革兰氏阳性菌感染的经验性治疗

革兰氏阳性菌感染的经验性治疗

2021/3/29星期一1临床常见革兰阳性菌革兰阳性球菌葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等链球菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳肠球菌：屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄革兰氏阳性杆菌无芽孢革兰氏阳性菌李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌产芽孢革兰氏阳性菌芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属2021/3/29星期一2革兰氏阳性球菌感染的变迁抗生素发现之前，以链球菌和葡萄球菌为代表的G+为主要致病菌。青霉素的问世得以解决。第一次变迁：上世纪70年代，革兰氏阴性菌逐渐上升为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出现各种耐药菌株。第二次变迁：自上世纪末，本世纪初开始，革兰氏阳性菌感染逐渐增加，且出现耐药问题。近年出现超级耐药菌如MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VRE（耐万古霉素肠球菌）等，成为严重的院内和公共卫生问题。2021/3/29星期一3革兰氏阳性球菌感染的变迁2011年发表IDSA成人及儿童MRSA指南作为指导临床的重要指针2012年开始，国外学者就糖肽类药物“MICcreep”进行激烈的讨论临床对MRSA认识到基因分型层面，未来或可绘制出MRSA基因谱2014年《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》重磅出炉既往经典药物不再是患者永恒的盾牌，学术界的激烈交锋一触即发2014年喹诺酮类抗生素的应用会增加MRSA感染风险，“经验用药”同样需谨慎2013年MRSA定植被推到风口浪尖，作为患者感染的重要风险因素，重症患者的筛查尤为重要分子学诊断得到推广，快速、精准锁定MRSA1907年发现磺胺药1929年青霉素类40-50年代氯霉素类、大环内酯类、四环素及化学合成药物60年代庆大霉素、磷霉素等问世半合成青霉素发展70年代一、二代头孢迅速发展克拉维酸、甲硝唑使用80年代三代头孢、碳青霉烯类及氟喹诺酮类90年代四代头孢、复合制剂、碳青霉烯类等2000年及以后噁唑烷胺类(利奈唑胺)、酮内酯类及新型药物2021/3/29星期一4革兰氏阳性菌13年变化趋势2021/3/29星期一5MRSA和MRCNS检出率13年变迁2021/3/29星期一6肺部感染经验性治疗的基石2021/3/29星期一7如何识别革兰氏阳性球菌感染临床表现发热特点：如稽留热痰液颜色：如金黄色喘憋、胸痛等影像学：大叶性实变（肺炎链球菌）；多发空洞（金葡菌）；胸腔积液基础疾病：糖尿病、免疫抑制发病场合社区获得性医院获得性（易耐药）流行病学（Chinet，本地或本院资料）2021/3/29星期一82017年革兰氏阳性菌分离情况2021/3/29星期一92017年呼吸道标本分离菌种分布情况2021/3/29星期一102017年血液标本分离菌种分布情况2021/3/29星期一11G+菌感染的基础疾病和症状混合感染与单一肺链感染比较吸烟、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。基础疾病、咳痰多咳嗽、发热、呼吸困难相对少Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August20122021/3/29星期一12肺炎链球菌肺炎CT表现常见病变实变毛玻璃样影支气管壁增厚小叶中心结节Thin-sectionCTfindingsofpatientswithacuteStreptococcuspneumoniaepneumoniawithandwithoutconcurrentinfectionTheBritishJournalofRadiology,August20122021/3/29星期一13金葡菌肺炎CT表现四大影像征象肺浸润肺脓肿肺气囊肿脓胸或脓气胸病变呈迁徙性当临床表现已明显缓解时肺气囊肿仍可存在数月，最后可自然痊愈2021/3/29星期一14重点关注耐药情况BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter2021/3/29星期一15如何早期识别G+球菌耐药MRSA高危因素基础疾病和症状影像学特点耐药流行病学特点2021/3/29星期一16耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一17耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一18耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一19耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一20耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一21耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一22耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一23耐药菌流行病学情况2021/3/29星期一24MRSA感染的危险因素多变量模型测试中与MRSA相关的危险因素：入住长期医疗照护机构通过医院药房处方抗生素类药物治疗年龄≥55岁年龄15-54岁DDD计算的抗生素用量RiskFactorsforMethicillinResistantStaphylococcusaureus:AMulti-LaboratoryStudyCatryB,etal.PLoSOne.2014Feb26;9(2):e89579.多中心、回顾性队列研究，对比利时国内确诊微生物感染的患者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析，以明确与MRSA定植/感染相关的风险因素。2021/3/29星期一25MRSA肺炎感染的危险因素有手术史过去12个月内有住院史长期住院使用抗菌药物使用左氧氟沙星使用大环内酯类药物肠道喂养VAP发生前的机械通气时间入住ICU时APACHEⅡ评分高胸腔积液有MRSA感染病史从疗养院转入晚发性感染鼻咽部发现MRSA慢性阻塞性肺病（COPD）病史Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:19-36.2014年2月《临床微生物与感染》杂志：

欧洲十年应用利奈唑胺治疗MRSA肺炎十年的启示2021/3/29星期一26MRSA鼻部定植是未来发生MRSA感染重要危险因素项回顾性队列研究，其目的是评估住院患者1年内的MRSA感染风险。分组情况：1组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，且MRSA培养也呈阳性2组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，但MRSA培养呈阴性3组：鼻部样本PCR检测MRSA阴性Europeanperspectiveandupdateonthemanagementofnosocomialpneumoniaduetomethicillin-resistantStaphylococcusaureusaftermorethan10yearsofexperiencewithlinezolidChastreJ,etal.ClinMicrobiolInfect.

2014Apr;20Suppl4:19-36.1年内发生临床培养MRSA感染的风险为：1组8%，2组3%，3组0.6%。（p＜0.0001）2021/3/29星期一27G+菌感染的基础疾病及症状最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤Meticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e1752021/3/29星期一28MRSA肺炎CT特点70.6%发现胸腔积液51.5%双侧病灶70.6%实质异常呈外周分布MRSA小叶中心结节树芽征高于MSSAMeticillin-resistantStaphylococcusaureusandmeticillinsusceptibleS.aureuspneumonia:comparisonofclinicalandthin-sectionCTfindingsTheBritishJournalofRadiology,85(2012),e168–e1752021/3/29星期一29G+菌感染的经验性抗菌药物治疗依据对病原学的判断选择抗菌素可能的致病菌可能的耐药情况是否混合感染依据感染严重程度选择抗菌素依据PK/PD应用抗菌素注意：对甲氧西林敏感的G+球菌感染，糖肽类等新型抗菌素疗效不高于传统抗菌素2021/3/29星期一30经验性选择抗G+菌药物β内酰胺类糖肽类喹诺酮类氨基苷类四环素类大环内酯类林可霉素类利福霉素类恶唑烷酮类氯霉素磷霉素SMZ-TMP夫西地酸环脂肽类（达托霉素）酮内酯类（泰利霉素）链阳菌素类（奎奴普丁-达福普汀）2021/3/29星期一31怀疑存在G+菌感染时经验治疗链球菌感染：可选用青霉素，头孢菌素葡萄球菌感染：不可选青霉素，红霉素肠球菌感染：经验治疗应该推荐用糖肽类，因肠球菌对青霉素、氨苄西林有一定的耐药率，尤其是屎肠球菌耐药率非常高克林霉素（不推荐单独用于治疗呼吸道感染）肺炎链球菌对其耐药率>50%，且均为高度耐药对溶血链球菌、葡萄球菌作用差可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染磷霉素繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步，抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物（先用）几乎不与其它药物产生交叉耐药联合用药：β内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类2021/3/29星期一32参考指南建议中国社区获得性肺炎诊治指南2016版2021/3/29星期一33MRSA经验性治疗指证对下列感染患者要高度怀疑MRSA感染，可以考虑进行经验性治疗具有MRSA/MRSE感染的危险因素对具有高危死亡风险的患者，尤其是对严重感染患者进行挽救性治疗所在医疗机构中MRSA的流行率高留置中心静脉导管的患者发生感染，没有细菌学诊断结果所在医疗机构中多数血流感染由G+引起如果患者接受抗G-的经验治疗无效2021/3/29星期一34MRSA和MRCNS感染治疗药物选择万古霉素（去甲万古霉素）作为首选药物。替考拉宁对MRSA作用与万古霉素相似，但对部分MRCNS作用不如万古霉素利奈唑胺替加环素链阳霉素类(奎奴普丁/达福普丁复合制剂）夫西地酸（褐霉素）作用强，但单用易产生耐药。多用于低度耐药的MRSA。Oritavancin(奥利万星)2021/3/29星期一35常用MRSA治疗抗菌素抗菌谱比较致病菌利奈唑胺万古霉素替考拉宁PSSP+++PRSP+++MSSA+++MRSA+++MSSE+++MRSE+++屎肠球菌(VSE)+++屎肠球菌(VRE)+N/A(VanA)N/A粪肠球菌(VSE)+++粪肠球菌(VRE)+N/AN/A2021/3/29星期一36早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSA感染的生存率EffectsofLinezolidonSuppressingInVivoProductionofStaphylococcalToxinsandImprovingSurvivalOutcomesinaRabbitModelofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusNecrotizingPneumoniaDiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1):75-82.2024/4/302024/4/302024/4/304/30/20244/30/2024死亡率利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升2021/3/29星期一37利奈唑胺减少细菌毒素的释放金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用减少金葡菌致病因子的释放012.5255090012.5255090

012.5255090ⅡⅢ

Ⅰ利奈唑胺(%MIC)利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放葡萄球菌肠毒素A葡萄球菌肠毒素BBernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-552021/3/29星期一38利奈唑胺抑制肺部炎症因子产生小鼠MRSA感染2h及6h后，测定肺部炎症因子水平。结果表明：利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎症因子（IL-6,IL-12,TNF-α）水平，而万古霉素组没有此现象。利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSA肺炎，测定肺部细菌数量和炎症因子的水平；亚抑菌浓度利奈唑胺与MRSA培养液混合培养之后，将过滤的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判断此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的释放。SadakoYoshizawa,KazuhiroTateda,TomooSaga,YoshikazuIshii,andKeizoYamaguchi,Antimicrob.AgentsChemother.2012,56(4):1744-17482021/3/29星期一39MRSA肺炎临床疗效对比微生物学应答率(%)EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)95%CI:.4,21.581.9%(149/182)60.6%(114/188)95%CI:12.3,30.261.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/114)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的微生物学应答率利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.2021/3/29星期一40MRSA肺炎临床疗效对比ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的临床应答率临床应答率(%)主要研究终点次要研究终点EOS时PP人群EOS时mITT人群EOT时PP人群EOT时mITT人群P=.04295%CI:.5,21.695%CI:.1,19.895%CI:4.9,22.095%CI:4.0,20.795/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214利奈唑胺万古霉素一项IV期、随机、双盲、多中心、国际对照研究，对比利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致医院获得性肺炎(HAP)及健康护理相关性肺炎(HCAP)的疗效、安全性和耐受性EOS：研究终点；EOT：治疗终点；PP人群