志物应用——分析前管理样本处理当前第21页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——样本因素样本类型血清或血浆均可含分离胶的试管含EDTA抗凝剂肿瘤标志物监测尽量使用相同样本类型样本稳定性4℃（短期）；-30℃（长期）；-70℃（更长期）某些肿瘤标志物对热不稳定：PSA、hCG样本处理样本溶血，样本量不足样本错误或样本信息错误当前第22页\共有45页\编于星期四\11点重视患者的基线水平合理选择肿瘤标志物注意样本的采集时机了解患者的临床状况避免样本污染药物、治疗措施及生活方式的影响患者因素分析前管理——患者因素当前第23页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——患者因素ASCO: AmericanSocietyofClinicalOncology

美国临床肿瘤协会NACB: TheNationalAcademyofClinicalbiochemistryoftheAmericanAssociationofClinicalChemistry

美国临床生化协会EGTM: EuropeanGrouponTumorMarkers(EGTM)

欧洲肿瘤标志物专家组中国肿瘤标志物专家组合理选择肿瘤标志物当前第24页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物在临床常见恶性肿瘤中的应用筛查/早期发现辅助诊断分期/预后复发检测疗效监测肝癌AFP(高危人群筛查)AFPAFPAFPAFP前列腺癌PSA，cPSA，%fPSA（结合直肠指诊，适用>50岁人群）PSA，cPSA，%fPSA（结合直肠指诊）PSA，cPSA(结合直肠指诊和活检Gleason分级)PSA，cPSAPSA，cPSA结直肠癌FOB(适用>50岁人群；有家族史者)无推荐TMCEACEACEA胰腺癌无推荐TMCA19-9（需要联合CT检查）CA19-9无推荐TMCA19-9卵巢癌CA125（仅用于联合B超，早期检测有遗传史的高危人群）CA125（仅用于绝经后妇女）CA125CA125CA125乳腺癌无推荐TM无推荐TMER，PR，HER-2，uPA，PAI-1无推荐TMCA15-3，CEA(监测病情进展)当前第25页\共有45页\编于星期四\11点筛查/早期发现辅助诊断分期/预后复发检测疗效监测胃癌无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM膀胱癌无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM睾丸癌无推荐的TMAFP，hCG，LDHAFP，hCG，LDHAFP，hCG，LDHAFP，hCG，LDH甲状腺癌无推荐TM无推荐TM无推荐TM甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体肺癌无推荐TM必要时选择针对检测小细胞肺癌或非小细胞肺癌的TM单克隆免疫球蛋白病血清蛋白电泳；免疫固定电泳；血清游离轻链，血液粘滞度，β2微球蛋白，尿微量蛋白电泳，尿免疫固定电泳，尿轻链测定子宫颈癌无推荐TMSCC（见于鳞状细胞宫颈癌）SCC（鳞状细胞宫颈癌）SCC（鳞状细胞宫颈癌）SCC（鳞状细胞宫颈癌）黑色素瘤无推荐TMLDH，TA90-ICMIA，S100，TA90-ICMIA，TA90-ICTA90-IC肿瘤标志物在临床常见恶性肿瘤中的应用当前第26页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——患者因素重视患者的基线水平治疗前的水平和最低水平随访前的水平如果实验室更换了检测系统，所有正在随访中的患者都应当重新建立基线值。当前第27页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——患者因素注意样本的采集时机多数肿瘤标志物没有证据表明存在明显的昼夜差异，可在一天中任何时间采血如需进行与前列腺有关的任何操作，应在操作之前采血检测PSA

不应当在经期采血检测CA125当前第28页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——患者因素了解患者的临床情况当前第29页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——患者因素5α还原酶抑制剂导致PSA浓度下降（≈50%）化疗后肿瘤标志物浓度可能短暂升高大麻可能使血清hCG浓度短暂升高吸烟可能使CEA的测定值轻度升高（与测定方法有关）药物、治疗措施及生活方式的影响当前第30页\共有45页\编于星期四\11点分析前管理——患者因素避免样本污染唾液污染

SCC升高

CA19-9升高

CEA升高

TPS升高汗液污染

SCC升高当前第31页\共有45页\编于星期四\11点内容肿瘤标志物简介肿瘤标志物的应用——影响因素

-分析前的影响因素分析中的影响因素分析后的影响因素当前第32页\共有45页\编于星期四\11点检测方法的选择与确认室内质量控制室间质量评价分析中管理当前第33页\共有45页\编于星期四\11点为什么不同的检测方法，检测结果相差很大？肿瘤标志物的溯源性存在很大困难各厂家使用的抗体差别很大检测方法的设计存在差异当前第34页\共有45页\编于星期四\11点肿瘤标志物检测的溯源性当前第35页\共有45页\编于星期四\11点为什么不同的检测方法，检测结果相差很大？肿瘤标志物的溯源性存在很大困难各厂家使用的抗体差别很大检测方法的设计存在差异当前第36页\共有45页\编于星期四\11点TnIantibodies-epitopesNCAutoantibodiesAssayAQT90FLEX41-49137-149190-196Access24-4041-49Architect24-4041-4987-91AxSYM2ndgeneration24-4041-4987-91i-STAT27-3941-4969-8688-91Immulite24-40Liaison

27-39OrthoClinicalECi24-4041-4987-91Stratus41-56TnIUltra27-4041-4987-91TosohAIA41-4987-91

CaptureAb

TracerAb27-32Epitopes80-11080-110当前第37页\共有45页\编于星期四\11点为什么不同的检测方法，检测结果相差很大？肿瘤标志物的溯源性存在很大困难各厂家使用的抗体差别很大检测方法的设计存在差异当前第38页\共有45页\编于星期四\11点控制检测的影响因素

保证检测结果的改变反应患者自身状态的改变进行系列血清监测，坚持使用同一仪器/检测系统使用相同的样本类型进行严格的室内质量控制与室间质评（批内变异<5%，批间变异<10%)当前第39页\共有45页\编于星期四\11点1.制造商应提供用于检测的抗体特异性的说明2.使用者应了解交叉反应的影响并帮助解释结果1