高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识解读修订

高尿酸血症和痛风治疗

中国专家共识解读当前第1页\共有54页\编于星期五\14点目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的筛查与预防高尿酸血症的治疗当前第2页\共有54页\编于星期五\14点中国HUA呈高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地趋势HUA是多种心血管危险因素及疾病的独立危险因素HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于药物选择生活指导、避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策略痛风应严格控制SUA在360μmol/L以下，最好到

300μmol/L，并长期维持)核心信息对于无症状的HUA，建议应予以积极、分层治疗当前第3页\共有54页\编于星期五\14点前言HUA的患病率达5%~23.5%，接近西方发达国家的水平HUA是代谢性疾病的独立危险因素，与痛风更是密不可分对于无症状HUA是否有必要治疗及治疗标准等问题，尚未达成一致意见中华医学会内分泌学分会组织专家共同制定《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》，为临床提供指导作用当前第4页\共有54页\编于星期五\14点

目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的筛查与预防高尿酸血症的治疗当前第5页\共有54页\编于星期五\14点HUA流行病学HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性HUA有一定地区差异，南方和沿海经济发达地区HUA患病率高与摄入过多高嘌呤食品以及大量饮用啤酒等因素有关中华风湿病学杂志，1998,2（2）：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308；中国热带医学.2004年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性3025201510501998上海2003南京2004广州(%)当前第6页\共有54页\编于星期五\14点HUA的危害大量的研究证据显示：HUA与代谢综合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美国2007-2008年全国健康营养调查结果（注：5707例痛风患者，年龄>20岁）高血压2期以上CKD肥胖糖尿病肾结石心梗心衰脑卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美国痛风患者伴发病情况14%10%当前第7页\共有54页\编于星期五\14点HUA与代谢综合征显著正相关美国第三次全国健康和营养调查（1988-1994）对8669例年龄在20岁以上的患者分析表明，随着血尿酸（SUA)升高，MS发生率明显增加1。研究同时发现，SUA水平与胰岛素抵抗显著相关2,3。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与MS发生率MS当前第8页\共有54页\编于星期五\14点HUA对代谢病危害的相关机理（IR）胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进，相互影响的关系HUA既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵抗的结果当前第9页\共有54页\编于星期五\14点

SUA是糖尿病发生的强大而独立危险因素1.Endocrine,2011,40:

109-116；2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008模型1：校正年龄与性别后；模型2：模型1+BMI+腰围；模型3：模型2+静/动脉压+高密度脂蛋白

HUA是2型糖尿病发生发展的独立危险因素当前第10页\共有54页\编于星期五\14点SUA是高血压发病的独立危险因素对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示：HUA明显增加高血压发生的风险(校正RR1.41,95%CI1.23–0μmol/L，高血压发生的1.58)SUA水平每增加60μmol/L相对危险增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007总计I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID风险比(95%CI)当前第11页\共有54页\编于星期五\14点HUA加重代谢综合征与其互为因果HUA是如下代谢综合征的独立危险因素：2型糖尿病、高血压HUA与如下代谢综合征显著相关：高胆固醇血症、高甘油三酯血症当前第12页\共有54页\编于星期五\14点SUA可预测心血管及全因死亡

1.ArthritisRheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我国台湾一项前瞻性队列研究中，对41,879例男性和48,514例女性（年龄均>35岁），平均随访8.2±1.3年。结果显示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血压和糖尿病）以及低危人群患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素（TC<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,无降糖和降压用药史）当前第13页\共有54页\编于星期五\14点HUA增加缺血性卒中的发生率卒中发生率Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)2009Vol.61,No.7,2009,pp885–892卒中发生率男性：RR=1.42，女性：RR=1.42，总体：RR=1.47，当前第14页\共有54页\编于星期五\14点HUA增加糖尿病肾病的风险入选2108例2型糖尿病患者研究证明：高尿酸可导致GFR降低以及蛋白尿的产生，糖尿病肾病增加HUA是肾衰竭的显著预测因素如图，ACR和SUA浓度对肾病饮食改良(MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD依然下降，表示其肾小球滤过率(GFR)也降低（MDRD为GFR评估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：肾病饮食调整P＜0.05当前第15页\共有54页\编于星期五\14点SUA是慢性肾功能衰竭发生的强有力预测因素血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾衰风险明显增加：男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566随访时间（年）男性女性累计风险Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组当前第16页\共有54页\编于星期五\14点SUA是急性肾功能衰竭发生的强有力预测因素2449例不同尿酸水平的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力的预测因素。SUA每升高60μmol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI33–127%）NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566随访时间（年）累计风险Q1-4组Q5组(392-480μmol/L)当前第17页\共有54页\编于星期五\14点HUA是痛风发生的根本原因血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）时痛风的发生率为30.5%血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）时痛风的发生率仅为0.6%RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率（%）当前第18页\共有54页\编于星期五\14点无论尿酸高低，痛风均应降尿酸治疗由于应激反应，文献报道有11%-49%的痛风患者急性期血尿酸水平正常1，急性期之后血尿酸水平明显升高1.JournalofFamilyPractice.2011;60(10):618-620.2.Ann.rheum.Dis.(1974),33,304当前第19页\共有54页\编于星期五\14点血尿酸越低，痛风复发率越低267例有过＞1次发作史的痛风患者，血尿酸＜300μmol/L，痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多1.ArthritisRheum2004;51:321–5.2.2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout..ArthritisCare&Research.2012;64(10):1431-1446英国风湿协会痛风指南建议痛风控制目标为：血尿酸＜300μmol/L，以利于痛风石的溶解当前第20页\共有54页\编于星期五\14点血尿酸越低，痛风石溶解越快研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保持在240μmol/L以下痛风石溶解速率最快。（μmol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）Arthritis&RheumatismVol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511当前第21页\共有54页\编于星期五\14点目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的筛查与预防高尿酸血症的治疗当前第22页\共有54页\编于星期五\14点高尿酸形成原因多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主Down综合征（Downsyndrome)药物：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素代谢性疾病：糖尿病酮症，乳酸中毒，甲减/甲亢呼吸性酸中毒，妊高症遗传性酶缺陷饮食：造血组织疾病：骨髓增生性疾病，溶贫系统性疾病：银屑病药物：细胞毒药物等排泄减少（90%）产生过多（10%）高尿酸形成原因当前第23页\共有54页\编于星期五\14点HUA的诊断与分型标准正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的诊断标准HUA的分型诊断(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA)当前第24页\共有54页\编于星期五\14点

目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的筛查与预防高尿酸血症的治疗当前第25页\共有54页\编于星期五\14点HUA的筛查和预防关注和筛查高危人群高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史定期检测SUA，及早发现HUA避免各种危险因素:饮食因素药物因素小剂量阿司匹林（每天服用<325mg），袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在肾小管的排泄从而升高SUA疾病因素HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行SUA检测，及早发现HUA当前第26页\共有54页\编于星期五\14点目录共识要点高尿酸血症的流行病学及其危害高尿酸血症的分型和诊断标准高尿酸血症的筛查与预防高尿酸血症的治疗当前第27页\共有54页\编于星期五\14点HUA患者SUA的控制目标及治疗起点控制目标：SUA<360μmol/L对于有痛风发作的患者，SUA<300μmol/L治疗起点：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）当前第28页\共有54页\编于星期五\14点HUA的治疗

生活指导生活方式改变：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等改变生活方式同时也利于对伴发症（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。积极开展患教，提高患者防治意识，提高依从性1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103荟萃分析显示：即使经过严格的饮食控制也只能降低10%~18%的SUA或使SUA降低60~90μmol/L当前第29页\共有54页\编于星期五\14点适当碱化尿液当尿pH6.0以下时，需碱化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。当前第30页\共有54页\编于星期五\14点积极治疗与SUA升高相关的危险因素积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。当前第31页\共有54页\编于星期五\14点HUA的治疗避免长期使用可能造成尿酸升高的药物权衡利弊后去除可能致尿酸升高药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素

当前第32页\共有54页\编于星期五\14点对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（<325mg/d）尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。当前第33页\共有54页\编于星期五\14点痛风的治疗路径痛风确诊痛风急性期治疗：24小时内，服用非甾体类药物（NSAIDs）或COX-2抑制剂或秋水仙碱或类固醇药物；急性期立即或症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗。痛风急性发作的预防：小剂量秋水仙碱或/和NSAIDs，连续使用6个月；无效或不能耐受或有禁忌症改用小剂量强的松或强的松龙，连用6个月；同时，持续降尿酸治疗。尿酸排泄不良型：苯溴马隆，丙磺舒尿酸合成过多型：别嘌呤醇，非布索坦混合型：以上单用或联合使用增加剂量或调整药物直至SUA达标痛风的长期治疗：当有持续性痛风症状和/或体征（体检发现＞1个痛风石）时，继续预防痛风发作治疗，定期复查SUA（每三月一次）；检测降尿酸药物副作用降尿酸药物治疗的指征：痛风急性期过后（对于已经服用降尿酸药物，而出现急性发作者，不需要停药）；2期以上CKD；既往尿路结石病史急性期治疗降尿酸治疗SUA是否达标？否是SUA的控制目标：SUA最低控制目标为＜360μmol/L；

＜300μmol/L更有利于控制痛风的症状和体征当前第34页\共有54页\编于星期五\14点HUA的治疗路径有痛风症状/体征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指导+降尿酸治疗生活指导3-6个月痛风治疗路径有CV危险因素或CV及代谢性疾病？高尿酸血症有无有无每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L)无效中华内分泌代谢杂志2013年11月第29卷第11期ChinJEndocrinolMetab,November2013,Vol.29,No.11当前第35页\共有54页\编于星期五\14点降尿酸药物的选择目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）包括别嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的药物：包括：苯溴马隆，丙磺舒代表药物：苯溴马隆：抑制肾小管尿酸-阴离子交换剂URAT1，抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸CleveClinicJMed,2002,69:594-608.当前第36页\共有54页\编于星期五\14点密切监测别嘌呤醇的超敏反应

别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关中国汉族、泰国基因阳性率6-10%，朝鲜族12%，白人仅为2%2012年美国风湿病学会（ACR）建议：亚裔人群使用前，应行HLA-B*5801快速PCR检测，阳性者禁用

最常见的是剥脱性皮炎，死亡率达20%~25%使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461严重药疹中毒性表皮坏死松解症Stevens-Johnson综合征系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎）当前第37页\共有54页\编于星期五\14点别嘌呤醇——作用机制结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性→影响其他嘌呤及嘧啶代谢。除了抑制黄嘌呤氧化酶（XO）之外，还抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类(如:鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)。→导致不良反应较多，毒副作用比较大服用该药的患者中，约有5%的患者不耐受，因为它的毒副作用而终止治疗，可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡。只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→需重复大剂量给药维持较高的药物水平→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。别嘌呤醇当前第38页\共有54页\编于星期五\14点起始剂量≤100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量≤50mg/d每周可递增50～100mg，一日最大量≤600mg肌酐清除率检查肾功能：-Ccr<60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr<15ml/min，禁用

别嘌呤醇用法常见不良反应1、过敏，重度过敏者禁用（迟发性血管炎，剥脱性皮炎，常致死）2、肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。3、对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高当前第39页\共有54页\编于星期五\14点SFDA要求别嘌醇新版说明书改版以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示当前第40页\共有54页\编于星期五\14点轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、剥脱性皮炎型别嘌呤醇引起的皮疹当前第41页\共有54页\编于星期五\14点Weneed…新型降尿酸药耐受性更好疗效更优服用别嘌呤醇患者中药疹发生率1.5%-2%病死率：SJS:5-10%;TEN:30-40%服用别嘌呤醇是导致重症药疹的最主要原因潜伏期比较长体内代谢慢，老年患者因伴有不同程度的肾损害，该药在体内代谢时间长，易蓄积别嘌呤醇——不良反应当前第42页\共有54页\编于星期五\14点非布司他——作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂当前第43页\共有54页\编于星期五\14点降尿酸药物对比当前第44页\共有54页\编于星期五\14点促排药是降尿酸首选90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆适用于更广泛的HUA患者ClevelandClinicJournalofMedicine.2002;69(8):594-608尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸当前第45页\共有54页\编于星期五\14点降尿酸改善肾功能入选267例痛风病人，研究降尿酸治疗对其肾功能的影响，发现降尿酸治疗能够有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，从而改善肾功能。JournalofRheumaticDiseases.2011:18(1):26-31当前第46页\共有54页\编于星期五\14点

降尿酸延缓肾病发展入选51例肾功能不全的HUA患者，分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定性。AmJKidneyDis.2006;47:51-59与联合降尿酸组相比，常规治疗组一年后明显有更多的患者肾功能恶化（p=0.015）常规治疗组（n=26）联合降尿酸组（n=25）一年后患者肾功能情况肾功能稳定肾功能恶化肾衰当前第47页\共有54页\编于星期五\14点增加尿酸排泄的药物-苯溴马隆适应证：用法及用量：原发性和继发性HUA，痛风性关节炎间歇期及痛风石等。长期使用对肾脏无影响，可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者成人50mg起始，每日一次，早餐后服用约90%患者在1周内降到360μmol/L，个别未达标者在此后2周内可增加剂量至75-100mg/天初始用药前2周，注意碱化尿液，使尿液PH维持在6.2~6.9之间初期保持充足饮水1500~2000ml，以促进尿酸排泄当前第48页\共有54页\编于星期五\14点丙磺舒用法及用量：成人一次0.25g，每日2次，一周后可增至一次0.5g，每日2次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及