统计分析在药学领域的应用教材

统计分析在药学领域应用（3）

年02月02日统计分析在药学领域的应用教材第1页CONTENTS统计分析在药品稳定性研究中应用1统计分析其它应用3统计分析在连续工艺确认中应用2目

录统计分析在药学领域的应用教材第2页1统计分析在药品稳定性研究中应用稳定性研究监测点选择与法规符合性•稳定性研究数据回归评价•统计分析在药学领域的应用教材第3页影响原因：光照、温度、湿度等，造成有效成份改变。目标：找到影响原因与结果之间相关性，从而能够给出适合储存条件下能够相对稳定贮存期限，考查改变趋势。做预测就是做回归。稳定性研究一定是以市售包装包装进行，研究应尽可能降维处理，仅为与时间相关性，连续3批之间无其它条件差异性，尤其是用于注册申报考查样品。试验样品：影响原因试验通常只需1个批次样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长久试验通常采取最少连续3个批次样品进行。稳定性研究监测点选择与法规符合性•统计分析在药学领域的应用教材第4页稳定性研究监测点选择与法规符合性•制剂质量“显著改变”定义为：•1.含量与初始值相差5%（初始值是100%），任意两点间移动极差不超出5%。•2.任何降解产物超出使用期标准要求程度。•3.外观、物理性质、功效性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）改变可能会在加速试验条件下出现；“显著改变”还包含：•1.pH值不符合要求；•2.12个剂量单位溶出度不符合要求。统计分析在药学领域的应用教材第5页稳定性研究监测点选择与法规符合性•稳定性研究统计分析：应对可能会随时间改变定量指标（通常为活性成份含量、降解产物水平及其它相关质量属性等）进行统计分析，详细方法是：1.将平均曲线95%单侧置信限与认可标准相交点所对应时间点作为使用期（复检期）。2.对每批样品回归曲线斜率和截距进行统计检验，P值＞0.25，批次间变异较小，即（无显著性差异）；P值≤0.25，批次间变异较大，不能合并分析，使用期（复检期）应依据其中最短批次时间确定。回归曲线：时间和初始值矩阵（非规律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）统计分析在药学领域的应用教材第6页经惯用到比对性差异评定，选择方差分析和卡方检验方差分析(ANOVA)：用于两个及两个以上样本均数差异显著性检验，比较振幅差异比较。卡方检验：百分数如：合格品率，一次到货率。包含取样是否有代表性，偏差整改后是否有效。稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用教材第7页稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用教材第8页稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用教材第9页稳定性研究数据回归评价回归方程批次稳定时结果=0.32660-

0.03358

月6.2197结果=0.41642-

0.04434

月6.6974结果=0.4-

0.04425

月6.2197模型汇总

SR-sqR-sq（调整）R-sq(预测)0.010253699.23%98.80%95.13%P=0.000原因“月份”、“批次”、“月份和批次交互作用”三个P值（P=0.000）均小于0.25，“月份”、“批次”及“月和批次交互作用”均非常显著，表明产品A每个批次回归方程含有不一样截距和斜率。统计分析在药学领域的应用教材第10页2统计分析在连续工艺确认中应用统计分析在药学领域的应用教材第11页第一百零一条应该按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关统计。发觉制药用水微生物污染到达警戒程度、纠偏程度时应该按照操作规程处理。•无菌附录（第十条-八）应该按照质量风险管理原則对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒程度和纠偏程度可依据操作性质确定，但自净时间应该到达要求要求。连续工艺确认设计与实施统计分析在药学领域的应用教材第12页连续工艺确认设计与实施都依据数据统计分布•数据采集应该基于验证（首次验证、重大变更验证）数据分类•数据分析结果警戒限、行动限设定（与变更）基于切比雪夫定理（箱线图、散点图、连线图）•数据统计基础年度验证计划（主计划）起草则是依据单值移动极差图来确定警戒程度（UCL）、纠偏程度(LCL)

：①首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；②备选以正态分布为前提2倍标准差（警戒限）、3倍标准差（行动限）；③部分情况采取阈值法，将数据由大到小排列，分布选取对应个数1%或5%作行动限和警戒限。连续工艺确认设计与实施统计分析在药学领域的应用教材第13页1.预计频数分布一个服从正态分布变量只要知道其均数与标准差就可依据公式即可预计任意取值范围内频数百分比。2.为许多统计方法理论基础。检验、方差分析、相关和回归分析等各种统计方法均要求分析指标服从正态分布。连续工艺确认设计与实施1.“可靠程度”，是用概率来度量。每100次有多少次是可信。2.置信水平记作1-α，这里α是一个很小正数，称为显著水平。I-MR能够忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等。备注：统计过程控制主要处理：过程运行状态是否稳定（I-MR），过程能力是否充分(CPK)。统计分析在药学领域的应用教材第14页正态图、箱体图、均值中位数比较图制作统计分析在药学领域的应用教材第15页常见正态图高原型双峰型离岛型统计分析在药学领域的应用教材第16页I-MR控制图制作方法统计分析在药学领域的应用教材第17页连续工艺确认-案例1统计分析在药学领域的应用教材第18页要对某片剂产品制片工序进行工艺验证，要求该产品片重为100mg.质量标准为93.5-106.5mg之间，不然为不合格。随机抽取25样本，见表。判断该产品制片工序是否符合工艺验证验收标准。100.2199.36101.01100.1098.3299.03100.11100.2599.23100.8699.3698.3298.33100.0899.68100.5498.66100.08100.2099.0499.2199.98100.78100.46100.21数据：样本均数=99.74mg，样本标准-0.81mg，样本量n=25,置信度95%，覆盖率95%。判断结果：容忍区间97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之间。说明该工序含有95%置信度和95%测试值都在质量标准内。连续工艺确认-案例2统计分析在药学领域的应用教材第19页某药品成品收率连续工艺确认-案例3—成品收率正态分布：P>0.05,期望>0.4平直型：计算值，数据分布不够宽，灵敏度不够箱线图：查报警均值和中位数95%置信区间是否重合区域>50%，应该在75%以上统计分析在药学领域的应用教材第20页连续工艺确认-案例4--含量含量均在内控限62.5%-65.5%之间，含量控制比较稳定？离岛型统计分析在药学领域的应用教材第21页连续工艺确认-案例5--水分水分在1.0%以下，均符合内控限，内控比较稳定？锯齿型统计分析在药学领域的应用教材第22页连续工艺确认-案例5—杂质单一杂质总杂质统计分析在药学领域的应用教材第23页连续工艺确认-案例6—中药提取浸出物值：不得少于10%统计分析在药学领域的应用教材第24页连续工艺确认-案例6—中药提取统计分析在药学领域的应用教材第25页连续工艺确认-案例6—中药提取统计分析在药学领域的应用教材第26页3统计分析其它应用统计分析在药学领域的应用教材第27页1、统计学是一门综合科学，不但仅是数学。2、统计学应用需要思维活跃，格局事件来选择适当计算方法。•3、对事件判断需多部门、多岗位共同参加。统计分析其它应用统计分析在药学领域的应用教材第28页过程能力：制程能力是指制造过程中生产产品品质能力，包含品质水平及品质稳定性。统计分析其它应用—过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第29页统计分析其它应用—过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第30页统计分析其它应用—过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第31页统计分析其它应用—过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第32页统计分析其它应用—过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第33页统计分析其它应用—过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第34页FDAOOS调查指南表明“首次检验时若没有试验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来OOS结果无效，使复验结果经过。全部检验结果，经过和刻意，都应汇报，在批放行中考虑”例：某个药品含量标准是95.0-105.0%，并取得94.7%OOS结果。调查未能发觉根本原因。质量部授权复验。复验取得结果分别是98.0%，97.0%，96.1%，96.5%，97.4%和96.2%。考虑检验汇报平均值计算是否应该包含或隔离OOS值。评定：质量部使用置信区间计算方法。假如7个检验平均值在于上下含量限之间95%置信区间，排除OOS值是有统计依据。因OOS值(94.7%)；故此，我们提议按照复测六次中最小值直接开具汇报书。而不是将六次数据平均。假如OOS值是105.7%，则以六次中最大值直接开具汇报书。统计分析其它应用—案例统计分析在药学领域的应用教材第35页统计分析其它应用—案例统计分析在药学领域的应用教材第36页总结1、产品合格率是否是个概率事件，只能基于一定概率认为下一批是合格产品—计算容忍区间，质量提升是不停降低不合格事件出现概率过程；2、质量预测采取回归分析；3、拿到数据，先做方差或方差齐性，比较平均值、t检验；先计算瞬间抽样样本小组平均值、离散度；再计算批次内组与组间平均值和离散；4、除了日常在线检测数据，大部分数据属于泊松分布；正态分布P≥0.05