药物化学第镇静催眠药和抗癫痫药

药物化学第镇静催眠药和抗癫痫药第一节镇静催眠药

(sedative-hypnotics)1、定义

镇静药(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，安宁。催眠药（hypnotics）使患者思睡。2、结构类型巴比妥类（20世纪初）苯巴比妥、戊巴比妥、己锁巴比妥

唑吡坦（20世纪90年代）苯二氮类（20世纪60年代）地西泮、奥沙西泮第2页,共117页，2024年2月25日，星期天一、巴比妥类（一）结构23461、结构式的写法：（1）丙二酸+脲（尿素）——丙二酰脲，即巴比妥酸。丙二酰脲衍生物第3页,共117页，2024年2月25日，星期天（2）掌握编号的要点，注意5位的取代基，当C—5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。（二）共性——酸性第4页,共117页，2024年2月25日，星期天1．弱酸性

本类药物因具“—CO—NH—CO—”结构，能形成烯醇型，显弱酸性，其酸性比碳酸弱（pKa=6.37）。应用：其钠盐可供制备注射剂用。应用：本类药物的钠盐水溶液忌与酸性药物配伍，并应避免与空气中的CO2接触，防止析出游离体沉淀。第5页,共117页，2024年2月25日，星期天2．水解性

本类药物因具“—CO—NH—CO—”结构（或酰脲结构）易水解失效。应用：鉴别，如与氢氧化钠溶液一起加热时，水解，并放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。应用：制剂时应注意本类药物钠盐一般不稳定，在吸湿的情况下也能分解为无效的物质，故一般制成粉针使用。第6页,共117页，2024年2月25日，星期天3．银盐反应

应用：鉴别，如本类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时，可生成不溶性的二银盐，此白色沉淀可溶于氨水中。第7页,共117页，2024年2月25日，星期天4．铜吡啶反应

本类药物含有“—CONHCONHCO—”结构，能与重金属铜盐或汞盐，形成有色或不溶性配位化合物。应用：鉴别，如与吡啶硫酸铜试剂作用显紫色；含硫巴比妥则显绿色；苯妥英钠显蓝色。第8页,共117页，2024年2月25日，星期天巴比妥类药物特性1：含双键巴比妥①可使溴水褪色。②可使高锰酸钾溶液褪色。2：含苯环巴比妥①可与甲醛—硫酸试剂作用，在两液层交界面产生玫瑰红色环。②可与亚硝酸钠—硫酸试剂反应，生成橙黄色亚硝基苯衍生物，后又转为橙红色。第9页,共117页，2024年2月25日，星期天（三）取代基不同，作用强弱不同（结构非特异性药物，主要与理化性质有关）长效类苯巴比妥(Phenobarbital)，作用时间可维持6—8h1、药物在体内作用的持续时间不同第10页,共117页，2024年2月25日，星期天超短效类硫喷妥(少于1h)短效类戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥(Secobarbital)(2～3h)取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长取代基为烯烃，在体内易被氧化破坏，作用时间较短中效类异戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)——体内代谢难易不同（C-5取代基的氧化反应）2、取代基不同，药物的解离度不同解离度越大，镇静催眠作用越小第11页,共117页，2024年2月25日，星期天3、取代基不同，药物的脂水分配系数不同（1）C-5上的两个取代烃基的碳原子总数为4~8最好（2）硫原子代替2位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性（3）氮原子上引入甲基会降低解离度并增加脂溶性巴比妥类药物的构效关系：第12页,共117页，2024年2月25日，星期天1、性质（1）溶解性：在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解（2）酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，生成异戊巴比妥钠（3）稳定性：其钠盐不稳定，易水解2、鉴别方法（四）代表物异戊巴比妥Amobarbital5-乙基-5(3-甲基丁基)2,4,6(1H，3H，5H)嘧啶三酮123456第13页,共117页，2024年2月25日，星期天（2）吡啶/硫酸铜溶液（1）AgNO3/Na2CO3溶液第14页,共117页，2024年2月25日，星期天3、体内代谢第一：生物转化:官能团转化，包括氧化、还原、水解等第二：结合反应：与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。代谢分为两方面：Barbiturates的代谢主要发生在肝脏中:包括5-位氧化，N1-位氧化脱甲基，2-位氧化脱硫，及水解开环等。只要求掌握异戊巴比妥的代谢第15页,共117页，2024年2月25日，星期天第16页,共117页，2024年2月25日，星期天第17页,共117页，2024年2月25日，星期天4、制备5、缺点：——成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替第18页,共117页，2024年2月25日，星期天苯巴比妥（鲁米那）5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀第19页,共117页，2024年2月25日，星期天第20页,共117页，2024年2月25日，星期天二、苯二氮类（一）发展1、60s初首先应用于临床治疗失眠，第2代镇静催眠药品，最先发现氯氮卓脒利眠宁第21页,共117页，2024年2月25日，星期天利眠宁的发现地西半：安定目的物：苯并庚氧二嗪化合物大部分是：喹唑啉N-氧化物-无安定作用少量结晶：氯氮卓-利眠宁第22页,共117页，2024年2月25日，星期天2、将氯氮卓结构简化得到地西泮（Diazepam）地西泮（安定）第23页,共117页，2024年2月25日，星期天氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奥沙西泮（e）硝西泮（c）、氯硝西泮（d）活性比地西泮强第24页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）代表物地西泮（Diazepam）1、水解71第25页,共117页，2024年2月25日，星期天2、体内代谢1-位氮去甲基去甲地西泮3-位羟基化奥沙西泮3-位羟基化替马西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物第26页,共117页，2024年2月25日，星期天5、结构改造（1）1,2,2´,7-位取代基变化（2）4,5-位骈入四氢恶唑环，得到唑仑类药物（3）1,2-位骈入咪唑环(或称为三唑环)，得到新一类唑仑药第27页,共117页，2024年2月25日，星期天三、其他类（一）唑吡坦(Zolpidem)：目前欧美国家最常用的镇静催眠药之一——咪唑并吡啶类代谢：在肝脏以氧化为主，氧化成苯甲酸和酚羟基化。第28页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）内酰胺结构的杂环化合物甲喹酮（安眠酮）主要作用于大脑皮层，具有镇静和催眠作用。催眠作用强且起效快，其催眠作用强度为苯巴比妥的3-8倍，为格鲁米特的3倍。可提高睡眠质量，而醒后无不快感。安全性较大。长期使用会产生依赖症，停药后有戒断症状。第29页,共117页，2024年2月25日，星期天第30页,共117页，2024年2月25日，星期天扎来普隆：1999年上市副作用低，没有精神依赖症第31页,共117页，2024年2月25日，星期天佐匹克隆催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，被称为“第三代催眠药”第32页,共117页，2024年2月25日，星期天水合氯醛本品为三氯乙醛的水合物。虽然两个羟基同连在一个碳原子上，但由于多个电负性强的氯原子的诱导效应和分子内氢键的存在，使其比较稳定，不易脱水分解。本品其水溶液久置、加热等可分解生成三氯乙酸和盐酸等。本品无醛的一般反应。水溶液遇氢氧化钠试液加热生成氯仿和甲酸钠二层液供鉴别。本品具有挥发性及刺激性特臭，内服时应加水稀释并加矫味剂等。代谢：还原反应，与葡萄糖醛酸结合排出体外第33页,共117页，2024年2月25日，星期天第二节抗癫痫药(antiepileptics)1、定义：癫痫是一种由多种原因引起的脑内异常放电而导致的神经性疾病2、类型全身性发作部分性发作3、抗癫痫药作用机理（1）通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电（2）通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作非典型发作第34页,共117页，2024年2月25日，星期天苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠4、代表物一、乙内酰脲及其同型物（一）结构五元环的乙内酰脲5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐苯妥英钠第35页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）性质1、溶解性苯妥英几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英钠溶于水2、碱性反应露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，呈现混浊第36页,共117页，2024年2月25日，星期天3、强碱性下水解4、与银盐或汞盐（二氯化汞）反应生成不溶于氨水的白色沉淀第37页,共117页，2024年2月25日，星期天是癫痫大发作和局限性发作的首选药。但对癫痫小发作无效。也可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱（三）用途（四）代谢C5-氧化产物，即5-(4-羟苯基)-5-苯乙内酰脲第38页,共117页，2024年2月25日，星期天二、二苯骈氮卓类（一）卡马西平（酰胺咪嗪）5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺第39页,共117页，2024年2月25日，星期天1、性质在潮湿光照下可变橙色，生成二聚体和C-10,11位环氧化物2、用途用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和大发作，还可以缓解如三叉神经痛或舌咽神经痛3、代谢10,11-位环氧化环氧卡马西平（抗癫痫作用）脱酰胺的反应第40页,共117页，2024年2月25日，星期天4、结构改造——10位引入羰基Oxcarbazepine，奥卡西平脲10适应症：可用于局限性及全身性癫痫发作。其作用可阻止病灶放电的散布。本品可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。不良反应：用药开始时可能出现轻度的不良反应，如乏力、头晕、头痛等，继续用药后这些不良反应可消失。偶见胃肠功能障碍、皮肤潮红、血细胞计数下降等不良反应。第41页,共117页，2024年2月25日，星期天三、抑制性神经递质g-氨基丁酸（GABA）类似物氨己烯酸加巴喷丁卤加比药理作用：本品具有抗癫痫作用，其作用机制为不可逆地抑制GABA氨基转移酶(GABA-T)，提高脑内GABA浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨己烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。第42页,共117页，2024年2月25日，星期天四、脂肪酸类丙戊酸、丙戊酸钠【药理毒理】本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质g-氨基丁酸（GABA）的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na+通道的作用。对肝脏有损害。【功能与主治】

本药为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作（简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。对难治性癫痫可以试用。本药除用于抗癫痫外，还可用于治疗热性惊厥、运动障碍、舞蹈症、卟啉症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、肾上腺功能紊乱，以及预防酒精戒断综合征。第43页,共117页，2024年2月25日，星期天精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活、；动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同；在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为；有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。

精神病多在青壮年时期发病，有的间歇发作，有的持续进展，并且逐渐趋于慢性化，复发率高、致残率高，如不积极治疗，可出现精神衰退和人格改变，不能适应社会生活，难以完成对家庭和社会应担负的责任。但是，如果早期发现、及时治疗，患者也可以完全痊愈疾病，正常地生活、学习与工作。

精神病第44页,共117页，2024年2月25日，星期天第三节抗精神失常药

(Antipsychoticdrugs)

1、病因脑内多巴胺(DA)过量2、作用机制降低中枢神经多巴胺的活性，本类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂第45页,共117页，2024年2月25日，星期天吩噻嗪硫杂蒽（噻吨）类二苯氮卓类三环类抗精神病药丁酰苯类3、种类；抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药及抗焦虑药等。按结构可分为第46页,共117页，2024年2月25日，星期天抗组胺药异丙嗪氯丙嗪一、吩噻嗪类第47页,共117页，2024年2月25日，星期天2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺1346789氯丙嗪（冬眠灵）（一）结构第48页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）性质1、溶解性易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯2、水溶液显酸性反应，5％水溶液的pH值为4-53、易氧化，在日光下发生光化毒反应4、与硝酸显红色，与FeCl3显稳定红色

——吩噻嗪化合物的共性第49页,共117页，2024年2月25日，星期天深红色第50页,共117页，2024年2月25日，星期天（三）用途有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。副作用较大（四）代谢1、硫原子氧化为亚砜2、苯核羟基化3、N-去甲基和侧链的氧化第51页,共117页，2024年2月25日，星期天第52页,共117页，2024年2月25日，星期天第53页,共117页，2024年2月25日，星期天代谢（总结）1、5位S氧化与再氧化2、10位N脱侧链3、3位氧化羟基化甲氧基化磺化4、侧链N脱甲基（1个，两个）5、侧链N羟基化6、侧链脱N氧化成酸第54页,共117页，2024年2月25日，星期天（五）制备第55页,共117页，2024年2月25日，星期天2、氮原子(10位)与侧链碱性氨基之间的碳链以相隔三个碳原子为宜3、侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，侧链上的氮也可以哌啶基或哌嗪环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配系数（六）构效关系与结构改造1、2位取代以电负性越强越好。其中CF3>C1>COCH3>H第56页,共117页，2024年2月25日，星期天4、侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长（如氟奋乃静庚酸酯）奋乃静氟奋乃静第57页,共117页，2024年2月25日，星期天5、乙撑基置换5位硫原子，得一类新的抗精神失常药（丙咪嗪）第58页,共117页，2024年2月25日，星期天二、硫杂蒽类（噻吨类）氯普噻吨（泰尔登,Chlorpothixene）通过双键与侧链相连N10更改为碳原子(cis-)的活性为(trans-)的7倍第59页,共117页，2024年2月25日，星期天三、二苯氮卓类氯氮平（clozapine）和奥氮平（olanzapine）1966，广谱第60页,共117页，2024年2月25日，星期天氯氮平本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（DA1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1），抗组胺（H1）及抗?-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。

本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。第61页,共117页，2024年2月25日，星期天（一）氯氮平的代谢哌嗪环的N氧化氯取代基羟基化氯取代基硫醚化哌嗪环的N脱甲基毒性第62页,共117页，2024年2月25日，星期天噻唑——近年上市的新药第63页,共117页，2024年2月25日，星期天药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。

适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会活动退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状的缓解。

第64页,共117页，2024年2月25日，星期天四、丁酰苯类第65页,共117页，2024年2月25日，星期天（一）代谢酮基的还原反应氧化性N-脱烷基第66页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）制备第67页,共117页，2024年2月25日，星期天（三）构效关系氟原子取代，作用最强酮基被其电子等排体取代，作用减弱三个碳原子最好氮原子对位应有取代基六元环碱基活性最好第68页,共117页，2024年2月25日，星期天（四）结构改造——多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂，作用时间长而广谱五氟利多（Penfluridol）1、二苯丁基哌啶类第69页,共117页，2024年2月25日，星期天2、苯酰胺类药物舒必利(sulpiride)四氢吡咯，吡咯烷（pyrrolidine）第70页,共117页，2024年2月25日，星期天抗精神病药的作用机理目前认为，抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和5-羟色胺受体而具有抗精神病作用，同时还对脑内多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。传统抗精神病药主要有4种受体阻断作用，如D2、α1、M1和H1受体。新型的非典型抗精神病药以5-HT2/D2受体的阻断作用为标志，一部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平，而利培酮受体阻断作用相对简单。抗精神病药物的受体阻断作用特点分述如下。

多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D2受体。脑内多巴胺能系统有4条投射道路。中脑边缘和中脑皮质通路与抗精神病作用有关；黑质纹状体通路与锥体外系副作用有关；下丘脑至垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关。第71页,共117页，2024年2月25日，星期天5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A受体.5-HT阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT2/D2受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。

肾上腺素能受体阻断作用：主要是阻断α1受体。可产生镇静作用以及体位性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。

胆碱能和阻胺受体阻断作用：主要是阻断M1受体，可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。组胺受体则主要是阻断H1受体，可产生镇静作用和体重增加的副作用。

抗精神病药物的药理作用广泛，除了上述与受体阻断有关的作用外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫卓以及对心脏和血液系统的影响等作用。第72页,共117页，2024年2月25日，星期天抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15％的抑郁症患者死于自杀。美国每年因抑郁症造成的经济损失达到437亿美元。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大病病。但是由于认识不足，绝大部分的抑郁症患者没有得到正确的诊断治疗。

第73页,共117页，2024年2月25日，星期天抑郁症,是当前最常见的心理障碍。全世界有1.2亿人蒙受抑郁症的折磨,中国有超过2600万人罹患此症。抑郁症就像一种瘟疫,大肆蔓延,却又无声无息。抑郁症患者常有痛苦的内心体验,是“世界上最消极悲伤的人”,自杀率高达12%-14%,所以称“隐性杀手”,也有人称“第一号杀手”。2008年9月8日,韩国演员安在焕自杀,不过一个月,韩国具有“国民女星”地位的崔真实自杀的消息再次带给人们极大震撼。从演员李恩珠开始,到演员郑多彬、歌手U-Nee以及10月4日自杀的变性艺人张彩苑,6日自杀的金智厚,就像传染病一样,一个接着一个明星自杀事件在韩国近期接连不断发生。追究起来,抑郁发作是这些影视明星背后的隐形杀手。第74页,共117页，2024年2月25日，星期天目前研究已经证实，抑郁和大脑神经递质五羟色胺的缺乏有直接关系，所以抑郁并不可怕，只要你接受及时、正确的药物治疗，提高脑部五羟色胺的浓度，同时配合心理治疗，您就会很快康复，重新以泡满的精神、自信乐观的形象迎接人生的各种挑战。第75页,共117页，2024年2月25日，星期天第四节抗抑郁药(antidepressantdrugs)抑郁症：三类第一类为“继发性”，又称做“反应性”的抑郁症，多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病；第二类为“内源性”，主要受遗传因的影响第三类为双相性第76页,共117页，2024年2月25日，星期天去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）其他类抗抑郁药的作用机理：第77页,共117页，2024年2月25日，星期天一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙咪嗪、阿米替林和多塞平等（一）丙咪嗪（Imipramine）N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺显效慢，大多数患者使用一周后才可观察到疗效第78页,共117页，2024年2月25日，星期天1、降解（2）七环变六元环（氧化）（1）N-脱甲基或脱侧链去甲咪嗪（地昔帕明）有明显抗抑郁作用第79页,共117页，2024年2月25日，星期天2、代谢Desipramine第80页,共117页，2024年2月25日，星期天3、制备第81页,共117页，2024年2月25日，星期天二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)氟西汀3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺第82页,共117页，2024年2月25日，星期天第五节镇痛药

(Analgesics)镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其他感觉的药物，其中主要是一些阿片样镇痛剂。阿片又称鸦片，是罂粟未熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。阿片具有镇痛效果，民间将其入药，对于治疗牙痛等有奇效。1805年，德国药师Serttimer从阿片中分离出了其主要活性成分吗啡，有良好的镇痛、镇静效果。但同时也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。疼痛是人类的一个基本感觉，任何疾病或机能失调，特别是机体损伤，都可能使人产生疼痛的感觉。虽然非甾体类的抗炎药也有镇痛的效果，但相对较弱，对于手术后等的剧烈锐痛效果不明显。因此，长期以来阿片类镇痛药的研究也一直没有停止。随着药理学，生物学等的发展，从随机的化学结构修饰到根据受体的结构进行拟肽分子设计，研究手段不断发展，形成了一个完整的镇痛药研究发展史。第83页,共117页，2024年2月25日，星期天分类解热镇痛药麻醉性镇痛药吗啡及其类似物半合成代用品全合成代用品内源性多肽类第84页,共117页，2024年2月25日，星期天一.吗啡及其衍生物（一）代表物：吗啡，可待因，蒂巴因（二）缺点：成瘾性，抑制呼吸中枢，全合成困难（三）盐酸吗啡17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617...·HCl·3H2O第85页,共117页，2024年2月25日，星期天NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617...·HCl·3H2O1、结构特点（1）是由A、B、C、D和E5个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物（3）环D为椅式构象，环C呈半船式构象。（2）左旋吗啡的构象成三维的“T”形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。第86页,共117页，2024年2月25日，星期天（5）B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式。（4）分子中含有5个手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)（6）吗啡的化学结构中A含有N-甲基哌啶环B含有酚羟基C含有甲氧基D含有环氧基E含有一个苯环NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617...·HCl·3H2O第87页,共117页，2024年2月25日，星期天2、性质（1）有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物（2）水溶液易氧化生成双吗啡第88页,共117页，2024年2月25日，星期天第89页,共117页，2024年2月25日，星期天（3）酸重排生成阿扑吗啡多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中枢，作为催吐剂第90页,共117页，2024年2月25日，星期天（4）呈色反应

盐酸吗啡溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色（5）对吗啡要进行杂质的限量检查可待因，蒂巴因，罂粟酸，伪吗啡和N-氧化吗啡第91页,共117页，2024年2月25日，星期天3、代谢N-去甲基化3-甲氧基化N-去甲基化与葡萄糖醛酸结合第92页,共117页，2024年2月25日，星期天二、半合成类-吗啡及其结构改造吗啡分子中可被修饰的部位:3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。（一）3，6，17位的结构改造第93页,共117页，2024年2月25日，星期天镇痛作用强于吗啡，易成瘾，称为“毒品之王”第94页,共117页，2024年2月25日，星期天主要用于阿片受体激动药急性中毒的解救。适用于吗啡、哌替啶等镇痛药逾量中毒。用于复合全麻结束时拮抗阿片受体激动药的残余作用，以恢复自主呼吸。可激发戒断症状，用于对吗啡类药是否成瘾的诊断。

第95页,共117页，2024年2月25日，星期天——阿片受体专一性拮抗剂第96页,共117页，2024年2月25日，星期天【药理毒理】本品为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。【适应症】本品是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：1．解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒。2．拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗。3．解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒。4．对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值。5．促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。第97页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）C环的改造——增强活性镇痛作用为吗啡的3-5倍镇痛作用强于吗啡10倍，但成瘾性更高1、将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮第98页,共117页，2024年2月25日，星期天第99页,共117页，2024年2月25日，星期天2、6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环）用作研究阿片受体的工具药物镇痛作用强于埃托啡第100页,共117页，2024年2月25日，星期天三、受体与药物μ-(mu-),κ-(kappa-)，δ-(delta-)，σ四种亚型吗啡是前三种受体的激动剂1、κ受体激动剂——镇痛和镇静，副作用较轻2、μ-δ激动剂——镇痛活性最强，成瘾性最强，副作用很多μ1：纯镇静作用的受体μ2：与副作用有关（一）受体3，δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显第101页,共117页，2024年2月25日，星期天（二）吗啡镇痛药的构效关系NR2OOROR1H136781795111213141516ABCDE基本的结构酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降双键打开，活性与成瘾性都增加6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗第102页,共117页，2024年2月25日，星期天三、合成代用品哌啶类、开链类、苯吗喃