第二章中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物第1页，课件共177页，创作于2023年2月中枢神经系统药物

作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。CentralNervousSystemDrugs第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神病药第四节抗抑郁药

第五节

镇痛药第六节中枢兴奋药内容包括：第2页，课件共177页，创作于2023年2月第一节镇静催眠药

sedative-hypnotics3睡眠的作用失眠的危害

失眠怎么办？

第3页，课件共177页，创作于2023年2月作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。一.简介小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡第4页，课件共177页，创作于2023年2月巴比妥类（20世纪初）苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）新型镇静催眠药（20世纪90年代）按化学结构分为三类分类镇静催眠药的分类第5页，课件共177页，创作于2023年2月二、苯并二氮杂卓类药物发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好、安全作用：作用靶点为中枢的苯二氮卓受体目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物主要内容：药物发现构效关系作用机制体内代谢典型药物及合成第6页，课件共177页，创作于2023年2月（一）、药物发现安定（地西泮）Diazepam利眠宁(氯氮卓）60年代初FromBench1957年Roche公司成立了一个研究小组要寻找一种药物完全不同于巴比妥的药物，但五年内从来没找到一个化合物。Roche公司准备解散该小组，但在清理样品时发现有三个化合物从来没送过药理检测。第7页，课件共177页，创作于2023年2月1.A环A环为芳环，7位引入吸电子基团，生理活性↑——硝西泮当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性替唑仑类（二）、构效关系第8页，课件共177页，创作于2023年2月2.B环1位N上引入长链烃基可延长作用1，2位上并合三氮唑可提高稳定性3位的—个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低，且光学异构体活性有差别——奥沙西泮4，5位双键饱和可导致活性降低，拼入含氧的噁唑环稳定性增加——噁唑仑类（二）、构效关系第9页，课件共177页，创作于2023年2月2.B环

七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构

（二）、构效关系第10页，课件共177页，创作于2023年2月3.C环5位为苯基取代，可提高亲脂性和立体结合，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2’位引入吸电子基团可增强其活性氟地西泮（二）、构效关系4，5-位为亚胺健是药效团的组成部分，饱和后活性降低，为增加稳定性，并入四氢噁唑环，形成生物前体。如噁唑仑等第11页，课件共177页，创作于2023年2月中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体，导致中枢神经系统抑制。

苯二氮卓受体与GABA受体复合成为复合受体

（三）、作用机理第12页，课件共177页，创作于2023年2月（四）苯二氮卓类药物的代谢地西泮（安定）去甲地西泮（有活性）奥沙西泮(较地西泮有优势)（有活性）与葡萄糖醛酸结合排出体外第13页，课件共177页，创作于2023年2月生物前体

（bioprecursor）VitaminD3的活化必须经过肝和肾两步氧化代谢过程肝脏肾脏插话第14页，课件共177页，创作于2023年2月地西泮，安定1、结构命名

1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮（五）、典型药物性质及合成代表药物——地西泮

标示氢外加氢第15页，课件共177页，创作于2023年2月杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。第16页，课件共177页，创作于2023年2月若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和了的氢。命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：什么是“外加氢”？1,2,3,4-四氢喹啉2,5-二氢吡咯四氢呋喃第17页，课件共177页，创作于2023年2月代表药物——地西泮

2,3-二氢-1H-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓1,2-二氢-3H-标氢原则为有功能基的优先，故以2H表示，1，3位按加氢处理第18页，课件共177页，创作于2023年2月酸、碱下易水解4，5位水解（H+开环OH-闭环活性消失2、化学性质

酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----4,5开环第19页，课件共177页，创作于2023年2月代表药物——地西泮

3、化学合成甲基化还原酰化环合乌洛托品3-苯-5-氯嗯呢第20页，课件共177页，创作于2023年2月苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓安定类唑仑类噁唑仑类替唑仑类第21页，课件共177页，创作于2023年2月三唑仑按一类麻醉药管理留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款MyQQ：xxxxxxxxxEmail:QQQQQQQ@QQ.COM第22页，课件共177页，创作于2023年2月三、新型镇静催眠药NonbenzodiazepineGABAAAgonists例如：唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆第23页，课件共177页，创作于2023年2月第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合代表药物——唑吡坦唑吡坦酒石酸唑吡坦第24页，课件共177页，创作于2023年2月AnothernewkindofsedativehypnoticsisZaleplon(Sonata).Itbelongstopyrazo-pyrimidines(吡唑并嘧啶类）.代表药物——扎来普隆第25页，课件共177页，创作于2023年2月小结1.熟悉镇静催眠药的分类及结构类型;熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系2.掌握地西泮(安定)的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药第26页，课件共177页，创作于2023年2月第二节抗癫痫药Antiepileptics第27页，课件共177页，创作于2023年2月抗癫痫药物分类（化学结构）中枢抑制作用环内酰脲类

巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠

苯并氮卓类

苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平

其它类

GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠第28页，课件共177页，创作于2023年2月（一）药物的发展（二）基本结构（三）构效关系（四）理化性质（五）典型药物的

合成方法一、巴比妥类第29页，课件共177页，创作于2023年2月巴比妥酸的5，5-双取代衍生物环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。

巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年（一）药物的发现第30页，课件共177页，创作于2023年2月环丙二酰脲衍生物5位双取代（二）基本结构：结构特征：具有5,5-二取代基的患病二酰脲结构。第31页，课件共177页，创作于2023年2月(三)构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物。作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短5位上的两个取代基在体内的代谢快慢第32页，课件共177页，创作于2023年2月1）解离度与药效的关系：为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障。进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.055-苯巴比妥酸3.750.02第33页，课件共177页，创作于2023年2月1）解离度与药效的关系：为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快苯巴比妥海索比妥第34页，课件共177页，创作于2023年2月2）脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数脂溶性

利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位药物固体制剂药物溶液（水液）药物溶液（血浆）崩解、溶解脂质膜第35页，课件共177页，创作于2023年2月代谢难易与药物持续作用时间代谢途径：5位取代基的氧化易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长3）5位取代基对药效的影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短。第36页，课件共177页，创作于2023年2月

常见巴比妥类药物（分类）长时 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6-8hr镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥环己巴比妥

t1/2=3-6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥

t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时海索巴比妥硫喷妥钠

t1/2

数分钟催眠、静脉麻醉 第37页，课件共177页，创作于2023年2月构效关系小结作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8

最好；2）C-2的氧以硫代替，脂溶性增加起效快，如硫

喷妥；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧

化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。第38页，课件共177页，创作于2023年2月1、弱酸性：

烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化

钠或碳酸钠溶液；例：异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，可作注射用药；（四）化学性质第39页，课件共177页，创作于2023年2月2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关

:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑（四）化学性质第40页，课件共177页，创作于2023年2月(五)巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料R1,R2不同时，先引入较大取代基第41页，课件共177页，创作于2023年2月(五)异戊巴比妥的合成通法R1,R2不同时，先引入较大取代基第42页，课件共177页，创作于2023年2月镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围使用受限（六）临床应用自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。第43页，课件共177页，创作于2023年2月二、巴比妥类同型物第44页，课件共177页，创作于2023年2月苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

第45页，课件共177页，创作于2023年2月二）理化性质

1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。第46页，课件共177页，创作于2023年2月三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点第47页，课件共177页，创作于2023年2月四）作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效第48页，课件共177页，创作于2023年2月卡马西平carbamazepine，CBZ一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构。

三、二苯并氮杂卓类第49页，课件共177页，创作于2023年2月

二）化学命名

5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物的命名规则：一个确定为基本环，另一个为附加环1、基本环的选择原则：（1）含N原子的为基本环（2）无N原子时，选含优先原子的杂环为基本环，O、S、P（3）含杂原子多的为基本环（4）含杂原子种类相同时，先大环为基本环

三、二苯并氮杂卓类卡马西平第50页，课件共177页，创作于2023年2月

二）化学命名

5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物的命名规则：1）基本环各边按顺序标以a,b,c。。。。。2）附加环各原子按顺序标以1，2，3.。。。3）附加环并［附加环数字-基本环字母］基本环卡马西平三、二苯并氮杂卓类第51页，课件共177页，创作于2023年2月

举例第52页，课件共177页，创作于2023年2月三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10,11-环氧化物,变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。卡马西平三、二苯并氮杂卓类第53页，课件共177页，创作于2023年2月四）代谢在肝脏广泛代谢10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性——10,11-环氧卡马西平三、二苯并氮杂卓类54第54页，课件共177页，创作于2023年2月五）作用口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作三、二苯并氮杂卓类卡马西平第55页，课件共177页，创作于2023年2月相关药物卡马西平10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好

三、二苯并氮杂卓类第56页，课件共177页，创作于2023年2月三、二苯并氮杂卓类六)合成氯甲酰化溴代-HBr消除形成双键氨化第57页，课件共177页，创作于2023年2月GABA体内生物合成及代谢四、GABA类似物谷氨酸

谷氨酸

脱羧酶GAGB氨基转移酶

琥珀酸半醛第58页，课件共177页，创作于2023年2月GABA氨基转移酶抑制剂氨己烯酸Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫四、GABA类似物第59页，课件共177页，创作于2023年2月拟GABA药物卤加比Halogabide加巴喷丁Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调四、GABA类似物第60页，课件共177页，创作于2023年2月卤加比halogabide结构特点：

载体联结前药。二苯基亚甲基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。四、GABA类似物第61页，课件共177页，创作于2023年2月生物转化过程四、GABA类似物第62页，课件共177页，创作于2023年2月五、其他结构类（E,E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]-哌啶

第63页，课件共177页，创作于2023年2月内容小结1、苯妥英钠2、卡马西平3、卤加比

第64页，课件共177页，创作于2023年2月第三节

抗精神病药Antipsychoticdrugs第65页，课件共177页，创作于2023年2月作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关

本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能

多巴胺dopamine人的脑中存在著数千亿个神经细胞，人所以能有七情六欲，控制四肢躯体灵活运动，都是由于脑部信息在它们之间传递无阻，然而，神经细胞与神经细胞之间存在间隙，就像两道山崖中的一道缝，讯息要跳过这道缝才能传递过去。这些神经细胞上突出的小山崖名叫突触(synapse)，当信息来到突触，它就会释放出能越过间隙的化学物质，把信息传递开去，这种化学物质名叫递质，多巴胺就是其中一种递质。多巴胺主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。

第66页，课件共177页，创作于2023年2月精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。作用机制第67页，课件共177页，创作于2023年2月1.ArvidCarlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色，使他赢得了2000年诺贝尔医学奖。多巴胺2.多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。3.多巴胺也是大脑的"奖赏中心"，又称多巴胺系统4.到了陷入爱情阶段，就会分泌多巴胺和血清胺，多巴胺是在爱情中最重要的物质，能让人一时处于疯狂的状态，会让你无法意识到对方的缺点5.多巴胺的强烈分泌，会使人的大脑产生疲倦感，所以大脑只好让那些化学成分自然新陈代谢，这样的过程可能很快，也可能持续到三四年的时间。第68页，课件共177页，创作于2023年2月多巴胺------珍爱生命，远离毒品多巴胺冰毒（甲基苯丙胺）麻黄碱海洛因摇头丸第69页，课件共177页，创作于2023年2月按化学结构分类吩噻嗪类氯丙嗪，奋乃静噻吨类（硫杂蒽类）氯普噻吨

二苯氮卓类氯氮平丁酰苯类氟哌啶醇其它类舒必利三环类作用分类：经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻第70页，课件共177页，创作于2023年2月经典的抗精神病药一、吩噻嗪类1)代表药物：盐酸氯丙嗪结构及命名发现理化性质体内代谢作用2)同类药物3)构效关系第71页，课件共177页，创作于2023年2月盐酸氯丙嗪（冬眠灵）ChlorpromazineHydrochloride1、结构和命名N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（一）典型药物第72页，课件共177页，创作于2023年2月结构特点母环为吩噻嗪环三环结构两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）（一）典型药物第73页，课件共177页，创作于2023年2月2、发现在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现；具有很强的抗精神失常作用开辟了精神病的化学治疗的新领域有精神科阿司匹林之称！盐酸异丙嗪（一）典型药物盐酸氯丙嗪第74页，课件共177页，创作于2023年2月3、理化性质

氧化反应有苯并噻嗪母环，易被氧化,在空气或日光中放置渐变红色（一）典型药物第75页，课件共177页，创作于2023年2月3、理化性质

光化毒反应部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应（一）典型药物第76页，课件共177页，创作于2023年2月4、体内代谢硫原子氧化苯核羟化去N-甲基侧链的氧化（一）典型药物第77页，课件共177页，创作于2023年2月5、临床用途治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等（一）典型药物第78页，课件共177页，创作于2023年2月6.合成路线（一）典型药物第79页，课件共177页，创作于2023年2月6、合成路线（一）典型药物第80页，课件共177页，创作于2023年2月（二）同类药物（结构改造）以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造三环取代基的改变10-位N原子取代基的改变三环氮杂原子的生物电子等排替代第81页，课件共177页，创作于2023年2月吩噻嗪类药物的结构与作用强度药名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1COCH3奋乃静-Cl10乙酰丙嗪

-CH2CH2CH2N（CH3）2<120氟奋乃静-CF3取代基改变

2位乙酰丙嗪

10位奋乃静氟奋乃静（二）同类药物（结构改造）第82页，课件共177页，创作于2023年2月奋乃静（Perphenazine）N10位侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。与Chlorpromazine作用相似，却强6-10倍（二）同类药物（结构改造）第83页，课件共177页，创作于2023年2月氟奋乃静的长效药物

氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者可保持药效两周可保持药效四周前药（二）同类药物（结构改造）第84页，课件共177页，创作于2023年2月①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立体专属性：B区>C区>A区与多巴胺受体结合作用模型：（三）构效关系第85页，课件共177页，创作于2023年2月B区

1）由成直链的三个碳组成是必须的。任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消2）B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体（三）构效关系第86页，课件共177页，创作于2023年2月

C区

吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基为吸电子基有利2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯取代的苯核。（三）构效关系第87页，课件共177页，创作于2023年2月

吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐,镇静作用增强（三）构效关系第88页，课件共177页，创作于2023年2月2位氯原子的作用引起分子的不对称抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯原子则无抗精神病作用多巴胺（三）构效关系第89页，课件共177页，创作于2023年2月（a）氯丙嗪的构象（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠（三）构效关系优势构象：顺式第90页，课件共177页，创作于2023年2月

A区

侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链氮上

以庞大的取代基相连,则活性明显降低。

侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强（三）构效关系第91页，课件共177页，创作于2023年2月

氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登)二、硫杂蒽类（噻吨类）将吩噻嗪环上的N原子换成C原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。第92页，课件共177页，创作于2023年2月1

结构特点双键

存在顺式和反式活性一般是顺式大于反式；顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致二、硫杂蒽类（噻吨类）顺式（Z）反式（E）1第93页，课件共177页，创作于2023年2月2

作用与Chlorpromazine相似临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。氯普噻吨Chlorprothixene2二、硫杂蒽类（噻吨类）第94页，课件共177页，创作于2023年2月重氮化取代脱水环合Grignard反应脱水

3、合成3二、硫杂蒽类（噻吨类）第95页，课件共177页，创作于2023年2月药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH三、丁酰苯类及其类似物第96页，课件共177页，创作于2023年2月三、丁酰苯类及其类似物用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，发现了二苯丁基哌啶类长效抗精神病药。第97页，课件共177页，创作于2023年2月舒必利(Sulpiride)具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。选择性多巴胺D2受体拮抗剂本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用及镇痛作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应四、取代苯甲酰胺类药物第98页，课件共177页，创作于2023年2月五、二苯二氮卓类当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓类药物510第99页，课件共177页，创作于2023年2月

代表药物：氯氮平(Clozapine）特点：对治疗各种精神病有效较少产生锥体外系副作用五、二苯二氮卓类第100页，课件共177页，创作于2023年2月很少有锥体外系副作用非经典抗精神病药AtypicalAntipsychoticdrugs舒必利氯氮平第101页，课件共177页，创作于2023年2月典型药物氯氮平（Clozapine）第102页，课件共177页，创作于2023年2月第四节抗抑郁药Antidepressants

第103页，课件共177页，创作于2023年2月类型单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitorsSSRIs去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors新型抗抑郁药

第104页，课件共177页，创作于2023年2月抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

第105页，课件共177页，创作于2023年2月1、单胺氧化酶抑制剂由抗结核病异烟肼(Isoniazid)副反应，发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发现的新药。

MonoamineOxidaseInhibitors

第106页，课件共177页，创作于2023年2月脑内具有两种单胺氧化酶亚型单胺氧化酶A(MAO-A)单胺氧化酶B(MAO-B)MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。

1、单胺氧化酶抑制剂第107页，课件共177页，创作于2023年2月1、单胺氧化酶抑制剂选择性单胺氧化酶A(MAO-A)可逆抑制剂4-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺第108页，课件共177页，创作于2023年2月2、5-羟色胺重摄取抑制剂作用机制：选择性5-羟色胺摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的重摄取，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。第109页，课件共177页，创作于2023年2月2、5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀(百忧解)代谢物：去甲氟西汀新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。选择性强，安全性大。其代谢物去甲氟西汀具有相同的药理活性。第110页，课件共177页，创作于2023年2月同类药物氯伏沙明Clovoxamine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline

吲达品Indalpine

其临床用途和氟西汀类似2、5-羟色胺重摄取抑制剂第111页，课件共177页，创作于2023年2月

帕罗西汀（Paroxetine）2、5-羟色胺摄入抑制剂舍曲林（Sertraline）

同类药物第112页，课件共177页，创作于2023年2月文拉法辛(Venlafaxine)首个SNRIs，具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的双重抑制作用，不良反应少混合性焦虑抑郁的首选药物2、5-羟色胺摄入抑制剂**文拉法辛第113页，课件共177页，创作于2023年2月2、5-羟色胺摄入抑制剂曲唑酮三唑并吡啶类心血管副作用小，较适合于老年或有心血管抑郁症患者第114页，课件共177页，创作于2023年2月3．去甲肾上腺素摄入抑制剂

三环类抗抑郁药（TCAs）吩噻嗪类药物生物电子等排第115页，课件共177页，创作于2023年2月丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipramine)

氯米帕明

(Clomipramine)

安全可靠,起效迅速3．去甲肾上腺素摄入抑制剂

第116页，课件共177页，创作于2023年2月

同类药物阿米替林3．去甲肾上腺素摄入抑制剂

二苯并环庚二烯类丙米嗪

第117页，课件共177页，创作于2023年2月4、新型抗抑郁药米氮平商品瑞美隆（Remeron）属于四环结构的吡嗪氮卓类化合物它可同时增加去甲肾上腺素(NE)和五羟色胺(5-HT)释放而具有独特的抗抑郁药理作用第118页，课件共177页，创作于2023年2月抗精神病药物1、掌握抗精神病药化学结构类型2、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成3、熟悉吩噻嗪类结构改造及构效关系4、氯普噻吨的结构特点5、熟悉非经典抗精神病药：舒必利、氯氮平本节回顾第119页，课件共177页，创作于2023年2月抗抑郁药1、掌握抗抑郁药的分类及作用机制2、熟悉三环类抗抑郁药3、熟悉氟西汀、丙咪嗪结构、作用4、了解其他药物本节回顾第120页，课件共177页，创作于2023年2月第五节镇痛药Analgesics第121页，课件共177页，创作于2023年2月

疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克

作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映是一种信号，保护性警觉机能许多疾病的常见症状第122页，课件共177页，创作于2023年2月比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性第123页，课件共177页，创作于2023年2月是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等镇痛药吗啡合成镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为阿片类镇痛药药物（OpioidAnalgesics）第124页，课件共177页，创作于2023年2月麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物

毒品（吗啡、可卡因、大麻…）毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡珍爱生命，远离毒品

第125页，课件共177页，创作于2023年2月本节要求掌握分类：按来源分为吗啡及其衍生物全合成镇痛药内源性镇痛物质理解吗啡的结构修饰合成镇痛药的结构类型和代表药物了解阿片受体三点结合学说掌握典型药物：吗啡、哌替啶第126页，课件共177页，创作于2023年2月一、天然活性成分吗啡发现化学结构化学性质结构修饰第127页，课件共177页，创作于2023年2月1、吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1925年才阐明其化学结构1952年全合成成功1968年证明其绝对构型。

MorphineMorpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物第128页，课件共177页，创作于2023年2月2、吗啡的化学结构结构特点

部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组成的刚性分子整个分子呈T型DEDE第129页，课件共177页，创作于2023年2月吗啡的光学活性天然存在的Morphine为左旋体–五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-1456第130页，课件共177页，创作于2023年2月环的并合B/C环呈顺式C/D环呈顺式C/E环呈反式十氢萘DE顺式反式第131页，课件共177页，创作于2023年2月吗啡的构象B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式整个分子呈T型T第132页，课件共177页，创作于2023年2月3、吗啡的化学性质3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环DE第133页，课件共177页，创作于2023年2月1）吗啡的氧化由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、N-氧化吗啡3、吗啡的化学性质伪吗啡N-氧化吗啡第134页，课件共177页，创作于2023年2月2）吗啡的脱水重排在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床用作催吐剂

3、吗啡的化学性质第135页，课件共177页，创作于2023年2月4、吗啡的结构改造

吗啡作用于阿片受体,发挥镇痛、镇咳、镇静作用临床主要用于抑制剧烈疼痛疼痛，亦用于麻醉前给药缺点:成瘾性及呼吸抑制作用故忌持续应用第136页，课件共177页，创作于2023年2月考试示例吗啡一般不用于A.癌性剧痛B.神经压迫性疼痛C.心肌梗死性心前区剧痛D.胆绞痛及肾绞痛E.急性锐痛第137页，课件共177页，创作于2023年2月

C3-OH甲基化可待因

镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；

C3、C6-OH乙酰化海洛因

镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；

2)C7、C8双键还原

氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因1）羟基的改造第138页，课件共177页，创作于2023年2月3）吗啡的N-CH3吗啡的N-CH3去除后活性丧失；去甲基吗啡活性低、毒性大第139页，课件共177页，创作于2023年2月被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5个碳取代基）

烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡纳洛酮3）吗啡的N-CH3第140页，课件共177页，创作于2023年2月氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡8-10倍；氢可酮:R=Me；将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone）镇痛作用为吗啡8-10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。4）其他部位的修饰第141页，课件共177页，创作于2023年2月吗啡的结构改造小结克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，故为必需基团N为镇痛活性的关键，不同取代基取代可从激动剂转为拮抗剂6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。7,8位双键可被还原，镇痛活性及成瘾性均增加第142页，课件共177页，创作于2023年2月蒂巴因埃托啡（Etorphine）Diels-Alder反应Grignard反应5、从蒂巴因的结构修饰

将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合物的与不同Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托啡等，镇痛作用均大于吗啡，R-为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱。第143页，课件共177页，创作于2023年2月2000-10000倍

1.2万倍埃托啡（Etorphine）二氢埃托啡（Dihydroetorphine）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；高效镇痛药第144页，课件共177页，创作于2023年2月二、吗啡结构的简化

和合成镇痛药第145页，课件共177页，创作于2023年2月吗啡结构的简化——合成镇痛药吗啡烃类苯并吗喃类哌啶类氨基酮类吗啡第146页，课件共177页，创作于2023年2月1、吗啡烃类化合物吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物

活性更强、作用时间更长但也有较高的毒性、一定的依赖性对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡烃结构比吗啡简单，更易合成左啡诺(Levorphanol),

镇痛作用约为吗啡的4倍

布托啡诺（Butophanol）

成瘾性小，激动-拮抗双重作用

第147页，课件共177页，创作于2023年2月2、苯并吗喃类化合物

吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物C、D环非镇痛活性所必需镇痛活性和成瘾性并不一定共存较低的成瘾性和较小的依赖性美他佐辛非那左辛

μ受体激动剂，

镇痛作用约为吗啡10倍

喷他佐辛（Pentazocine）

κ受体激动剂

对μ受体呈弱的拮抗作用

成瘾性很小

属拮抗性镇痛药

第148页，课件共177页，创作于2023年2月部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛副作用小，成瘾性小

喷他佐辛Pentazocine镇痛新第149页，课件共177页，创作于2023年2月RemovingringsB,C,andDofMorphineRingsB,C,andDarenotessentialforanalgesicactivityPiperidineanalgesicsarefasteractingandhaveshorterdurationPiperidinesretainside-effectssuchasaddictionanddepressionoftherespiratorycentre3、哌啶类化合物(Piperidines)第150页，课件共177页，创作于2023年2月3、哌啶类化合物(Piperidines)代表药物：盐酸哌替啶（杜冷丁）

RemovingringsB,C,andDofMorphine相当于MorphineA、D环类似物

第151页，课件共177页，创作于2023年2月1）结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride代表药物：盐酸哌替啶（杜冷丁）第152页，课件共177页，创作于2023年2月2）合成

第153页，课件共177页，创作于2023年2月水解性（酯）酸催化下易水解–在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏

3）理化性质第154页，课件共177页，创作于2023年2月4）代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大第155页，课件共177页，创作于2023年2月5）作用本品为阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10

成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好

可用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具解痉作用第156页，课件共177页，创作于2023年2月氮原子上基团改变哌啶环N-甲基用其他大基团取代基6）同类药物阿尼利定哌替啶第157页，课件共177页，创作于2023年2月α-Prodine,阿法罗定β-Prodine,倍他罗定**酯基的改变将哌替啶的4-哌啶甲酸乙酯转变为4-哌啶醇丙酸酯同时在哌啶环3-位引入甲基6）同类药物Alphaprodine(α-Prodine)hasequivalentactivitywithmorphine.TheactivityofBetaprodine(β-Prodine)is5timesaspotentasthatofmorphine.第158页，课件共177页，创作于2023年2月环上取代基的改变将4-苯基转变为4-苯氨基4-苯氨基哌啶类（太尼类药物）Fentanyl(芬太尼）哌替啶6）同类药物第159页，课件共177页，创作于2023年2月哌啶类合成镇痛药小结阿尼利定阿法罗定芬太尼盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓第160页，课件共177页，创作于2023年2月盐酸美沙酮Methadonehydrochloride1）结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐4、氨基酮类*第161页，课件共177页，创作于2023年2月4、氨基酮类2）结构特点开链化合物具与Morphine和哌替啶的哌啶环(D环)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上孤对电子有亲核性Dipole-DipoleInteraction第162页，课件共177页，创作于2023年2月美沙酮4、氨基酮类Thepositivecarboncentrefromthe