下丘脑垂体性腺轴与生殖调节

关于下丘脑垂体性腺轴与生殖调节下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？第2页,共30页，2024年2月25日，星期天内容下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节垂体促性腺激素的分泌与调节雌激素和孕激素的分泌与调节第3页,共30页，2024年2月25日，星期天

一、下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LHRH）是十肽激素，其化学结构为：（焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2大量的体内研究发现，分泌GnRH的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区第4页,共30页，2024年2月25日，星期天第5页,共30页，2024年2月25日，星期天GnRH释放：脉冲式释放

GnRH激活GnRH受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电位，同时通过离子通道(K+、Na+)和Ca2+流提高GnRH活性的同步性，最终引起GnRH脉冲性释放。

GnRH的脉冲式释放是GnRH神经元的固有特性，而GnRH神经元从本质上构成了GnRH脉冲发生器。第6页,共30页，2024年2月25日，星期天GnRH发育过程释放规律出生后6-8岁青春期开始上升逐渐到达峰值而后进行性下降平稳低水平状态从低点陡升时启动青春期其后出现LH不规则波动第7页,共30页，2024年2月25日，星期天第8页,共30页，2024年2月25日，星期天GnRH神经元活性调节剂

1、GnRH神经元表达GnRH受体——自分泌2、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂——通过降低对GnRH促泌素的反应3、在GnRH神经元上发现了β1肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体——均能与腺苷酸环化酶正向偶联4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达——可能是GnRH神经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的mRNA是否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证）5、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、GABAA和GABAB受体6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、T3第9页,共30页，2024年2月25日，星期天GnRH作用：

调控合成与释放促性腺激素FSH和LH，而且可选择性调节其中一种激素的释放；

青春期的启动是脑通过增加下丘脑GnRH脉冲释放驱动的；

（给猴婴脉冲性的外源性GnRH，可以使青春期提前出现）

GnRH是性行为的重要介导者；第10页,共30页，2024年2月25日，星期天二、垂体性腺激素的分泌与调节——LH、FSH

LH和FSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约占垂体总细胞数的7%-15%；

糖蛋白激素，异二聚体，LH相对分子量28kDa，FSH相对分子量33kDa；由两个非共价连接的亚单位α和β组成；在同一物种中，α亚单位是相同的，β亚单位有其特异性；

两者的整个生物合成和分泌过程包括：βFSH、βLH和促性腺激素共同的α亚单位的翻译；β和α亚单位的结合；最后是激素的包转和分泌（脉冲式分泌）；第11页,共30页，2024年2月25日，星期天分泌途径：

LH—调节性分泌：由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直到促泌素的作用下，内容物才释放出来。

FSH—组成性分泌：蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则的电子—半透明的囊泡介导的，后者不断地与细胞膜融合以释放它们的内容物。其意义在于FSH的分泌与合成紧密耦连。第12页,共30页，2024年2月25日，星期天第13页,共30页，2024年2月25日，星期天LH和FSH分泌的调控（一）中枢促性腺激素的调控（GnRH）（二）卵巢激素的调控第14页,共30页，2024年2月25日，星期天（一）中枢促性腺激素的调控（GnRH）

（1）GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件（2）LH和FSH的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRH刺激所控制，但GnRH对FSH合成的总体控制要比对LH作用小得多。

⑶

不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌

脉冲频率越快：有利于LH分泌

脉冲频率越慢：有利于FSH分泌

第15页,共30页，2024年2月25日，星期天雌激素的负反馈

绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高

补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制雌激素的正反馈排卵前：E2

垂体对GnRH的敏感性有利

于LH合成和分泌

该正反馈是月经中期峰值所必需的

孕激素的负反馈

孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减慢GnRH脉冲发生的频率

（二）卵巢激素的调控第16页,共30页，2024年2月25日，星期天抑制素:

抑制FSH基因表达的分子，分α和β亚单位，β亚单位

分为βA（抑制素A）和βB（抑制素B），选择性地抑

制垂体分泌FSH激活素:

刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细产生，

刺激FSH合成和分泌。

卵泡抑制素:

结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。第17页,共30页，2024年2月25日，星期天促性腺激素分泌周期性变化FSH：卵泡早期开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与LH平行地急骤升高，但不如LH升高明显，排卵后下降，黄体中期最低LH：在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放释放频率：卵泡期每1-2h/次；排卵期30-45min/次；黄体期晚期每3-4h/次中期峰值约为卵泡期的5-6倍，高峰出现在排卵前24-48h，持续1-3d，黄体期常有一小峰，但不恒定第18页,共30页，2024年2月25日，星期天19第19页,共30页，2024年2月25日，星期天LH作用卵泡期：为E2的合成提供底物－雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2

的合成分泌第20页,共30页，2024年2月25日，星期天早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生长发育激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌参与调节优势卵泡的选择与进一步发育低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化FSH作用第21页,共30页，2024年2月25日，星期天（一）雌激素的合成与分泌

雌激素：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）

活性：雌二醇﹥雌酮﹥雌三醇

（10%

E2）（1%

E2）E1和E2可互相转换E3是E1和E2的不可逆代谢产物三、雌激素和孕激素的分泌与调节第22页,共30页，2024年2月25日，星期天雌激素的合成

“两细胞学说”：雌激素的合成是在垂体的FSH和LH的双重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。原因：CYP17（17α-羟化酶）存在于卵泡内膜细胞和黄体化的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇/孕酮雄激素

CYP19（芳香化酶）存在于粒层细胞及黄体化颗粒细胞中，作用：雄激素雌激素LH能明显加强CYP17活性；FSH诱导CYP19及CYP19mRNA表达第23页,共30页，2024年2月25日，星期天第24页,共30页，2024年2月25日，星期天第25页,共30页，2024年2月25日，星期天分泌调节1.催乳素（PBL）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激素的产生2.雌激素：促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用，增强FSH预处理的颗粒细胞对LH的反应性3.GnRH：对颗粒细胞抑制效应4.血管活性肽（VIP）：刺激颗粒细胞生物合成第26页,共30页，2024年2月25日，星期天（二）孕激素的合成与分泌孕激素：孕酮、20α-羟孕酮、17α-羟孕酮其中孕酮生物活性最强排卵前：颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮，并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐渐降低妊娠两个月左右，胎盘开始大量合成孕酮证妊娠正常发展第27页,共30页，2024年2月25日，星期天孕激素分泌调节1.促进分泌的因素：除了LH、FSH、