慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病慢性白血病咨询专栏里有关慢粒的咨询最多，早就应当整顿一种专门介绍慢粒的帖子了，现就以前咨询的帖子中比较集中问题整顿某些资料，有些方面谈谈我的见解，供大家参考。在病友交流的慢粒专区已有诸多朋友转载了某些代表性的文章或者总结了自己或病友的经验、体会，相信已经给病友提供了诸多有用的信息，我没有具体浏览，如果我提供的资料或谈的见解和那些帖子的内容或大家在其它地方看到的有矛盾，可能只是不同的观点而已，也可能确实某一方是错误的，但愿指出，通过一起分析或查找文献，力求搞清问题，尽量不误导病友。

首先谈谈慢粒的诊疗问题。慢性粒细胞白血病（CML、慢粒）在血液系统肿瘤中和慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等一起归属于骨髓增殖性疾病一大类。

慢粒在临床上没有特异性的临床体现，起病普通都比较缓慢，大多数病人是因其它疾病就诊检查发现的。慢粒绝大多数有脾大，肝大也不少见，其它的常见的有乏力、消瘦、盗汗，出血、发热、骨痛等普通都在后期出现；血象重要是体现为血细胞的增高，白细胞增多最常见，也能够同时有红细胞、血小板的增高，特别是血小板，外周血白细胞分类往往有异常，能够看到幼稚粒细胞、幼稚红细胞，或嗜碱细胞、嗜酸细胞的增多。典型的慢粒骨髓象是增生明显或极度活跃，粒系增生为主，粒红比例明显增高，原始粒细胞比例能够略高，嗜酸、嗜碱细胞比例增高。慢粒临床分期涉及慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），上述只是谈了慢粒慢性期的临床体现、血象和骨髓象，慢粒加速期和急变期另作介绍。慢性期持续时间跨度很大，短则局限性一种月，长则好几年。慢粒在遗传学方面有特异性的t（9，22）核型（也就是Ph染色体或者称费城染色体），并且有对应的BCR-ABL融合基因体现，有别于其它的骨髓增殖性疾病，慢粒初诊时有时候不典型，从临床体现、血常规和骨髓象方面和其它骨髓增殖性疾病不容易分辨，往往就是通过看与否有Ph染色体和BCR-ABL融合基因体现来鉴别。但是，在我国血液科医生经常参考的协和医院出版的血液系统疾病诊疗和疗效原则一书中，还是列出了“不典型慢性粒细胞白血病”这一特殊概念，在诸多血液学著作中也是这样划分的，其实这个不典型慢粒也就是临床体现、血象、骨髓象均比较符合慢粒，就是检查发现不存在Ph染色体和BCR-ABL融合基因的。由于两者治疗上有很大的区别，所谓的不典型的慢粒，基本上不考虑酪氨酸激酶克制剂这样的靶向治疗，而是和其它骨髓增殖性疾病差不多，以羟基脲、干扰素、化疗等为主，因此有人认为干脆不分什么典型慢粒、不典型慢粒，如果没有Ph染色体和BCR-ABL融合基因的，就不诊疗所谓的不典型慢粒。我这里就不具体谈应当按照哪种观点进行分类、诊疗，只是介绍一下，懂得这回事就行了。

有关慢粒的Ph染色体（细胞遗传学）和BCR-ABL融合基因（分子生物学），再多谈某些。检查与否存在t（9，22）核型的技术重要有常规的染色体显带技术（G显带最惯用）和原位免疫荧光杂交（FISH），前者特异性强，费用便宜，但是费时、费力，敏感性不高，受诸多因素影响，容易出现假阴性（也就是说检查成果是阴性的，可实际状况可能原来是阳性的，只是没有查出来），后者敏感性更高，但是设备规定高，费用高，并且发现不了可能存在的其它异常核型。现在比较通用的是用RT-PCR办法定量检测BCR-ABL融合基因，敏感性比FISH还要高，可能会有假阳性，因此对实验室的质量控制规定很高，而设备规定不太高，为了提高检测成果的对的性，最佳是在检测技术稳定、可靠的实验室进行，固然，对于病人来说，普通是很难理解医院分子生物学实验室的实际状况的。细胞遗传学和分子生物学检查不仅仅是为了诊疗需要，还对后来的治疗选择起到指导作用，并提供了一种可靠的疗效评价的指标。如果有Ph染色体和BCR-ABL融合基因，不仅仅有助于拟定诊疗，也提供了治疗上选择酪氨酸激酶克制剂的根据，治疗期间，当获得血液学缓和后，进一步观察、评价疗效就需要参考染色体核型、融合基因体现数量的变化了。诸多三甲医院也往往由于人员、设备、技术等方面的因素没有条件开展这些检查。但是基于这些检查的重要性，初诊时应当争取完善这个检查，治疗期间也应当争取定时监测这些指标，经治的医院没有条件就争取送标本到有条件的医院去检查。下面介绍一下慢粒加速期和急变期。普通慢粒病人出现下列之两者可考虑为加速期。

(1)不明因素的发热、贫血、出血加重和/或骨骼疼痛。

(2)脾脏进行性肿大。

(3)不是因药品引发的血小板进行性减少或增高。

(4)原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）在血中及／或骨髓中＞１０％。

(5)外周血嗜碱粒细胞＞２０％。

(6)骨髓中有明显的胶原纤维增生。

(7)出现Ｐｈ以外的其它染色体异常。

(8)对传统的抗慢粒药品治疗无效。

(9)ＣＦＵ－ＧＭ增殖和分化缺点，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

具下列之一者可诊疗为急变期：

(1)原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）或原淋＋幼淋，或原单＋幼单在外周血或骨髓中≥２０％；

(2)外周血中原始粒＋早幼粒细胞≥３０％；

(3)骨髓中原始粒＋早幼粒细胞≥５０％；

(4)有髓外原始细胞浸润。下面谈谈慢粒的治疗。

对于确诊的慢粒，传统的治疗选择重要有羟基脲、马利兰、干扰素、小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷、联合化疗（普通只是在加速或急变后选择）、中药以及异基因造血干细胞移植，1998年第一种酪氨酸激酶克制剂（甲磺酸伊马替尼）正式被同意临床应用，慢粒的治疗算是进入了一种全新的时代。通过长达近的实践中的观察，伊马替尼已经被拟定为慢粒慢性期的首选方案，高风险的异基因干细胞移植不再被首先推荐，固然也认识到伊马替尼还不是最抱负的靶向治疗药品，还不能确保从根本上去除白血病干细胞的克隆，也存在耐药的问题，新的酪氨酸激酶克制剂（达沙替尼、尼洛替尼等）也只是部分解决了伊马替尼存在的问题（重要是耐药问题），随着干细胞移植有关技术的进步，异基因干细胞移植也还是值得信赖的治疗选择，特别是对于年纪不大、有全相合同胞供者的慢粒患者。

不管是现有的多个酪氨酸激酶克制剂，还是异基因干细胞移植，对于加速期、急变期的慢粒，效果都不抱负，特别是急变期慢粒，因此，慢粒慢性期的病人千万不要抱侥幸的心理，除非是实在没有条件，否则不应当把酪氨酸激酶克制剂、异基因干细胞移植这些好的治疗选择留到加速或急变后再采用。

固然，在我国，诸多慢粒患者经济能力还确实不能承受伊马替尼等酪氨酸激酶克制剂的费用，印度产的VEENAT毕竟都是非正规渠道购置，能长久有稳定货源的不多，并且患者根本不能分辨真假，价格也不是非常便宜，因此必定不是我国慢粒患者的首选方案。那么对于实在没有条件使用酪氨酸激酶克制剂的慢粒慢性期患者，羟基脲、马利兰、干扰素、小剂量阿糖胞苷、中药等可能是普通的备选方案，马利兰这几年国内市场也没货了，也是通过非正规渠道购置，羟基脲是最惯用的。使用羟基脲期间，需要注意的是一定要根据血常规成果调节剂量，绝对不可能长久一种剂量不变的，重要是警惕不要造成血细胞减低太严重了，如何调节剂量是没有一种固定的方案的，由于每个病人用药前血细胞计数不尽相似，对于相似剂量的羟基脲的治疗反映更是千差万别，譬如说同样是用药前10万白细胞，予以同样的剂量每天6片，有些病人可能3、4天就减少到1万下列，有些可能2、3周也到不了这个水平。普通来说，安全起见，使用羟基脲，白细胞控制在1万左右就行了，不要强求减少到4、5千，使用羟基脲把白细胞控制到完全正常的范畴和略高于正常的范畴对于病人的长久生存没有什么明显的差别，如果减低过了头，反而由于容易继发感染和出血，减少了生活质量。影响剂量调节时机和具体用量的不仅仅是复查的血细胞水平，尚有血细胞变化的速度，如果减低很快，就不要等待白细胞减少到1、2万才开始减量，药品是有后续作用的，譬如说每天6片，白细胞一周左右从10万减少到1万左右，即使立刻停药，血细胞可能还会继续进一步下降几天。刚开始用药，可能不清晰对于药品的反映终究如何敏感，因此最佳最少一周查两次血常规。有关羟基脲，尚有2个问题，血细胞很高时使用羟基脲或马利兰等药品，一定要注意水化、碱化，水化是指大量饮水（也能够通过输液解决），增加排尿，对于一种没有心、肾功效不全的成人，一天的进水量最少应当在5、6千毫升，碱化是口服碳酸氢钠、别嘌醇，这样做的因素是为了保护肾脏。另外，使用羟基脲的目的重要是控制过高的血细胞，特别是白细胞，因此在血细胞不是很高时，就不一定需要持续用药，也就是说这个药普通都是间断服用，根据血细胞计数酌情决定加减量或停药。马利兰就不具体介绍了，一来极少有人用了，二来需要注意的事项其实和羟基脲差不多。

干扰素也是国内惯用的慢粒治疗选择，使用羟基脲，理论上只有可能获得血液学缓和，而不可能获得细胞遗传学缓和，而使用干扰素，还是有可能获得细胞遗传学缓和的，也就是Ph染色体核型比例明显减少甚至转阴，固然这样的几率是比较低的。国外以前普通是联合小剂量阿糖胞苷，国内极少这样用。现在的国产干扰素制剂已有诸多个类，效果其实也不错，价格不高。其最常见的副作用就是发热、头昏、肌肉酸痛等流感样症状，常见于刚开始使用时，有些病人在持续注射几次后副作用会逐步减轻，因此不要第一次出现明显副作用就不再使用。长久使用很可能还会有乏力、食欲减退比较常见的副作用，不同的干扰素制剂可能副作用不同，也就是说某个病人使用某种品牌的干扰素出现严重副作用时，换用其它品牌干扰素，可能副作用很轻微的。国外的用药剂量普通都是500～600万单位/次，每七天5次，国内极少用这个剂量，普通都是300万单位/次，隔日一次或一周3次，也有耐受比较好的，会增加剂量。现在有了聚乙二醇干扰素，是长效制剂，能够每七天注射一次，方便多了，只是价格太贵，1000多元一支。现在论坛咨询有关慢粒治疗最多的还是有关伊马替尼的用药问题，甲磺酸伊马替尼，诺华公司生产的商品名是格列卫（Glivec），印度产的商品名是Veenat，系酪氨酸激酶克制剂，能从细胞水平靶向性克制酪氨酸激酶，从而选择性克制慢性粒细胞白血病细胞的增殖和诱导其凋亡，固然酪氨酸激酶不是白血病细胞特有，正常的细胞增殖、分化也有此酶参加，因此其副作用范畴很广也就不难理解，好在普通都不严重。当代医学遵照的是循证医学，通俗的理解，也就是凡事力求有证可循，一种药品的实际安全性和效果如何不是药厂或哪位专家说了算，伊马替尼仿佛是1998年正式上市，国内更晚，能够算是一种新药，新药上市前已经通过了严格的临床实验验证其疗效和安全性，但是其实还是有诸多问题需要更长时间的实践去检查，特别是远期疗效、远期不良反映和能否停药等问题。现在国际上有关伊马替尼的最有名的一种大样本研究“IRIS研究”迄今已经近8年，现在为止，在疗效和安全性方面还是很必定的，但是能否停药这个问题现在还没有定论，已有某些其它有关的专门有关停药问题的研究，发现部分病人能够停药，但是其实停药后观察的时间还不是很长，因此这个问题尚有待更多、更长时间的研究。下面介绍一下IRIS研究在第7年的简朴总结（IM就是指伊马替尼、格列卫）：

1.IM耐受性好。

2.持续治疗2年后的IM毒副作用减少，最常见的副作用：浮肿、胃肠道反映、皮疹等过敏反映、肌痉挛、骨痛、血细胞减少，阐明IM毒副作用并不由于长久治疗而增加，未见蓄积性毒性。

3.持续治疗4年IM的遗传学与分子生物学效应增强，提示缓和强度随治疗时间延长而增强。

4.IM治疗5年中15％失效或进展，第2年是高峰，2年后来失效和进展危险度明显下降。

5.IM疗效与Sokal危险度有关：

CML-CP（慢性期）诊疗时Sokal低、中、高危度比较，获得CCyR（完全细胞遗传学缓和）率分别为89％：82％：69％。治疗60个月的进展率分别为3％：8％：17％。然而在获得CCyR的患者中则低、中、高危的无疾病进展率分别为99％：95％：95％，阐明如能获得CCyR，其疾病稳定性和初诊时的危险度不有关。6.早获得CCyR者PFS（无进展生存）/OS（总生存）高。以治疗12个月为界，CCyR：MCyR：未获MCyR者PFS分别是97％：93％：81％。（MCyR是指重要细胞遗传学缓和）

7.MMoR与PFS/OS有关性。治疗12个月获得CCyR并获得MMoR者在60个月时无一例进展。（MMoR是指重要分子学缓和，也就是融合基因水平）

8.IM需要长久治疗。IM是基因产物克制剂，非疾病基因逆转剂，静止期的CML干细胞对IM不敏感。

9.IM治疗CML-AP和BP疗效远不如CP抱负。前面说过，只要条件允许，确诊慢粒后就应当尽早开始伊马替尼治疗，而不应当等待加速或急变，由于很明确，加速期或急变后使用伊马替尼的效果也不抱负。固然，最大的问题不是医患对伊马替尼的认知，而是费用，现在有些优惠项目能够协助一部分病人节省诸多费用。另外，如果能确保买到货真价实的Veenat，也是能够考虑的。有关伊马替尼的剂量，在格列卫主页上的处方信息中已经具体介绍，我就不再重复，只是谈谈个人有关剂量的某些体会和见解。记不清伊马替尼具体是哪一年进入中国市场的，可能是在前后，我没有看到过此药在国内上市前做过有关剂量的临床实验，一开始的推荐剂量就是和国外同样，成人慢粒慢性期患者，普通都是推荐每天400mg。按照对国外药品的认识，有不少药品的国外的推荐剂量不合用于中国人，诸多药品在国内上市一段时间后，国内医生会发现需要适宜减低剂量。伊马替尼同样如此，刚开始我们普通主张病人剂量按照每天400mg用药，尽量不减量和停药，以免更容易发生耐药，但是实际使用过程中经常发现不少病人不能耐受这个剂量，浮肿、胃肠道反映、皮疹等过敏反映、肌痉挛、骨痛、血细胞减少等不良反映太严重，而不得不减量或停药，特别是年纪偏大的病人，对部分病人采用减低剂量后，发现效果还是不错，剂量减低最明显的是每天100mg，部分病人已经观察了5年左右了，病情还是很稳定。因此我个人的体会是，如果年纪不大，一开始还是应当按照阐明书推荐剂量用药，只要副作用不严重，应当坚持不减量，毕竟有研究成果证明剂量大一点效果更加好。如果是体格很瘦小（不算小朋友，譬如只有七八十斤下列的成人）的或者七八十岁以上的老年病人，并且副作还比较严重，能够考虑适宜减量，不一定强求每天400mg的剂量。格列卫主页处方信息中介绍过有关剂量调节的问题，其实实际使用过程中不是想处方信息中讲的那么简朴，需要经治医生根据病情、监测血常规频率、患者和家眷的状况综合考虑。我先把那部分内容贴到这里，然后谈谈自己的某些体会。

CML慢性期（起始剂量400毫克／日或小朋友和青少年260mg／m^2／日）：当中性粒细胞＜1.0×10^9／L和／或血小板＜50×10^9／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×10^9／L和血小板≥75×10^9／L时应当恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或小朋友和青少年260mg／m^2／日，如果再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg／日或小朋友和青少年200mg／m^2／日。加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或小朋友和青少年340mg／m^2／日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×10^9／L和／或血小板＜10×10^9／L），应拟定与否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），如果血细胞减少症不是由白血病引发的，建议剂量减少到400毫克／日或小朋友和青少年260mg／m^2／日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克／日或小朋友和青少年200mg／m^2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×10^9／L和血小板≥20×10^9／L。再用时剂量为300毫克／日或小朋友和青少年200mg／m^2／日。我要谈的个人体会是，判断与否减量不仅仅要看中性粒细胞、血小板的计数，还要看减低的速度，譬如说，开始用药前血小板是500×10^9/L，用药1、2个月过程中逐步减低到40×10^9/L，按照处方信息推荐的，这个血小板水平是应当停药的，但是考虑到减低速度不是很快，并且在40×10^9/L这个水平还是比较安全的，如果当时临床上没有什么鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜血泡等明显的出血倾向，我觉得是能够不用急着停药的。如果是短短1、2个星期就从500×10^9/L快速减低到100×10^9/L下列，尽管远没到阐明书上推荐的停药原则，也应当警惕了，需要注意增加血常规监测频率，以免血小板极低时发生大出血了才发现。中性粒细胞也是同样，用药后减低是必然的，如果减低速度比较慢，中性粒细胞在1.0×10^9/L左右，只要注意好了加强防止感染的方法（采用和急性白血病化疗期间、化疗后防止感染类似的方法）,这个水平普通也不至于有危险，但是如果减低很快，需要警惕，由于药品尚有一定的后续效应，即使停药后血细胞可能还会继续减低，中性粒细胞低于0.5×10^9/L就属于粒细胞缺少了，粒细胞缺少持续时间一长是有发生严重感染的危险的。慢粒病人用药后血细胞减低是很常见的，在获得完全血液学缓和前普通都会有不同程度的血细胞减低，之因此建议减停药品不仅仅看血细胞水平，还要看减低速度，还是想争取尽量减少由于减停药品对疗效产生的不利影响。固然这个速度是很难在这里具体讲的，上面只是举了个别例子的，具体用药还得由经治医生根据具体状况灵活掌握，也不赞同病人自己调节剂量，应当在专科医生指导下用药，特别是血细胞较低时。尚有一种问题，某些病人可能由于本地医疗条件不够或病人本身活动不便，不能确保在血细胞明显减低时更频繁的（譬如一周2次）的监测血常规，或者存在容易出血的状况（涉及到血小板）或活动性感染（涉及到中性粒细胞），那么在碰到因血细胞减低考虑减停药品问题时应当稳妥某些，在可减可不减的状况下宁可适宜减量或临时停药，避免发生大出血或严重感染。慢性病人初治时不管是是用羟基脲还是伊马替尼，由于不理解患者对药品的反映终究如何，因此刚开始1个月左右最少一周查一次血常规，如果变化特别快，可能需要一周两次左右。如果治疗前血细胞很高，尚有必要监测血生化指标，涉及血尿酸、电解质，伊马替尼尚有可能出现肝肾功效异常，肝肾功效也需要定时监测，譬如说一开始2周左右一次。后来根据血细胞具体状况酌情决定复查血常规、肝肾功效的间隔期。如果通过治疗后病情稳定，血细胞没有反常的波动，譬如白细胞或嗜碱细胞忽然明显升高、红细胞和血小板不明因素的明显减低等，刚开始治疗的1、2年内骨髓检查普通三个月左右一次就行，其实这样的病情稳定的状态下复查骨髓涂片检查的意义不是很大，重要是由于需要复查染色体和融合基因，往往正好同时复查一次骨髓涂片镜检。由于刚开始治疗的六个月内BCR-ABL融合基因转阴性的可能性不大，如果想省点钱的话，在血常规比较稳定的状况下，前6个月能够不查融合基因，只是复查染色体核型就行，在染色体核型转为正常核型后再开始定量监测融合基因。染色体检查能够3~6个月一次，经济条件不困难的话，普通推荐3个月左右复查一次。在染色体核型确实转为正常核型（也就是说获得了完全细胞遗传学缓和，但是最佳是最少2次检测成果）后，能够只复查血常规、定量检测融合基因来观察病情、疗效，染色体核型分析延长到一年左右复查一次，除非是出现病情异常变化需要理解与否存在病情进展或者出现其它异常核型（克隆演变）。BCR-ABL融合基因在转阴性前能够每3个月左右复查一次，两次检测均为阴性后，能够延长到6个月左右一次，如果定时监测发现基因转录本有升高，应当缩短复查间隔，譬如1~3个月，有条件的话同时查BCR-ABL激酶突变。当出现血象异常变化或脾脏增大等白血病有关临床体现时，需要及时复查，涉及骨髓涂片细胞学检查和染色体，甚至需要检测与否存在BCR-ABL激酶突变。

有关BCR-ABL激酶突变分析，能够用来协助判断发生对酪氨酸激酶克制剂的耐药，由于突变的类型在不停的被发现、增多，因此能够认为是一种逐步认识的过程，有些突变可能现在还没有被发现或者发现了但是临床意义没有被认识。至于这个检测何时需要做，普通建议未能在某个时间点获得预期的疗效时就应当做激酶突变分析，譬如说服用伊马替尼18个月未能获得完全细胞遗传学缓和，就有必要做这个检测。意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。

相对危险=exp{0.0116×(年纪-43.4)+0.0345×(脾大小-7.15)+0.118×［(血小板数/700)２-0.0563］+0.087×(原始细胞百分数-2.10)}

对46岁下列的患者采用下列公式：

相对危险=exp{0.025×(脾大小-8.14)+0.0324×(原始细胞百分数-2.22)+0.1025×［(血小板数/700)２-0.627］-0.0173×(红细胞压积-3.24)-0.2682×(性别-0.40)}

男性为1，女性为2；血小板计数(×１０^９/L)，红细胞压积以%计算，年纪为岁，脾大小为肋下厘米数。

按上述公式计算相对危险值，将慢性粒细胞白血病分为低危组(<0.8)；中危组(0.8～1.2)；高危组(>1.2)。

1988年意大利CML协作组应用该分级将508例慢粒进行分组，低危组占总数32%，2年存活率为93%；中危组占41%，2年存活率为80%；高危组占29%，2年存活率为70%。

1998年德国Hasford对多中心1571例干扰素治疗的慢粒患者选择21项指标进行分析，得出6项预后危险参数，它涉及性别、脾脏、血小板、外周血中原始细胞以及外周血中嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。

预后评分=［0.6666×年纪(<50岁为0，否则为1)+0.420×(脾肋缘下cm数)+0.0584×原始细胞数(%)+0.0413×嗜酸粒细胞数(<3%为0，否则为1)+0.2039×嗜碱粒细胞数(<3%为0，否则为1)+1.0956×血小板数(<1500×１０^９/L为0，否则为1)］×1000

按上述公式计算预后评分值，将慢性粒细胞白血病分为低危组(<780)；中危危组(780～1480)；高危组(>1480)。

国内医科院血液学研究所209例Ph(+)慢粒患者采用COX回归模型进行20个因素及多预后分析，最后得到预后公式：

预后指数=0.1723×外周血原始细胞(%)+0.0708×外周血早幼粒细胞(%)+0.4399×外周血有核红细胞(无为0，有为1)+0.6198×骨髓原始细胞(<4%为0，≥4%为1)。

<0.5为低危组，有87例，中位生存期76个月；0.5～1.3为中危组，76例，中位生存期56个月；>1.3为高危组，46例，中位生存期31.5个月。3组的5年生存率也有明显的差别使用伊马替尼的慢粒患者有两个都很关注的问题，一种是终究能否停药，一种是服药期间的生育问题，在12月召开的新一届美国血液年会上都有某些有关研究成果的公布。

早在，国外就有学者报道了小样本的研究成果，病例数只有12例，都是服用伊马替尼获得完全的分子生物学缓和（BCR-ABL基因转阴）2年以上，停药后6例分子生物学复发（也就是说基因再次转阳性），6例仍处在完全分子生物学缓和状态，幸运的是，发生分子学复发的再次服药还能获得分子生物学缓和，但这部分病人与否由于这次停药后复发造成后来病情变得不稳定，尚有待观察。

近来有了更多的医学中心（都是国外的）对此进行了临床研究，又观察了70例同样是服用伊马替尼获得完全的分子生物学缓和（BCR-ABL基因转阴）2年以上的慢粒患者的停药后状况，仍能发现一部分病人复发（具体数据由于没有看到全文临时没法提供），并且发现，小部分较长时间服用伊马替尼停药数年内未见复发，其意思是服药时间比较长（预计是远远不止2年的分子生物缓和）的患者相对不容易发生复发，那么这部分患者与否就此不复发了，尚有待继续观察。

总之，这个问题很受关注，但是，终究能否停药、何时停药更为安全尚有诸多未知数，需要更多时间、更多研究。伊马替尼和妊娠。

前期的动物实验成果提示该药是有致畸性的，因此阐明书中建议服药女性患者应当避免妊娠。但是此药上市多以来，某些服用伊马替尼的女性患者，不仅妊娠了，并且大部分产出了正常的婴儿（远期影响还没法评定），但是，某些特殊的发育畸形（如尿道下裂、脐膨出、骨骼发育缺点等）较未服用伊马替尼这明显增多。

因此，仍然建议服用伊马替尼的女性避免妊娠，如果坚持要妊娠，应告知孩子畸形的风险。

有关伊马替尼对男性患者生育的影响几乎没有有关研究今天看到一种报道是法国的一种有关慢粒患者停药研究的，这个研究从开始纳入了100例已经获得分子生物学缓和最少六个月的（也就是BCR-ABL基因阴性了）的慢粒患者选择停药观察，观察的中位时间仿佛是二十多个月，最后不清晰是什么因素，能够分析的病例是60多例，成果发现到停药1年时61%的患者没有出现复发（没有具体说是什么复发），41%的病例还能保持分子生物学缓和，结论是慢粒患者是有但愿停药的，格列卫是有可能彻底治愈这个病的。结论听起来确实很让人鼓舞，但是但愿不要因此容易选择停药，由于从成果中能够看出，还是有不少病人基因再次转阳性，还是有部分病人是复发的。有关慢粒治疗后疗效判断原则：

完全血液学缓和：血小板低于45万，白细胞低于1万，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱粒细胞低于5%，骨髓中原始细胞低于5%，无白血病有关的症状体征，原先能够触及的肿大脾脏已经触及不到。

遗传学缓和原则的：普通分析最少20个中期分裂相，如果t（9；22）完全消失，全是正常核型，那么算是完全缓和；如果t（9；22）核型的分裂相比例占1~34%算是部分缓和；如果是35~90%算是