第36章-β-内酰胺类抗生素(临床、药学)课件

β-内酰胺类抗生素药理教研室刘建新课时：2学时授课对象：10级临床医学、药学专业目的要求：

1.掌握青霉素G的体内过程，抗菌作用，临床应用及过敏性休克的防治；2.熟悉半合成青霉素及头孢菌素的作用特点；3.了解新型β-内酰胺素抗生素的作用特点。概述β-内酰胺类抗生素(β-lactmantibiotics)系指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。此环是抗菌活性的必需基团，如其被破坏则失活。其抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好。这类抗生素共分三大类:青霉素类、头孢菌素类及新型β-内酰胺类。其抗菌机制均系抑制细菌细胞壁的合成。抗菌机制（抑制细胞壁合成）抑制细菌细胞壁的合成粘肽交叉联结

粘肽(二糖十肽)细胞壁转肽酶β-内酰胺环+PBPS缺损敏感菌体内渗透压水分内渗菌体膨胀、变形自溶酶活化细菌裂解、死亡抑制杀菌作用特点：1.对革兰阳性菌作用强，对人和动物毒性小2.对繁殖期细菌>静止期细菌细菌耐药机制（金黄色葡萄球菌）1、产生水解酶－－－β-内酰胺酶β-内酰胺酶6-氨基青霉烷酸2、酶与药物牢固结合（牵制机制）大量的β-内酰胺酶与抗生素迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用.

3、PBPS结构的改变

PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。4、胞壁和外膜通透性改变细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。5、缺少自溶酶-耐受性细菌缺少自溶酶出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。第一节青霉素类目前仍广泛应用于临床的一类疗效高而毒性小的抗生素。分为天然青霉素半合成青霉素一、天然青霉素水溶液极不稳定,室温中24h大部分失效,且易致敏。注意:现用现配;剂量用国际单位“U”表示青霉菌培养液提取(X,H,G,K,双F)青霉素G（PenicillinG，苄青霉素）

【体内过程】青霉素G不耐酸，口服易被胃酸破坏；

肌注吸收快而完全，0.5-1.0小时达血药高峰浓度，并可维持4.0-6.0小时。脂溶性低，吸收后分布在细胞外液及体内各组织外液中，脑脊液中浓度低，但当脑膜炎时，则透入较多，可达有效浓度。以原形经肾排泄（90%），t1/20.5～1h，但有效作用时间可维持4～6h。一般感染，肌肉注射一日2次，即可获得显著疗效。

延长青霉素的作用时间，可采用：使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素（24h/30万u）和苄星青霉素（15d/120万u），但二者血药浓度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。与丙磺舒合用：与青霉素竟争从肾小管分泌，从而阻碍青霉素及酸性代谢物等自肾排出。两药合用时能提高青霉素的血药浓度，延长维持时间，仅用于严重感染。【抗菌作用】1、革兰阳性球菌（作用强）溶血性链球菌、不产酶的金葡菌、草绿色链球菌、表葡菌2、革兰阴性球菌（高度敏感）脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌3、革兰阳性杆菌（高度敏感）白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧菌中的产气荚膜杆菌、破伤风杆菌4、螺旋体（高度敏感）梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体5、放线菌

绝大部分金葡菌对青霉素G耐药，淋病奈瑟菌敏感性明显下降，肠球菌敏感性极差。青霉素G对大多数革兰阴性杆菌（阴性菌外层有一脂质外膜）、阿米巴原虫、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒无效。【临床应用】1、革兰阳性球菌感染

溶血性链球菌感染，肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等引起的扁桃体炎、心内膜炎、支气管炎等首选青霉素G，草绿色链球菌引起的心内膜炎一般与庆大霉素合用。2、革兰阳性杆菌感染

首选G+杆菌引起的白喉、破伤风等感染，因青霉素对杆菌产生的外毒素无效，故应合用抗毒素。3、革兰阴性球菌感染

脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎可首选青霉素G，但剂量宜大。第三代头孢对脑膜炎奈瑟菌也具有很强的抗菌活性。青霉素过敏的病人可考虑选用三代头孢或氯霉素。

由淋病奈瑟菌引起的淋病，耐药菌株逐年增多，应根据药敏试验确定是否应用。4、螺旋体感染

青霉素G是梅毒和钩端螺旋体感染的首选药。5、放线菌感染

治疗宜大剂量，长疗程。

抗菌特点

（1）青霉素对G+菌作用强

（2）对繁殖期细菌作用强（3）对敏感菌有杀灭作用，而对人和动物细胞无损伤【不良反应】1、过敏反应为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，发生率约为1%-10%。各种类型的过敏反应都可出现，以皮肤过敏和血清病样反应较多见，但多不严重，停药后可消失。

最严重的是过敏性休克，发生率占用药人数的0.4～1.0/万，死亡率约为0.1／万。症状？Whatwillhappen?喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症抢救停药；皮下或肌内注射肾上腺素

0.5-1.0mg；严重时，稀释后静注或静滴。建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发。其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。一定要及时!原因：青霉素制剂中降解产物青霉噻唑蛋白及青霉烯酸，青霉素或6-氨基青霉烷酸高分子聚合物均可能成为致敏原.预防：重在预防用药前详细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用，有其他药物和食物过敏者慎用；凡初次使用，用药间隔3d以上或更换批号者必须做皮肤过敏试验；皮试阳性者禁用；不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；避免在饥饿条件下注射，避免局部用药；方法：id1000u/ml的青霉素0.05-0.1ml，15min后观察:局部红肿、肿块＞1cm，痒--阳性注射液需现配现用；注射后密切观察，留观30min，无反应者方可离去；一旦出现过敏性休克，立即就地抢救，首选注射肾上腺素0.5～1.0mg；严重者可重复使用，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采取其他急救措施。

记住了吗？局部刺激：肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；周围神经炎。大剂量钠盐或钾盐静注易致高血钠、钾症，宜静滴不宜静注。鞘内注射引起青霉素脑部疼痛。赫氏反应：青霉素G治疗梅毒和钩体病时，出现症状加剧现象。2、其他不良反应二、半合成青霉素青霉素G具有对敏感细菌杀菌力强，毒性低，价廉，使用方便等优点，至今仍是治疗敏感菌所致各种感染的首选药物。但青霉素G不耐酸，不耐青霉素酶，抗菌谱窄和容易引起过敏反应。自1959年以来，人们利用青霉素母核6-氨基青霉烷酸为原料，在R位连接不同侧链从而合成了一系列衍生物。它们分别具有耐酸、耐酶、广谱，包括抗革兰氏阴性细菌，特别是抗铜绿假单孢菌特点，但与青霉素之间仍有交叉过敏性.1、耐酸青霉素青霉素V与苯氧乙基青霉素。特点：抗菌谱与青霉素相似耐酸，口服吸收好但不耐酶，不能用于严重感染2、抗葡萄球菌青霉素

苯唑西林（oxacillin)、双氯西林等，通过其酰基（R1）的空间位障作用，保护β-内酰胺环，可口服。临床应用：耐青霉素的金葡菌感染作用特点：（1）耐酸、耐酶，可口服。（2）对G+作用不如青霉素G，对G¯菌作用较弱3、广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林作用特点:（1）对G+作用弱于青霉素G（2）对G¯菌作用较强（伤、副伤、败）（3）耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广（4）临床应用广4、抗铜绿假单胞菌青霉素羧苄西林、替卡西林和阿洛西林等。作用特点:（1）抗菌谱广（2）对G+作用类似青霉素G（3）对G¯菌作用强（4）不耐酸、不耐酶、不能口服，静脉给药（5)

主要用于绿脓杆菌、变形及大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、败血症等单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能与其混合滴注5、抗革兰阴性菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林对G-菌产生的酶稳定用于尿路感染，对大肠杆菌感染的疗效甚佳胃肠反应，皮疹、嗜酸粒细胞增多第二节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：

1、抗菌谱广，作用强

2、对-内酰胺酶稳定

3、过敏反应发生率低常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone

头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime

头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等

【体内过程】1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服

2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障

3.排泄：主要经肾脏排泄注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄【抗菌作用】抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对

G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；

2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对

G+菌作用弱作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成

阻碍细胞壁合成

杀菌药（-）【临床应用】第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

【不良反应】

1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏

2.肾毒性：第一代多见

注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素等

3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐

5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等【各代头孢菌素的特点】第一代头孢菌素

1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；

2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强

2~4代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效

3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢

4.不良反应：有肾毒性第二代头孢菌素1.抗菌谱

G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；铜绿假单胞菌：无效厌氧菌：部分药物有效2.对多种_内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；

t1/2延长

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：强于第一代和第二代

铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用3.对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第四代头孢菌素

1.对革兰阴性菌作用较强

2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定

3.无肾脏毒性各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性

G+G-第一代

强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-

铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强

更稳定同上无毒

大第三节非典型-内酰胺类抗生素化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂（一）头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）

头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染（二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染（三）氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强（四）单环-内酰胺类抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染（五）-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺