干燥综合征诊疗规范内科学诊疗规范诊疗指南2023版

干燥综合征干燥综合征（Sjögrensyndrome，SS）是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具有高度淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病。其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名为自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床上主要表现为干燥性角、结膜炎，口腔干燥症，还可累及其他重要内脏器官如肺、肝、胰腺、肾脏及血液系统、神经系统等，出现复杂的临床表现。本病分为原发性和继发性两类，后者是指与另一诊断明确的弥漫性结缔组织病如SLE、RA和系统硬化病等并存的SS。本章主要叙述原发性干燥综合征（primarySjögrensyndrome，pSS）。【流行病学】多发于女性，成年女性患病率为0.5％～1％，男女比为1：9～10。好发年龄在30～60岁，约占全部病例的90％，但可发生于任何年龄，包括儿童和青少年。初步调查我国pSS患病率为0.29％～0.77％，老年人pSS患病率为2％～4.8％，可见该病是一种常见的免疫风湿病。【病因和发病机制】确切病因不明，大多学者认为是多因素相互作用的结果，例如感染因素、遗传背景、内分泌因素都可能参与本病的发生和延续。某些病毒如：EB病毒、丙型肝炎病毒和HIV可能与本病的发生和延续有关，但很可能是非直接性的。感染过程中病毒通过分子模拟交叉，使易感人群或其组织隐蔽抗原暴露而成为自身抗原，诱发自身免疫反应，如自身抗原胞衬蛋白（α-fodrin胞衬蛋白，120kD细胞外基质蛋白）与腺体分泌功能及T细胞增殖有关，抗α-fodrin抗体可出现在pSS患者血清中；又如SSA、SSB抗原若未能在凋亡时被清除，则可能成为易感者的自身抗原。由于唾液腺组织的管道上皮细胞起了抗原递呈细胞的作用，细胞识别后，通过细胞因子促使T、B细胞增殖，使后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体。同时NK细胞功能下降，导致机体细胞免疫和体液免疫的异常反应，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。流行病学调查证明患者家族中本病的发病率高于正常人群的发病率，但在基因检测调查中尚未发现公认的HIA易感基因。【病理】本病主要累及由柱状上皮细胞构成的外分泌腺体。以唾液腺和泪腺的病变为代表，表现为腺体间质有大量淋巴细胞浸润、腺体导管管腔扩张和狭窄等，小唾液腺的上皮细胞则有破坏和萎缩，功能受到严重损害。其他外分泌腺体有类似病变，如皮肤、呼吸道黏膜、胃肠道黏膜、阴道黏膜以及内脏器官具外分泌腺体结构的组织，包括肾小管、胆小管、胰腺管等。血管受损也是本病的一个基本病变，包括小血管壁或血管周炎症细胞浸润，有时管腔出现栓塞、局部组织供血不足。上述两种病变尤其是外分泌腺体炎症是造成本病特殊临床表现的基础。【临床表现】起病多隐匿，临床表现多样，主要表现与腺体功能减退有关。（一）局部表现1．口干燥症因唾液腺病变而引起下述症状：①口干：有70％～80％患者诉有口干，严重者讲话时需频频饮水，进食固体食物时必需伴以流质送下。②猖獗性龋齿：为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。见于约50％的患者，是本病的特征之一。③腮腺炎：约50％患者表现有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，10天左右可自行消退，少数持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少见。对部分腮腺持续性肿大者，应警惕有恶性淋巴瘤的可能。④舌：表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑，口腔可出现溃疡或继发感染。2．干燥性角结膜炎因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，甚至哭时无泪，部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等，严重者可致角膜溃疡，穿孔失明者少见。3．其他浅表部位如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌减少而出现相应症状。（二）系统表现除口眼干燥表现外，患者还可出现全身症状，如乏力、低热等。少数病例表现为高热，甚至高达39℃以上。约有2/3患者出现其他外分泌腺体和全身的系统损害。1．皮肤约1/4患者有不同皮疹，特征性表现为紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现，每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等。2．骨骼肌肉关节痛较为常见，70％～80％的患者有关节痛，其中10％有关节肿，但多不严重，且呈一过性，关节破坏非本病特点，有些关节炎的表现和RA非常相似。约5％的患者有肌炎表现。3．肾据国内报道约有30％～50％患者有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为因肾小管性酸中毒而引起的周期性低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性软骨病。通过氯化铵负荷试验可见到约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒，近端肾小管损害较少见。部分患者肾小球损害较明显，出现大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。4．肺呼吸系统损害主要表现为肺功能异常，约50％患者有肺泡炎症。大部分无症状，重者临床出现干咳、气短。病变肺部的主要病理改变为肺间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数患者可因呼吸衰竭死亡。5．消化系统胃肠道可因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状。肝脏损害见于约20％的患者，临床上可无相关症状或出现肝功能损害等不同表现，部分患者并发免疫性肝病，以原发性胆汁性肝硬化多见。肝脏病理呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润、界板破坏等慢性活动性肝炎的改变较为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。6．神经系统累及神经系统者约为5％。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关，表现为多灶、复发、进展性神经系统疾病，如轻偏瘫、横断性脊髓病、轻度感觉缺失、癫痫发作等，亦有无菌性脑膜炎和多发性硬化的报道。7．血液系统本病可出现白细胞减少或（和）血小板减少，严重者可有出血现象。本病出现淋巴瘤显著高于正常人群，持续腮腺肿大、紫癜、白细胞减少、冷球蛋白血症及低C4水平提示发展为淋巴瘤。【实验室及其他检查】（一）血、尿常规及其他常规检查血常规变化不特异，20％患者出现贫血，多为正细胞正色素型，16％出现白细胞减低，13％出现血小板减少。通过氯化铵负荷试验可见到约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒。60％～70％患者血沉增快，只有6％患者C反应蛋白增高。（二）自身抗体本病多种自身抗体阳性。45.7％的患者抗核抗体滴度升高，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率分别为70％和40％，抗U1RNP抗体和抗着丝点抗体的阳性率均约为5％～10％。43％患者RF阳性，约20％的患者抗心磷脂抗体阳性。抗SSA及抗SSB抗体对本病诊断有意义，前者对本病的诊断敏感性高，后者则诊断特异性较强，尤其在有系统性损害的患者，两者阳性率更高。近年来有测定抗α-fodrin抗体，协助诊断可疑患者，但少数SLE继发SS患者亦可出现。抗毒蕈碱受体3（M3）抗体是诊断pSS和继发性SS的新抗体，可能参与pSS眼于发生。（三）高球蛋白血症90％以上的患者有高免疫球蛋白血症，其特点是多克隆性，可引起皮肤紫癜、血沉快等症状。少数患者出现巨球蛋白血症或单克隆性高免疫球蛋白血症，出现这些情况需警惕淋巴瘤的可能。【诊断与鉴别诊断】pSS诊断有赖于口干燥症及干燥性角结膜炎的检测、抗SSA和（或）抗SSB抗体、唇腺的灶性淋巴细胞浸润。后两项检查特异性较强。（一）诊断标准2002年修订的pSS国际分类标准（表9-5-1、2）在诊断pSS中普遍被采用．其诊断敏感性为88.3％～89.5％，特异性为95.2％～97.8％。（二）鉴别诊断由于起病多缓慢，表现多样，易误诊为RA、SLE和其他一些疾病，因此本病特别需与以下疾病鉴别：1．SLEpSS多出现在中老年妇女，发热（尤其是高热）不多见，无蝶形红斑，口眼干明显，肾小管酸中毒为其常见而主要的‘肾损害，高球蛋白血症明显，低补体血症少见，预后良好。2．RApSS关节炎症状远不如RA明显和严重，极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。RA者很少出现抗SSA和抗SSB抗体。3．非自身免疫病的口干如老年性腺体功能下降、糖尿病性或药物性，则有赖于病史及各个病自身特点以鉴别。【治疗】目前本病尚无根治方法，主要是替代和对症治疗。治疗目的是预防因长期口、眼干燥造成局部损伤，密切随诊观察病情变化，防治本病系统损害。（一）改善口干、眼干的药物减轻口干极为困难，应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能。各种人工替代品如人工泪液、唾液等，可减轻局部症状。近几年随着对毒蕈碱受体3（M3）在pSS中作用的不断认识，M3受体激动剂已经成为新一代改善口干、眼干的药物。（二）系统性治疗对于出现腺外表现，如关节炎、肺间质改变、肝肾脏及神经等系统改变的患者，应予糖皮质激素、免疫抑制剂等药物积极治疗。具体用法和用量则应该根据不同情况而定。（三）其他对症处理纠正急性低钾血症以静脉补钾为主，平稳后改口服钾盐片，有的患者需终身服用，以防低血钾再次发生。非甾体抗