传染病防治：隐球菌脑膜炎

传染病防治：隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎（简称“隐脑”）是指隐球菌侵犯中枢神经系统所引起的严重感染。该病多是细胞免疫功能低下人群最常见的中枢感染性疾病之一，近年正常人群发病率有升高趋势。(一)病原学隐球菌至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新生隐球菌。新生隐球菌在组织中呈圆形或椭圆形，直径一般在4～6µm，大小为红细胞的2～3倍，个别可达20µm,有很厚的透明荚膜。在普通培养基生长良好，生长最适宜温度为30？C左右，且能在37？C生长。可分为4种血清型（A、B、C、D型）。新生隐球菌系环境腐生菌，广泛生存于土壤和鸽粪中，偶可在水果、蔬菜、牛乳，以及健康人体的口腔、鼻腔、咽部、胃肠及皮肤等处分离到。(二)流行病学隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于20～50岁。儿童相对少见，男性较女性为多，呈散发性分布。人群发生约0.2～0.8/100000，然而，近20年随着HIV的流行，隐球菌病显著增加，隐球菌感染是AIDS患者最常见的四个机会性感染之一，约80%隐球菌病患者与HIV感染有关。1.传染源。鸽粪是新生隐球菌新生变种临床感染的重要来源，此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等排泄物亦可分离出隐球菌，而土壤中的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成。2.传播途径。隐球菌病一般认为主要是从呼吸道吸入环境中的隐球菌孢子，导致肺部感染，而后血行播散至中枢神经系统。此外，消化道也可能是引起感染的另一途径，因为从各种食物中可分离到隐球菌。人与人、人与动物之间一般并不传播。3.易感人群。人群普遍易感，但有一定自然免疫能力。(三)发病机制隐球菌的发病机制是多因素的，与病原菌的菌量、毒力以及机体免疫状态等因素相关。隐球菌侵犯中枢神经系统，病变的范围较广，易侵犯脑脊膜，也可同时侵犯脑实质，病变程度很不一致，可导致脑组织充血、水肿，也可引起脑组织局部缺血、软化，病变常见于脑基底节、丘脑和大脑皮质区。此外，还可形成颅内肉芽肿、脑积水。(四)临床表现隐脑在中枢神经系统真菌感染中最为常见，多见于成年人，起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程，起病前可有上呼吸道感染史。少数患者急性起病，多数为免疫抑制或缺陷患者，病死率高，约2周即死亡。约12.5％患者伴有颅外感染，AIDS患者则高达50％。根据中枢神经系统隐球菌感染的症状、体征和头颅CT改变。一般临床分为3种类型：①脑膜炎型：临床最为常见，病变主要侵犯脑膜，临床表现为脑膜刺激征；②脑膜脑炎型：AIDS患者最为多见，除脑膜病变外，还有脑实质的损害，可出现相应部位的症状和体征；③肉芽肿型:相对少见，可因颅内肉芽肿压迫脑神经造成相应的神经系统症状和体征。通常头痛是最早或唯一的症状，97％的隐球菌脑膜炎患者在病程中出现头痛。90％患者在病程中可出现发热，体温一般在39？C以下，个别患者可出现高热。中、后期约1/4患者可出现视物模糊、畏光、复视、视力下降，甚至完全失明，可能与与隐球菌直接导致视神经通道受损、视神经炎、视神经萎缩、脉络膜视网膜炎及颅内压高有关。尽管颅脑CT/MRI显示脑实质损害，然而除视神经受累外，其他感觉、运动神经损害相对少见，约10％患者在后期可出现听力下降、偏瘫、共济失调、腱反射亢进或减弱，以及局灶性神经系统的定位体征等。尽管隐球菌脑膜炎以脑膜炎型多见，然而约2/3患者脑膜刺激征缺如或不明显。此外，后期还可出现性格、行为异常，定向力障碍以及意识模糊、昏睡、昏迷等，抽搐少见。约1/3的患者在入院时有不同程度的意识障碍，与颅内压显著增高及脑实质弥散性损害密切相关，预后不佳。此外，HIV感染者，常伴有严重颅外播散性感染，包括菌血症、淋巴结累及等。(五)实验室检查1.常规检查。隐球菌脑膜炎患者的外周血白细胞数通常呈正常或轻度增高，个别患者明显增高，且以中性粒细胞增多为主。脑脊液多有不同程度的异常，呈非化脓性改变。70％患者的脑脊液压力明显增高，大多数大于1.96kPa（200mmH2O），甚至超过4.90kPa（500mmH2O）。脑脊液外观清澈、透明或微混。90％以上患者有细胞数轻至中度增多，半数在（100～500）×106/L，常以单核细胞增多为主，早期可以多核细胞占优势。90％以上病例的蛋白含量呈轻度或中度增高，个别可达4g/L以上。大多数患者糖含量显著下降，甚至为零。氯化物轻至中度降低。AIDS患者并发隐球菌脑膜炎时，往往脑脊液常规、生化检查正常或轻度异常。2.真菌学检查(1)直接镜检。脑脊液离心沉渣以墨汁涂片镜检则是隐球菌脑膜炎诊断最简便而又迅速的诊断方法，约70％隐球菌脑膜炎患者可获阳性结果。(2)分离培养。分离培养能确诊隐球菌，需时2～5d。培养阳性率并不很高，约30％%～50％。方法方法主要有乳胶凝集试验（包括CoA）、ELISA和单克隆抗体法。其中乳胶凝集试验最为常用，脑脊液标本检测的敏感性为93～100％、特异性93％～98％。GM和G试验的评价……。(六)预后未经抗真菌药物治疗的隐球菌脑膜炎患者均会死亡，治疗后仍有10％～40％的病死率。存活者也有20％～25％的复发率。部分患者治愈后留有严重的后遗症，包括视力丧失、脑积水、智能减退等。(七)治疗隐球菌病的治疗包括抗真菌药物治疗、对症治疗、免疫制剂治疗、手术治疗及原发病的治疗等。1.抗真菌药物治疗(1)多烯类抗真菌药物两性霉素B是本病治疗的首选药物之一，疗效优于其他抗真菌药物。由于两性霉素B不易透过血脑屏障，静脉滴注后，脑脊液中的药物浓度甚低，需长疗程应用。对于难治性隐球菌脑膜炎患者可以同时进行两性霉素B静脉和鞘内注射。常用剂量0.5-0.7mg/kg.d;,总剂量一般达3g以上…。两性霉素B脂质制剂的不良反应低于普通的两性霉素B,疗效与两性霉素Ｂ相似。(2)吡咯类抗真菌药物目前能用于系统性隐球菌感染的三唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。氟康唑具有较好的药代动力学特性，生物利用度高。它既能口服，又可静脉滴注。静脉给药效更佳。耐药状况?；伊曲康唑对隐球菌有较好的抗菌活性，不良反应相对较少，在脑脊液中的浓度很低，虽有报道称伊曲康唑在脑膜和脑组织中可达到治疗浓度，但通常不常规用于中枢真菌感染。伏立康唑药代动力学特性与氟康唑相似，药物组织分布广(包括脑和脑脊液)，安全性较好。伏立康唑在体外对隐球菌有较好的抗菌活性，也能较好地透过血脑屏障，惟临床治疗的经验仍不多。(3)氟胞嘧啶可进入真菌细胞内干扰嘧啶的生物合成，从而抑制隐球菌的核酸合成，达到杀灭隐球菌的作用。本药与两性霉素B或氟康唑使用都有协同作用。其与两性霉素B的联合治疗是国际上治疗隐球菌脑膜炎的首选方案。2.对症治疗:包括降低颅内压、纠正电解质紊乱等。3.支持治疗：应注意加强饮食营养，必要时可静脉输注脂肪乳剂、新鲜血浆或全血。此外，对于免疫功能低下患者可考虑适当地给予免疫增强剂治疗，如胸腺肽