铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗

铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗临床特点

铜绿假单胞菌（PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。第2页,共33页，2024年2月25日，星期天微生物学特点假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的

非发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌。PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的

70％以上。第3页,共33页，2024年2月25日，星期天流行病学近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面：一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据(SENTRY)显示，PA在HAP致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。第4页,共33页，2024年2月25日，星期天流行病学PA导致的社区获得性肺炎(CAP)非常少见。一项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达61．1％，说明需要入住ICU、有结构性肺病变的CAP中PA也是不可忽视的致病原。结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群。第5页,共33页，2024年2月25日，星期天PA感染的危险因素常见的包括：(1)皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管(2)免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)(3)慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化(4)长期住院，尤其是长期住ICU(5)曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。第6页,共33页，2024年2月25日，星期天PA感染的危险因素

在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，当慢阻肺急性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能：(1)近期住院史；(2)有经常(>4个疗程／年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史(3)病情严重(FEV1<30％)(4)应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松龙>10mg／天）第7页,共33页，2024年2月25日，星期天PA感染的临床表现患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。PA下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”(其病理改变基础类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕)第8页,共33页，2024年2月25日，星期天PA感染的临床表现PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或弥散性血管内凝血(DIC)等。在严重全身感染时炎症标志物，如内毒素和降钙素原(PCT)可以出现升高。第9页,共33页，2024年2月25日，星期天耐药机制（1）产生灭活酶（2）膜通透性下降①主动外排系统过度表达②膜孔蛋白丢失或表达下降（3）靶位改变①拓扑异构酶突变②16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐药的原因之一（4）细菌生物被膜形成第10页,共33页，2024年2月25日，星期天治疗呼吸道标本分离到PA的患者是否需要药物治疗应参考以下几点：

(1)有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；(2)宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；(3)正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；(4)从标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或半定量培养)、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义”。

一旦决定针对PA进行治疗后，应在72h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。第11页,共33页，2024年2月25日，星期天治疗原则PA下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则：(1)选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；(2)根据药代动力学(PK)／药效学(PD)理论选择正确的给药剂量和用药方式；(3)充分的疗程；(4)消除危险因素；(5)重视抗感染外的综合治疗。第12页,共33页，2024年2月25日，星期天药物选择（一）青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂

替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等（2012年CHINET细菌耐药性检测结果示：PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度为68.4%；在HAP中PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可达78%，是治疗PA感染的基础用药之一。）第13页,共33页，2024年2月25日，星期天药物选择（二）头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂品名头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮敏感度（%）74.071.762.549.6第14页,共33页，2024年2月25日，星期天药物选择（三）碳青霉烯类

品名美罗培南亚胺培南敏感度（%）67.766.6注：在教学医院HAP患者痰中分离到的PA对这两种药物的敏感度只有30%左右。※厄他培南对PA无抗菌活性我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。第15页,共33页，2024年2月25日，星期天

文献•美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析

RCT16总人数3055美罗培南组1519亚胺培南/西司他汀组1536肖红丽，曹邦伟，荷欢，等.美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析,中国感染与化疗杂志，2010,10（4）:264-269第16页,共33页，2024年2月25日，星期天第17页,共33页，2024年2月25日，星期天结果细菌清除率OR:1.62，95%CL:1.03-2.53，P=0.04治愈率OR:1.39，95%CL:1.00-1.94，P=0.05有效率OR:1.20，95%CL:0.79-1.84，P=0.40不良反应发生率OR:0.68，95%CL:0.38-1.21，P=0.19结论美罗培南在中、重度肺部感染的治疗中其细菌清除率、临床治愈率略优于亚胺培南，中枢神经系统不良反应发生率显著低于亚胺培南。第18页,共33页，2024年2月25日，星期天

药物选择

（四）噻肟单酰胺菌素类

•氨曲南PA对其敏感度为49.9%；

•可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的G-菌感染者;

•一般不单独用于抗PA感染，需联合，发挥协同作用。

（五）喹诺酮类

品名环丙沙星左氧氟沙星敏感度（%）75.272.5第19页,共33页，2024年2月25日，星期天

药物选择

注：1.环丙沙星的抗PA活性更强；2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺组织浓度高；3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染；

4.该类药物为浓度依赖性，给药方法：

品名左氧氟沙星环丙沙星给药方法0.5g~0.75g/次，ivgtt，qd（欧美指南建议最大可用至

0.5g/次，ivgtt，q12h）0.4g，ivgtt，q12~8h第20页,共33页，2024年2月25日，星期天

药物选择

（六）氨基糖苷类阿米卡星（82.3%）、庆大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；通常不单独应用于肺部感染；浓度依赖性，推荐日剂量单次给药；建议疗程通常不超过1周。

我国欧洲ATS阿米卡星推荐剂量15mg·kg-1·d-1，ivgtt,qd15~20mg·kg-1·d-1，ivgtt,qd20mg·kg-1·d-1，ivgtt,qd第21页,共33页，2024年2月25日，星期天

药物选择

（七）多黏菌素多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E应用于XDR-PA菌株或联合治疗用于PDR-PA菌株感染肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整异质性耐药，常需联合其他抗菌药物

异质性耐药是指在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失效。

第22页,共33页，2024年2月25日，星期天

药物选择

（八）磷霉素PA对磷霉素的敏感度为53.6%一般不单独应用作为针对MDR菌联合治疗的药物之一，可提高疗效。说明：以上所有药物敏感度数据均来自2012年CHINET资料，PA分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源PA菌群的耐药性要更高；多数抗菌药物(如β-内酰胺类、氟喹诺酮类)的建议疗程为10～14d，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。第23页,共33页，2024年2月25日，星期天关于MDR、XDR、PDR

MDR：多重耐药，是指细菌对于常见抗菌药物中3类或3类以上的药物耐药；

XDR：广泛耐药，是指细菌仅对1~2种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素）；

PDR：全耐药，是指对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。

PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一第24页,共33页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的合理使用

对于非MDR-PA的轻症患者，可单药治疗对于非MDR-PA的重症患者或耐药PA感染者应采用联合治疗（协同、降低病死率）联合用药(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：抗PAβ-内酰胺类+氨基糖苷类抗PAβ-内酰胺类+抗PA喹诺酮类抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类双β-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）第25页,共33页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的合理使用

说明：对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐在上述联合的基础上加多黏菌素（国外）。抗PA有效药物联合14、15元环大环内酯类药物对PA生物被膜相关感染有协同作用。磷霉素与抗PA有效药物联合，对PA感染有协同或相加作用。时间差治疗学（1h）方案

减轻氨基糖苷类药物的耳和肾毒性第26页,共33页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的合理使用

据PK/PD理论确定给药方法：青霉素类及头孢菌素类（及其酶抑制剂复合制剂）时间依赖性3～4次/日碳青霉烯类时间依赖性（较长PAE）3～4次/日缓慢持续静脉输注2～3h（严重感染）第27页,共33页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的合理使用

氨基糖苷类药物

1次/日副作用为时间依赖

耳、肾对其摄取具有“饱和”现象

药效为浓度依赖

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氟喹诺酮类药物左氧氟沙星t1/2较长1次/日药效为浓度依赖毒性为浓度依赖

环丙沙星t1/2

较短ADR2～3次/日第29页,共33页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的合理使用

多黏菌素浓度依赖性