避孕药的缓释系统

避孕药的缓释系统避孕药缓释系统的问世避孕药在全世界应用已有数十年历史，临床实践证明避孕药的效果确切、安全性高，是人类控制人口增长和实行计划生育主要措施之一口服或注射避孕药需每天或每月用药，给使用者带来不便或因大剂量的甾体激素进入体内维持长效作用对机体产生不良反应人们渴望获得一个长效、高效、可逆、不含雌激素的药物避孕方法，一次给药可避孕数年第2页,共58页，2024年2月25日，星期天

近年来人们设计一种新型给药方式——避孕药的缓释系统

通过控制释放机制,每天释放一定的有效剂量，并作用于靶器官或靶组织,使药物在体内的浓度维持在最低有效水平，避免一次性高剂量给药的副反应，而在体内能维持较长时间而发挥避孕作用定义：避孕药的缓释系统——利用一种装置，使避孕药缓慢释放而维持恒定的血药水平，以达到较长时期的避孕效果第3页,共58页，2024年2月25日，星期天避孕药的缓释系统包括：皮下埋植剂阴道环释放孕激素的IUD微球、微囊注射针皮贴剂第4页,共58页，2024年2月25日，星期天避孕缓释系统载体分类：1.非生物降解类——大多用硅橡胶。当药物释放至一定程度不能再起避孕作用时，载体必须取出2.可生物降解类——多为聚己内脂类。待药物释放尽时，载体在机体内环境中逐渐降解，最后代谢物排出体外第5页,共58页，2024年2月25日，星期天

目前上市的皮下埋植剂为非生物降解类

——左炔诺孕酮（左旋18甲基炔诺酮LNG商品名：Norplant）

国产的LNG研制问世：皮下埋植剂Ⅰ型（辽宁省计划生育科研所研制）6支/套每支内装LNG36mg总量216mg皮下埋植剂Ⅱ型（上海计划生育科研所研制）2支/套用硅橡胶与药物混合成棒状每支含LNG75mg总量150mg第6页,共58页，2024年2月25日，星期天

皮下埋植(Rorplant)第7页,共58页，2024年2月25日，星期天皮埋植剂以过氧乙烷消毒，在局麻下用特殊的套管针植于皮下。放入皮下即开始释放LNG，24小时后，血中LNG的浓度即达到避孕的有效水平一组埋植剂可避孕3-5年埋植剂中的LNG主要通过硅胶囊的壁渗透出来，以恒定的速度进入人体血循环，再达到靶器官或靶组织发挥其作用第8页,共58页，2024年2月25日，星期天避孕机理1.对宫颈粘液的影响：

改变宫颈粘液的性质，干扰精子的穿透，阻止精子进入宫颈使用皮埋剂的妇女，宫颈粘液拉丝度缩短宫颈粘液涂片大部分无羊齿状结晶或为不典型结晶性交后试验约87%无精子或无活动精子第9页,共58页，2024年2月25日，星期天2.对排卵的影响：

抑制排卵、抑制黄体分泌孕酮妇女的排卵受到抑制体内的孕酮水平低，维持时间短3.对子宫内膜的影响：

阻止子宫内膜上的受体，使子宫内膜细胞减少，腺体变小，作用不良没有足够的分泌即阻止子宫内膜的生长发育进一步干扰孕卵着床第10页,共58页，2024年2月25日，星期天临床效果

WHO专家委员会评价：“具有高效、长效、可逆的特点，适宜于计划生育，可供需要长期避孕的妇女使用”皮下埋植剂的高效率为其最突出的特点1.妊娠率

高效的表现为极低的妊娠率使用5年的妊娠率相当于IUD或口服避孕药1年的妊娠率，目前还没有另一种避孕方法在5年随访中有如此低的妊娠率第11页,共58页，2024年2月25日，星期天2.影响妊娠率的因素1).使用者的体重

使用者的体重与妊娠之间有一定的关系

体重大于70kg，使用2年后，累积妊娠率明显上升，5年累积妊娠率高达7/100使用者；体重小于50kg，5年累积妊娠率近0.2/100使用者尽管体重大于70mg组的5年累积妊娠率较高，但与活性IUD（Tcu220）5年的累积妊娠率比较，仍低于Tcu220第12页,共58页，2024年2月25日，星期天2).使用者的年龄

5年累积妊娠率在各年龄组明显不同：年龄＜25岁组：累积妊娠率最高3/100年龄35-40岁组：累积妊娠率最高0.7/100与各年龄组的生育能力有关，年龄低生育力高，年龄在35岁以上者生育力相对低第13页,共58页，2024年2月25日，星期天3）.硅胶囊管材料

硅胶囊管壁中含惰性物质成分影响妊娠率惰性物质含量多囊壁致密，影响LNG的渗透和释放，影响有效率惰性物质含量少囊壁较稀疏，有利于LNG的渗透和释放第14页,共58页，2024年2月25日，星期天4）.服用其它药品

使用皮埋剂的妇女同时服用某些药物，可影响LNG的代谢，使LNG代谢加快，降低避孕效果巴比妥等（抗癫痫类）利福平等（抗结核类）灰黄霉素等（抗真菌类）第15页,共58页，2024年2月25日，星期天3.妊娠结局1）.异位妊娠发生率异位妊娠发生率很低，可能由于此方法避孕高效之故发生异位妊娠的风险随使用时间而增加异位妊娠的风险随体重增加而增加一旦妊娠应警惕异位妊娠的发生（如有阴道淋漓出血、伴剧烈腹痛等），尤其是使用一段时间后月经已趋向规律后，又出现闭经及不规则出血者更应注意第16页,共58页，2024年2月25日，星期天2）.自然流产率使用皮埋剂失败者而继续妊娠，自然流产率不高于其它人群的流产率也未发现胎儿的致畸第17页,共58页，2024年2月25日，星期天皮埋剂有效使用限期一组皮埋剂(6根/组)使用限期批准为5年，5年末时应更换一组新的皮埋剂或改用其它方法；一组皮埋剂（2根/组）使用限期为3年第18页,共58页，2024年2月25日，星期天皮埋剂的可逆行皮埋剂的优点之一：高效、可逆取出后大多数LNG在96小时后从血中消除，几天后仅能测到微量的LNG不论使用者的年龄和孕次，取出皮埋剂后都能很快恢复到原有的生育力水平使用年限不影响生育力的恢复不增加死产、自然流产、先天畸形的发生率取出皮埋剂可计划妊娠，不必等一段时间第19页,共58页，2024年2月25日，星期天皮埋剂的副反应及医学问题由于为单纯的孕激素制剂可出现：月经紊乱、闭经恶心、头晕、头痛、食欲改变体重改变嗜睡抑郁痤疮、色素沉着第20页,共58页，2024年2月25日，星期天1.月经问题

月经紊乱是主要副反应，也是终止使用的主要原因1）.月经紊乱的表现

月经频发、流血时间长、经间点滴出血、少数月经稀发/闭经流血/点滴出血的总天数随使用时间而减少随使用时间延长不少人可出现规律月经第21页,共58页，2024年2月25日，星期天2）.月经紊乱对血红蛋白的影响使用者虽月经紊乱，但总出血量不多（平均25ml/每月）少于正常月经的失血量，故不影响健康由于使用者出血量少，对贫血妇女有保护作用第22页,共58页，2024年2月25日，星期天3）.使用者对月经紊乱的态度月经紊乱虽不造成身体的危害，但令人烦恼，是导致终止使用的主要原因常由于流血时间延长造成部分妇女不能耐受或丈夫反对而要求终止对于闭经在排除妊娠后妇女可接受（对身体健康无不良影响）第23页,共58页，2024年2月25日，星期天4）.月经紊乱的处理点滴出血时间长：

维生素C、维生素K或安洛血等

治疗可能有一定作用（但单纯孕激素引起月经紊乱的机制不完全清楚，治疗较困难）第24页,共58页，2024年2月25日，星期天

乙炔雌二醇（EE）50ug/d×20天使用此法应权衡利弊，违反采用无雌激素的意愿；雌激素的消化道反应加重；影响血中性激素结合球蛋白水平，降低LNG的有效避孕水平，并削弱LNG对宫颈粘液的作用第25页,共58页，2024年2月25日，星期天月经量较大（很少见）：复方口服避孕药先2片/d×3-7天，以后1片/d×22天

如出血仍不能控制，应寻找其它原因并取出皮埋剂闭经：排除妊娠，咨询、观察随访不需处理

复方口服避孕药1-2片/d或EE0.05mg/d×20天

或取出皮埋剂不能使用黄体酮第26页,共58页，2024年2月25日，星期天2.类早孕反应皮埋剂中LNG不经过胃肠道，不含雌激素，故发生率极低，也不严重

必要时可服用：维生素B-63.乳房胀、疼痛、增生由于体内雌孕激素不平衡所致。一段时间后可自行消失，也可服用中药4.色素斑增加常发生于脸部（发生率低）可用维生素E、维生素C第27页,共58页，2024年2月25日，星期天5.体重增加LNG为甲基睾酮的衍生物，部分人因食欲增加而体重增加对肥胖者需加强锻炼，控制食欲；对消瘦者可增加体重而受欢迎6.头痛一般性、间或性头痛头晕可对症治疗严重持续性头痛，应警惕和考虑特发性颅内高压，应立即取出皮埋剂，行进一步检查诊断第28页,共58页，2024年2月25日，星期天皮埋剂适应证与禁忌证1.适应证：身体健康需要长期避孕的妇女不适宜或不能放置IUD的妇女（生殖道畸形或对铜过敏者）多次放置IUD失败者不再生育而又不愿意绝育者对含雌激素避孕药副反应重或不能使用雌激素者不能按时服用避孕药者产后6周以内哺乳妇女第29页,共58页，2024年2月25日，星期天3.以下情况最好不用重度高血压血压＞180/105mmHg急慢性肝炎，肝功能不良者（LNG通过肝脏代谢，已损害的肝脏使LNG代谢降低）肝硬化不能代偿者脑卒中及有脑血管意外病史者正在服用抗癫痫、抗结核、抗真菌药物者第30页,共58页，2024年2月25日，星期天4.禁用情况可疑或已经妊娠

（如在使用中妊娠发生，无论妊娠是否继续均应立即取出皮埋剂，目前没有资料说明皮埋剂可引起胎儿致畸、死胎或流产）不明原因的阴道出血（因皮埋剂可致月经紊乱、不规则出血，而延误妇女可能出现的其它疾病）乳腺癌者（乳癌是对激素敏感的恶性肿瘤现没有资料表明低孕激素能引起乳癌）第31页,共58页，2024年2月25日，星期天7.功能性卵巢囊肿检查时发现卵巢肿物，应排除卵巢的良性或恶性肿瘤为功能性卵巢囊肿，不必处理，不需终止皮埋剂，但应观察随访囊肿大小的变化（常在数月后消失）8.抑郁症状严重可取出，并改用其它避孕方法第32页,共58页，2024年2月25日，星期天接受对象的程序1.术前咨询：详细介绍避孕效果、手术方法、副反应及其优点、以及随访的重要性2.术前检查：询问病史、月经史、盆腔及乳腺检查、体重第33页,共58页，2024年2月25日，星期天3.手术时机：月经周期头7天以内，最好在月经期人流时确认子宫内容物已完全清除母乳喂养产后6周后（闭经应排除妊娠）口服避孕药改用此法可在服最后1片药时至7天内注射避孕针者改用此法可在下次注射前任何1天IUD使用者改用此法可先放置皮埋剂，7天后取出IUD第34页,共58页，2024年2月25日，星期天4.手术步骤：手术部位常选在左上臂内侧皮下皮埋剂呈扇形分布，每根棒的夹角为15°2根棒呈V形分布皮埋剂近切口距离至少0.5cm，以免脱出第35页,共58页，2024年2月25日，星期天

皮下埋植放置部位及放置器械第36页,共58页，2024年2月25日，星期天

皮下埋植放置方法-局部麻醉第37页,共58页，2024年2月25日，星期天

皮下埋植放置方法第38页,共58页，2024年2月25日，星期天

皮下埋植放置方法第39页,共58页，2024年2月25日，星期天

皮下埋植放置方法第40页,共58页，2024年2月25日，星期天皮下埋植放置方法第41页,共58页，2024年2月25日，星期天5.术后注意事项：保持局部干燥注意切口有无感染或皮埋剂脱出如有下列情况应及时复诊：☆下腹部突然剧烈疼痛☆阴道较多出血☆严重头痛☆黄疸☆血压升高或视力模糊第42页,共58页，2024年2月25日，星期天6.皮埋剂取出指征：使用期限已满方法失败已妊娠副反应或并发症要求取出改换其它避孕方法已不需避孕或计划妊娠应取出第43页,共58页，2024年2月25日，星期天皮下埋植取出术及器械第44页,共58页，2024年2月25日，星期天皮下埋植取出术第45页,共58页，2024年2月25日，星期天皮下埋植取出术第46页,共58页，2024年2月25日，星期天阴道避孕环

阴道避孕环属于缓释系统，其避孕机理与皮埋相同，将避孕药物装在载体上，制成环状放入阴道，利用阴道粘膜上皮直接吸收药物进入血循环产生避孕效果第47页,共58页，2024年2月25日，星期天阴道环的种类：1.释放雌孕激素的复合阴道避孕环内含LNG97-140mg雌二醇46-66mg2.释放单纯孕激素的阴道环WHO阴道环内含LNG我国阴道环内含甲地孕酮，称为甲硅环第48页,共58页，2024年2月25日，星期天避孕机理：

含药种类、剂量不同，作用重点有所不同对下丘脑-垂体-卵巢轴的抑制：抑制排卵（主要是含雌孕激素的复合阴道环）影响精子的运行：

改变宫颈粘液性状与成分，不利精子穿透阻碍孕卵着床：

持续性孕激素刺激，子宫内膜发育不良，不利孕卵着床第49页,共58页，2024年2月25日，星期天用法：1.单纯孕激素阴道环WHO的阴道环于月经周期第5天放入阴道内，可连续使用90天我国的甲硅环于月经周期第5天放入阴道内，可连续使用1年月经期、性交时可不必取出如性交时取出，须在性交后3小时内重新放入自然脱落时，清洗后重新放入第50页,共58页，2024年2月25日，星期天2.雌孕激素复合阴道环一般为周期性放置于月经周期第5天放入阴道内，放置3周，取出1周，取出期间可发生撤退性出血效果：含LNG的阴道环1年累积妊娠率为3.6%，常因月经紊乱而影响继续使用率阴道环的脱落也是影响使用的原因（脱落率与产次可能有一定关系）第51页,共58页，2024年2月25日，星期天适用情况：与口服避孕药相同禁用情况：阴道宫颈炎症者阴道前后壁膨出者子宫脱垂尿失禁反复泌尿道感染重度便秘者第52页,共58页，2024年2月25日，星期天副反应：1.月经紊乱经间出血、延长出血、大量出血（主要为单纯孕激素阴道环，70%发生在使用的前半年）复合雌孕激素阴道环控制周期良好，个别发生突破性出血系性交取出后未