痛风与肾脏病YCY

第二军医大学长征医院肾内科叶朝阳痛风与肾脏病食物细胞体细胞核蛋白核酸核苷酸腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶尿酸一、人体尿酸的来源HGPRT二、尿酸从肾脏排泄机制尿酸有机酸利尿剂甲旁亢甲减酒精中毒阿司匹林匹秦酰胺妊乳酸乙酰乙酸乙胺丁醇竞争或抑制分泌5-7%与血浆蛋白结合98%重吸收40%重吸收6-12%排泄尿酸从肾脏排泄机制尿酸有机酸利尿剂甲旁亢甲减酒精中毒阿司匹林匹秦酰胺妊乳酸乙酰乙酸乙胺丁醇竞争或抑制分泌5-7%与血浆蛋白结合98%重吸收40%重吸收6-12%排泄细胞外液减少低钠盐摄入肌醇清除率下降三、高尿酸血症的病理机制（一）高尿酸血症的原因1．尿酸盐产生过多 （1）遗传因素：①HGPRT变异②PRPPS变异

（2）获得性：①内源性，骨髓性和淋巴增生异常

②外源性：摄入嘌呤过多

③体重增加 HGPRT：次黄嘌呤-鸟苷磷酸核糖转移酶PRPPS：磷酸核糖吡咯磷酸合成酶2．尿酸盐排泄减少

（1）遗传性：原发性低排泄性痛风 （2）获得性（永久性）：急慢性肾衰，原发性高血压 （3）获得性（暂时性）： ①药物引起：噻嗪利尿剂，吡嗪酰胺，乙胺丁醇②代谢产物引起：乳酸盐，酮体，血管紧张素，血管加压素

③血容量减少

④尿液排泄减少

3、临床引起高尿酸血症和继发性痛风的常见原因（1）生成尿酸过多骨髓、淋巴增生性疾病、恶性肿瘤溶血性疾病、红细胞增多症心肌梗死肥胖、过量饮酒高嘌啉饮食果糖、尼古丁酸、维生素B12化疗、放疗后缺氧3、临床引起高尿酸血症和继发性痛风的常见原因（2）排泄尿酸过少慢性肾衰、重金属中毒、高血压甲旁亢、甲减尿崩症、妊高症Batter’综合征脱水、饥饿、限盐、酒精、肥胖利尿剂、抗结核药、阿司匹林、左旋多巴缺氧、酮症酸中毒、乳酸中毒等4、肾脏在尿酸盐动态平衡中发挥重要作用（1）正常情况尿酸盐的清除是GRF的10%，其值为8.7±2.5ml/min，反映了正常人范围比较大。（2）尿酸盐在肾小球可以完全滤过，如果有蛋白结合也是很少的（在37℃，0%~4%），因此，蛋白结合并无重要的生理意义。（3）滤出的大多数尿酸盐（可能为90%~95%）被重吸收，吸收部位可能在近端小管。（4）肾小管分泌的尿酸盐是尿中所排泄的尿酸盐重要来源。（5）人类肾髓质存在尿酸盐梯度，从皮质到髓质尿酸盐浓度呈递增趋势，肾乳头浓度最高，这一浓缩机制类似于钠和尿素梯度的维持机制尿酸产生过多如果肾脏排泄正常血尿酸正常尿中排泄尿酸盐增多无痛风发作肾小管内尿酸盐结晶沉积肾脏尿酸盐结石肾脏排泌尿酸盐功能受损

原发性尿酸产生过多可产生肾功能受损，如下图所示肾脏排泄尿酸盐进一步减少严重高尿酸血症尿中排泄尿酸盐减少严重痛风肾内微结石增多不形成尿酸盐结石肾功进一步损害尿毒症（二）尿酸性肾病综合征1．尿酸性肾病的原发病变是梗阻性损害，此与尿酸盐在肾远端小管和集合管内的沉集有关。2．继发性病变可发生于小管上皮细胞、肾间质，尤其在肾髓质。（二）尿酸性肾病综合征（续）3．尿酸性肾病可表现为急性、暴发性和慢性，或轻微表现，但其发病机理均是相同的。4．影响尿酸盐沉积的最严重因素是肾小管腔内的尿酸的浓度，其溶解度因尿pH值改变而发生相应变化。（二）尿酸性肾病综合征（续）5．本症候群早期可逆，如不给以及时治疗，可产生永久性病损；6．由于尿酸的肾脏排泄率高，保持肾小管内较高的尿流率可以预防其沉积的产生，碱化尿液不仅有利于其溶解。（三）肾小管腔内和尿液中高尿酸浓度对于肾脏病变产生具有更重要的意义：1．由于尿酸盐的溶解度与其浓度有关，高尿酸盐浓度损害的危险性与其尿酸升高的程度相关血尿酸和尿酸盐浓度在每一个人不同时期是不同的，不同的个体血尿酸正常浓度值不同。GenderandAgeSpecificMeanSerumUricAcidWorksiteStudyMeanUricAcid(mg/dL)AgeatEntry(years)血清尿酸分布北京地区人群危险因素１９９９年抽样调查结果（年龄：25-64岁）SUA均值：男性5.94±1.78女性4.6±1.37

SUA（mg/dL）人数高尿酸血症患病率变化趋势

（患病率%）

＊方圻等：中华内科杂志22：434＊＊杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊2．造成肾脏损害的最为重要的因素是肾间质内尿酸盐浓度，尤其是肾髓质和肾乳头内的浓度，这是由尿酸盐的髓质内梯度决定的，血尿酸是一个重要参数，因为它与肾内浓度密切相关。3．尿酸盐分泌正常情况下，当尿流速率缓慢时，尿中的尿酸浓度可能升高，此时与尿酸浓度相关情况，类似于尿酸排泄过多，可导致肾功能受损，评价任何一个尿酸参数对肾功能的影响时，尿流速是一个重要因素，在缺少明确的尿酸盐过多排泄时，对于各种程度的高尿酸血症是否能够导致肾脏受损，尚无统一定论。（四）肾功能减退时肾脏处理尿酸的变化1、正常肾脏排泄体内代谢产生的尿酸占尿酸的2/3，肾病患者发病早期尿酸清除率减低，出现血尿酸升高，是否导致高尿酸血症取决于平时的血尿酸浓度和饮食中嘌呤含量；GFR下降时，高尿酸血症发生率增加，血尿酸升高的水平并不象尿素氮升高那么显著。肾功能减退时肾脏处理尿酸的变化（续）2、GFR下降时，尿酸排泌分数（尿酸清除与菊粉清除率之比）增加，表明单一肾单位的尿酸排泄增多；移植活体供肾者，尽管在留下的单肾中GFR增加20%，由于滤过尿酸增加，每个肾单位排泄尿酸增多，使得体内得以维持正常血尿酸浓度。3、肾衰Ccr<10ml/min，肾小管重吸收尿酸减少使每个肾单位排泌尿酸增多。高尿酸血症是由于残余肾单位不能代偿性增加尿酸排泄以抵偿肾实质的丢失。尽管每个肾单位分泌尿酸增多，尿液中尿酸总排泄量与正常肾功者比较仍相当低，尿酸排泄与肌酐清除率之间呈直线相关。肾外途径尿酸排泄增加也代偿肾衰患者大部分的尿酸排泄。肾功能减退时肾脏处理尿酸的变化（续）四、继发于原发性痛风的肾脏病（一）痛风肾病的发病机理

1、尿酸和尿酸盐沉积可导致小管萎缩和肾单位毁损，2、间质尿酸盐沉积引起的炎症反应也可导致间质单个核细胞浸润和小管周围纤维化。3、肾内小钙化通常主要是由尿酸形成的，可见于10%~20%的痛风病人，并易引发继发性细菌感染。4、血管病变造成体内血管系统和肾脏改变可以是痛风患者肾脏病理的突出特征。（二）临床特点1．痛风性肾病的发生，病人通常患痛风已长达10年以上，因为痛风发作的平均年龄大约为45岁，痛风性肾病病人的平均年龄为55岁或更大，也常伴发退行性血管病变。2．痛风病人的蛋白尿发生率为20%~50%，此时表明已有肾脏损害，尿中管型出现更说明肾脏损害较为严重。3．GFR下降而低于因年龄老化减低的下限时，可能发生痛风性肾病，研究发现浓缩功能或其它小管功能损害并不成比例，没有一定规律。4．痛风病人高血压的发生率为普通人群的两倍，高血压发生可早于痛风肾病临床表现。高血压的发生不一定是继发于肾脏损害，尽管可以考虑高血压可能与肾脏痛风石有关。

5．痛风肾病者痛风石沉积见于25%的患者，说明：肾脏微痛风石的发生也可能由决定身体其它部分痛风石发生的因素所决定，因此可解释皮下痛风结石与肾功不全时肾内痛风石相关联。6．肥伴，常见于许多痛风病人，约占痛风性肾病患者50%以上，目前还难以说明痛风者肥胖会增加肾病的危险。7．尿路结石在痛风伴肾脏病变者高达15%，即痛风者，尿结石发生率增加。

8．原发性痛风肾脏病变肾活检常见肾血管性硬化伴存，这似乎是痛风性肾病的重要影响因素。9．高尿酸血症的程度与肾脏病损的关联情况，目前尚难作出明确结论，当血浆尿酸盐浓度<0.6mmol/L(10mg%)时，一般不易发病，保持高尿流率对于防止痛风肾病的发生比其它治疗更为重要。（三）治疗1、饮食控制痛风肾病的治疗与其它慢性肾病的处理一样，还需将尿酸控制在正常水平。肾病患者，控制嘌呤摄入，其血清尿酸水平下降较非肾病患者明显，饮食上只须适当控制高嘌呤食物，保证每日尿量至少2L。

2、药物治疗（1）控制痛风急性发作症状药物①NSAIDs：消炎痛50mg,3/日②秋水仙碱：0.5mg,1/h;1mg,1/2h;总量4-8mg;③激素类：

2、药物治疗（续）（2）慢性关节炎及间歇期治疗①促进尿酸排泄药物：丙磺舒0.5-1.0，3/日；小苏打②双重作用：痛风利仙③慢反应类药物：苯磺唑酮，50mg,3/d④抑制尿酸生成：别嘌醇

降低尿酸药物作用比较

2、药物治疗(续)肾功能不全时可使用别嘌呤醇或促进尿酸排泄的药物以控制血尿酸水平，明显肾衰时(CRF<60ml/min)，别嘌呤醇是较好的药物。羟基嘌呤（别嘌呤醇的代谢物）的血清浓度与血肌酸酐浓度成正比，因此有肾病时用应低于常规用量（300mg/日），一般初始50mg/日，以50mg为单位逐渐增加，直到尿酸水平正常。据估计，每30ml/min肾小球滤过率可给别嘌呤醇100mg/日，通常100mg/日足够。痛风伴肾功能不全的治疗危险因素高龄高血压血管疾病内在肾脏