丙酸倍氯米松福莫特罗治疗哮喘的药理学基础-20140313

丙酸倍氯米松/福莫特罗

治疗哮喘的优秀药理学基础吸入性糖皮质激素丙酸倍氯米松的优秀药理特性ICS与临床相关的药理特性TammM,etal.RespirMed2012;106(S1):S9-S19.药理特性有效性安全性前体药物在肺内快速水解为活性代谢物可增强有效性非活性最终代谢物可增强安全性受体亲和力高受体亲和力与高抗炎活性相关生物利用度高肺部生物利用度（＞30%）使得起效药物更多血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率可降低系统风险半衰期肺部半衰期长可延长作用时间系统清除半衰期短与低系统风险相关系统清除率新陈代谢快（~90L/h）可降低潜在的系统作用亲脂性亲脂性高可延长肺部滞留时间和作用时间酯化作用延长肺部滞留时间，长效抗炎丙酸倍氯米松代谢为活性产物17-单丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松是受体亲和力低的前体药物，95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺内迅速被酶水解为活性代谢物17-单丙酸倍氯米松，最终水解为无活性的倍氯米松。Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17,21-丙酸倍氯米松（BDP）17-单丙酸倍氯米松（17-BMP）21-单丙酸倍氯米松（21-BMP）倍氯米松（B）丙酸倍氯米松经肺部和吞咽两条途径进入系统循环DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.肺部沉积（10-50%）肺自肺完全吸收系统循环系统副作用首过失活肝自胃肠道吸收胃肠道吞咽（50-90%）口咽部沉积口服可生物利用部分17-BMP水解速度远比21-BMP快，因此36-48h后，血中只能见到21-BMP和B，BDP和17-BMP无法检测出丙酸倍氯米松经吞咽入血后的水解过程吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解速度较慢（半衰期4.7h）BDP17-BMP21-BMP酯交换作用（第1小时内约10%）BWurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率高，与布地奈德和

氟替卡松类似,可降低系统风险DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.血浆蛋白结合率（%）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松分布容积低，全身效应低DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.分布容积（L）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松，

系统风险低DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.半衰期（h）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系统清除率快，优于布地奈德和氟替卡松，可降低潜在的系统作用DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.系统清除率（L/h）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用显著低于氟替卡松，与布地奈德类似LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-55.0.20.40.81.62.0激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德P＜0.05氟替卡松vs.丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之间无显著差异一项荟萃分析，纳入27项研究，评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。丙酸倍氯米松不影响哮喘患者身高发育AllenDB,etal.JAllergyClinImmunol1994;93(6):967-76.0.001.202.403.604.806.000.00180.00360.00540.00720.00900.00-0.700-0.400-0.100-0.2000.5000.8001.100无身高损害有身高损害效果中位持续时间（年）中位剂量（μg）丙酸倍氯米松持续治疗时间久与无身高损害显著相关（r=+0.273，Z=1.977，P=0.0240）丙酸倍氯米松治疗剂量高与无身高损害显著相关（r=+0.263，Z=2.144，P=0.0160）一项荟萃分析，纳入包含810例哮喘患者的21项研究，评估糖皮质激素对哮喘患者身高的影响。丙酸倍氯米松激素等效剂量与氟替卡松类似

低于布地奈德GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2012.等效日剂量药物日剂量—低（μg）日剂量—中（μg）日剂量—高（μg）成人丙酸倍氯米松-CFC200-500＞500-1000＞1000-2000丙酸倍氯米松-HFA100-250＞250-500＞500-1000布地奈德200-400＞400-800＞800-1600环索奈德80-160＞160-320＞320-1280氟尼缩松500-1000＞1000-2000＞2000丙酸氟替卡松100-250＞250-500＞500-1000糠酸莫米他松200≥400≥800曲安奈德400-1000＞1000-2000＞2000儿童（≥5岁）丙酸倍氯米松-CFC100-200＞200-400＞400布地奈德100-200＞200-400＞400布地奈德（雾化吸入）250-500＞500-1000＞1000环索奈德80-160＞160-320＞320氟尼缩松500-750＞750-1250＞1250丙酸氟替卡松100-200＞200-500＞500糠酸莫米他松100≥200≥400曲安奈德400-800＞800-1200＞1200丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程WurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.BDP17-BMP丙酸倍氯米松被支气管上皮细胞吸收后，在肺细胞的细胞液中，快速水解为17-单丙酸倍氯米松（半衰期10.4min）B17-BMP在肺细胞液中的稳定性较高，即使存在酶的情况下也保持稳定，2h内仅有10%水解为B，保证长效抗炎丙酸倍氯米松肺部生物利用度高，作用强TammM,etal.RespirMed2012;106(S1):S9-S19.肺部生物利用度（%）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德/des-环索奈德氟替卡松糠酸莫米他松丙酸倍氯米松可在肺内形成“蓄水池”，延长肺部滞留时间，与酯化作用类似BoobisAR.RespirMed1998;92:2-6.丙酸倍氯米松水解为17-单丙酸倍氯米松取决于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小在肺内形成“蓄水池”BDP延长肺部滞留时间与布地奈德的酯化作用类似17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力

约为丙酸倍氯米松的25倍，抗炎活性高Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松21-单丙酸倍氯米松倍氯米松相对受体亲和力17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力

高于布地奈德，抗炎作用强DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.相对受体亲和力丙酸倍氯米松地塞米松（参考）布地奈德17-单丙酸倍氯米松丙酸氟替卡松17-单丙酸倍氯米松具有适中的亲水性

易于穿过黏液层PedersenS,

O‘ByrneP.Allergy1997;52(suppl39):1-34.亲水性（μg/ml）17-单丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松氟尼缩松曲安奈德丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松局部抗炎效应长受体亲和力高可延长作用时间水溶性低可缓慢释放+17-单丙酸倍氯米松的局部浓度相对低但长效使得局部抗炎效应较长WurthweinG,etal.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.17-单丙酸倍氯米松的亲脂性适中，高于布地奈德，肺内滞留时间长KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.相对亲脂性丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松布地奈德氟尼缩松氟替卡松曲安奈德地塞米松ICS亲脂性的最佳范围为3.5-4.5超过这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低17-单丙酸倍氯米松具有独特结构——

C21位游离羟基，可延长肺部滞留时间17-单丙酸倍氯米松具有C21位游离羟基：独特的酯化作用，延长在气道滞留时间，长效抗炎TunekA,etal.DrugMetabDispos1997;25:1311-7.17-单丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用，可延长肺内滞留时间NaveR,etal.RespirRes2007;8:65.人肺组织中的脂肪酸酯量（nmol/vial）2小时6小时24小时17-单丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速，优于布地奈德和氟替卡松，起效快Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17-单丙酸倍氯米松布地奈德平均吸收时间（h）氟替卡松ICS的肺部平均吸收时间，即药物分子吸收入系统循环需要的平均时间17-单丙酸倍氯米松吸入给药较静脉给药半衰期长，肺部滞留时间长KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.半衰期（h）17-单丙酸倍氯米松布地奈德静脉给药半衰期吸入给药半衰期可通过比较静脉给药和吸入给药后的半衰期评估ICS的肺部滞留时间，亲脂性不是唯一的评价标准。17-单丙酸倍氯米松生成无活性的最终代谢物，可增强安全性

氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不变1.Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.2.Hochhaus

G,etal.A