循证医学指导下心力衰竭药物治疗的新认识概要

1、,向参加 “循证医学WORKSHOP” 的学员们致意！,循证医学概论 (Evidence-based Medicine),西安交通大学医学院 吕卓人,循证医学的提出与发展,1948年第一篇临床对照试验结果在英国发表。 1972年Cochrane: 应用随机对照试验(RCT)的证据之所以重要，是它比任何证据更为可靠。 1976年Glass：Meta-analysis(MA，汇总分析)。 1987年Cochrane：RCT系统评价(systemic review, SR)。 1992年Sackett: 正式提出循证医学的概念。,吕卓人,一、循证医学的概念和内容,Daniel J.Friendlan

2、d(1998): 应用最多的有关信息，通过明智的确认和评估，作出医学方面决策的实践活动。 David Sackett(2000): 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。,吕卓人,医学的发展与循证医学,古代医学（15世纪中叶）：医学被称为art 或skill，医学重视医生的经验，称为“ 经验医学”。 近代医学（15世纪后半叶以后的4个世纪）：自然科学的发展使医学的理论建立在实验的基础上，形成了“ 实验医学”。 现代医学（19世纪中叶至今）：细胞的发现和细胞生物学、细胞生理学、

3、细胞病理学的形成是现代医学的第一个里程碑。 以分子生物学为主要依托，使医学深入到分子水平，成为现代医学发展的第二个里程碑。,吕卓人,存在的问题和矛盾,将动物实验中得到的结论直接用于临床与疗效安全性的矛盾； 将分散、个别的观察性研究或经验方法在临床上推广，以至临床上的诊治手段相互矛盾； 单纯依据病理生理机制，推论的临床疗效与实际效果间的矛盾； 以症状及生物学指标改善的评估体系与预后不佳的矛盾； 微观的研究结果与宏观疗效间的矛盾。,吕卓人,循证医学的诞生与发展背景,对传统医学局限性的认识； RCT及汇总分析的结果逐步被认可； 繁忙的临床工作与知识更新和扩容的矛盾日益突出； 如何评价与选择文献的问题

4、十分严重：19801998年中医及中西医结合13种核心期刊中属RCT者占10.1%,CCT占7.7%；双盲占2.2%，主要集中在“ 中西医结合杂志”；多数缺乏正确的统计方法，样本数小，不良反应观察很少，常缺乏客观指标，极少有阴性结果的文章发表，对长期生存质量、病死率、大样本、多中心观察很少。,吕卓人,临床治疗由单纯的控制症状向改善转 归、提高生活质量转化； 日益尖锐的卫生经济学问题： 医疗费用增长过快：1997年职工医疗费用比1978年增加了28倍，平均年递增19。 卫生资源配置条块分割、重复建设、整体利用率低：19921995年共引进刀13台（350万元/台），而整个欧洲只装备1台；刀最佳适

5、应症为颅内良性肿瘤，而我国用于治疗恶性肿瘤的比例高达30。,吕卓人, 高新技术滥用现象普遍： 一些高新技术在不具备条件的地方被滥用； 低效、无效的“ 新技术”泛滥； 效果相近但费用高的所谓新技术滥用； 任意扩大新技术的应用范围； 陈旧、无效、落后的技术继续在使用。 SBU采用Rand公司的“ 适用性测评方法”对瑞典2800名持续性心绞痛接受旁路手术和PTCA者进行评价： # 旁路手术中78符合适应证，10不符合，12未定； # PTCA中32符合适应证；38不符合；30未定。,吕卓人,在市场经济的冲击下，没有严格验证和良好效果的治疗或药物泛滥：例如由于存在发表偏倚、小样本及普遍低质量的随机对照

6、试验，中草药治疗慢性乙型肝炎目前尚无充分依据。 传统的教学模式，以教师为中心、课堂为中心、教材为中心，束缚了学生的创新精神；强调循证医疗和以问题为基础的自我教育式的学习方法，掌握自我更新知识和临床技能的方法和技巧，在临床医疗决策中将最佳的临床研究证据融入临床实践中。 缩小与先进国家差距的良好机遇，与国际分享资源和信息成果。,吕卓人,中英急性缺血性卒中治疗方法对比,Chen ZM, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 1997;6:361,吕卓人,Cochrane(70年代）提出：现有的临床诊治措施中，仅20%被证明有效。因而疾呼临床实践需要证据。 大量的临床随机对照

7、试验（randomized-controlled trial, RCT)得的出惊人的结论，使得临床医生开始怀疑常用的诊治方法是否合适，有必要应用循证医学的思维和方法寻求最佳证据。因此，如RCT、Meta-分析、系统评价等方法应运而生，Internet的发展及推广，更使循证医学如虎添翼。,吕卓人,许多学者提出：循证医学的广泛推广，可与显微镜的发明相媲美，是临床医学研究与实践的新纪元和里程碑。,吕卓人,1.医学决策的制定,2.医学信息的使用,(1)准确认识临床上面临的问题， 了解解决问题所需的信息 (2)决策的分析 (3)成本-效果分析,(1)用先进手段进行高效检索 (2)充分利用新的医学文献,循

8、证医学的主要内容：,吕卓人,采用信息技术和逻辑方法，更精确的设 计、分析及临床流行病学的方法 (1)医学研究可靠性评估的指导原则； (2)应用医学研究结果的指导原则； (3)综合性文献资料的评价。 决策的全过程为“批判地评估过程”，以 能应用最新最佳的成果解决问题。 EBM为一线医师提供“渔”而不是“鱼”。,3.医学信息有效性的评估,吕卓人,二、循证医学研究方法和特点,1972年Cochrane: 由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗措施应用随机对照试验(RCT)的证据之所以重要，是它比任何证据更为可靠。 1976年Glass：Meta-analysis(MA，汇总分析)

9、。 1987年Cochrane：RCT系统评价(systematic review, SR)。 RCT、MA、SR作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的金指标。,吕卓人, 以死亡率、心脑血管事件、生活质量为主要观察终点，设计严密的前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(RCT)，才能获得大量令人信服的有力证据。 汇总分析(MA)是将具有相同目的，相互孤立的多项RCT的资料进行严格的质量分析，经统计学处理，从新的综合数据中得出可靠的结论。 系统评价(SR)则按照特定的病种和疗法，全面收集全球范围内质量可靠的RCT和MA，综合分析，得出简明扼要的结论。,吕卓人,临床决策,个人临床经验

10、,病人治疗,专业知识,小范围的临床研究,前瞻性、多中心、随机、 对照临床试验(RCT),科学的证据 有普遍意义 的临床资料,个体化!,可靠?,正确?,吕卓人,治疗症状 (心慌、气短等),改善生物学参数 （血压、血流动力学等）,改善生活质量，预防致死性事件(死亡、心梗、脑卒中等）,治疗方案的选择,个人经验达不到！,最关键, 易被忽略！,吕卓人,三、心衰 “ 强心、利尿、扩血管” 常规治疗的误区 （一）短期的、血流动力学/药理学措施的再认识 1.“ 单纯血管扩张剂（主要是硝酸制剂）作为慢性心衰长期、常规性治疗措施” V-HeFT:二硝酸异山梨醇+肼屈嗪组改善左室EF和运动耐量优于依那普利组，但依那

11、普利组的死亡危险却显著下降（28%）。,吕卓人,2.强有力的正性肌力药物曾寄予厚望 PROMISE、PRIME等试验结果显示：cAMP依赖性正性肌力药因增加死亡危险而提前终止试验。 3.钙拮抗剂对心衰有益或有害的推论 PRAISE:氨氯地平对主要终点（总死亡率和主要心血管事件住院的复合危险）影响为中性。 PRAISE ：未见氨氯地平降低总死亡率。 V-HeFT :非洛地平对运动耐量或总死亡率无作用。,吕卓人,4.“ 洋地黄是治疗慢性心衰的首选药物” DIG试验：地高辛对总死亡率的影响是中性的。 （二）长期的、修复性治疗策略的新认识 1. “ ACE-I近期疗效差，不能用于心衰治疗” 39个应用

12、RCT证明并用或不用地高辛都能改善症状，对轻、中、重度心衰、妇女、老人和不同病因的患者，使死亡的危险下降24%（95%CI 13%33%）。ACE-I能延缓心室重塑。但疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性。,吕卓人,2. “ 阻滞剂禁用于心衰的治疗” MERIT-HF、CIBIS、COPERNICUS等20个以上的RCT证明：应用阻滞剂能改善临床情况、左室功能、降低死亡率和住院率。 与ACE-I并用的汇总分析显示：死亡率下降36%（95%CI 25%45%)。症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防治疾病的进展。,吕卓人,3. “ARB的疗效应该

13、优于ACEI” ELITE II: 未能证实氯沙坦在降低病死率、减少住院率等方面优于卡托普利。 （三）循证医学最佳证据的结晶指南 “慢性心力衰竭治疗建议中：RCT 31个，涉及的 RCT 71个。,吕卓人,四、研究证据的评估,1.样本数对RCT的结果的影响 MDC（1993）： n=383，扩张型心肌病口服美托洛尔，与安慰剂对照 死亡或心脏移植的危险性降低34 CI值明显改善（P0.0001） 运动时间明显延长（P0.046） 心率、肺嵌压、运动能力等都有明显改善 病死率降低未达到统计学上的显著性差异,吕卓人,CIBIS（1994） ；比索洛尔用于641例各种原因的慢性心衰(LVEF80次/分

14、者死亡率下降42(P=0.05) 心功能改善提高1级者占21，高于安慰剂组15% (P=0.04)；心功能恶化而住院者明显下降(P=0.01),吕卓人,CIBIS II(1998)比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患者 各种原因导致的死亡率比索洛尔组比安慰剂组下降32(P=0.000055) 猝死率下降42(P=0.0011) 因心衰恶化而住院者下降32%(P=0.01) 因观察到总死亡率下降的显著性差异而提前结束试验。,吕卓人,MERIT-HF(1998) ；14个国家3991名LVEF80的依从者。 统计分析的因素：方法正确；内在的真实度和外在真实度（系统评价）。,吕卓人,

15、汇总分析质量特征,前瞻设计； 准确终点； 同质对象； 涵盖全部研究和病例。,吕卓人,循证医学证据分级水平及依据(4等5级) (Sackett DC,et al. Evidence-based Medicine. How to practice and teach EBM, 2nd ed. , 2000) A(设计良好的RCT) 1a: RCTs的系统综述 1b：单项RCT(95% CI 较窄） 1c：传统方法治疗，全部患者残废或治疗失败；新方法使部分患者存活或治愈；传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；新方法无一死亡或治疗失败,吕卓人,B（设计较好的队列或病例对照研究） 2a：队列研究的综述

16、2b：单项队列研究（包括质量较差的RCT) 2c：结局研究 3a：病例对照研究的综述 3b：单项病例对照研究 C（病例报告或有缺点的临床试验） 4：系列病例分析及质量较差的病例对照研究 D 5：没有分析评价的专家意见,吕卓人,4. 个体化原则,患者之间以及同一患者在不同状态下存在较大变异。不同患者应用同样剂量的同一种药物，其血浓度可有获得差异。 对不同的个体，采用固定的治疗方案，则不可能均获得满意的疗效。 对每个具体的患者均应评估获益/风险比，以确定治疗方案，并在长期的医疗实践中不断总结经验。,吕卓人,五、成本-效果分析（分五步） (Cost-effectiveness analysis),作

17、为循证医学重要内容的成本-结果分析，将有助于实现21世纪采取合理、高效应用先进技术科学防病治病的新目标。 A.明确需进行分析的问题 B.构建决策程序 C.充填数据及资料 D.确定干预措施的价值 E.敏感性分析,吕卓人, 作为一种卫生经济学分析和评估方法的成本-效果分析是医学决策制定的重要依据和技巧之一。 成本-效果分析从整体上评估投入和收益间的关系，用于确定与医疗卫生有关的被评估价对象的价值。 成本-效果分析不仅是国家及卫生管理部门的重要任务，也应该引起广大医务工作者的高度重视，作为知识更新和扩容的新增长点。,吕卓人,成本效果分析中：,(1)成本包括直接和间接成本两部分。直接成本是指直接用于患

18、者预防、治疗和康复的支出，间接成本则指由伤病或死亡使患者本人及其亲友们所付出的代价或社会成本。,吕卓人,我国4项临床试验的综合分析：,单用一种降压药，多数SBP 10mmHg DBP 5mmHg。 SBP 9mmHg和DBP 4mmHg - 脑卒中 36% ，冠心病 16%，主要CVD 34% 。 绝对效益 CVD 517/1000/年 。 脑血管病全国每年死亡超过100万，存活的600万中75%以上残疾！ 机率：死亡 1.3/1000高血压患者/年，致残 5/1000/年，CVD 1530/1000/年！,吕卓人,成本-效益分析(cost-benefit analysis,货币计算)：, 药

19、费：波依定5mg 4.70元/天，1715.50元/年。 直接成本：住院费 CVD 平均约 1.5万元/例。 康复的支出、医务人员的劳务费、卫生服务消耗的资源。约1.2万元/例以上。 间接成本：患者工资、奖金损失；不能为社会创造财富；生活照料费用；亲友们的付出。约10万元/例/年以上。 死亡：13.5万元/例，(间接受益：188元/人) 致残：14.8万元/例，(间接受益：740元/人) 痊愈：5.6万元/例，(间接受益：280元/人) 病程越长、病情越重受益越大！,吕卓人,(2)效果的评估多注重于健康水平，即生命质量的变化，治愈率、好转率的提高，发病率、死亡率的下降，人均期望寿命的提高。 综

20、合指标：质量生命年(QALYs) 生命质量效用值(Ross疾残及痛苦等级),吕卓人,健康状况的效用值,健康 1.00 降压治疗副作用 0.95-0.99 轻度心绞痛 0.90 中度心绞痛 0.70 中度疼痛 0.67 严重心绞痛 0.50 焦虑、压抑 0.45 长期住院 0.33 死亡 0.00 失去知觉 0.00 四肢瘫痪 0.00 (引自Terrance,1987),吕卓人,Ross疾残和分类对QALY的评价表,痛苦等级 伤残等级 A(无) B(轻度) C(中度) D(重度) I 1.000 0.995 0.990 0.967 II 0.990 0.986 0.973 0.932 III

21、0.980 0.972 0.956 0.912 IV 0.964 0.956 0.942 0.870 V 0.946 0.935 0.900 0.700 VI 0.875 0.845 0.680 0.000 VII 0.677 0.564 0.000 -1.486 VIII -1.028 - - - (资料获自世界经济发展学院),吕卓人,（3）确定干预措施的价值,成本-效果分析的基本思路是以最低的成本去实现确定的计划目标。 降低成本或节约开支达到相同的 甚至更好的结果；(科学的治疗方 案，包括健康的生活方式） 成本虽增加，但增加的效益大于 成本的增加；（可靠的药物）,吕卓人,尽管效果差一些，但

22、成本也低，相对而言成本降低的幅度大于效益减少的程度;（需开展复降片、降压0号等的大规模临床试验和成本-效 果分析） 成本相同但效果较好；(个体化原 则) 效果相同但成本较低。(优化治疗 方案),吕卓人,成本-结果分析在应用于个体患者的决策选择方面有一定的局限性，但能对现有众多的诊断、治疗或其他干预措施的评估和临床上作出选择的决策提供客观的证据，使卫生资源得到优化配置和利用，以缓解人口老龄化、疾病谱改变、医疗制度转轨和卫生保健巨大需求与卫生资源有限支付能力之间日益尖锐的矛盾。,吕卓人,六、卫生决策的科学依据,卫生技术评估（HTA）：运用循证医学的理论和方法，对卫生技术的安全性、有效性、经济性和社

23、会伦理特性作出系统全面的科学评价。 卫生技术准入管理：根据卫生技术评估的结果，由权威机构对卫生技术作出采用、推广使用、停止使用或禁止使用的规定或命令。,吕卓人,1972年美国国会制订和通过了技术评估条例； 1980年后丹麦、荷兰、瑞典相继开展了卫生技术评估工作； 1990年法国、英国、加拿大、澳大利亚先后建立了国家卫生技术评估规划和相应机构； 国际HTA组织、机构、网络、杂志、数据库等的建立， 为卫生技术的开发、应用、推广与淘汰，提供了科学、客观的依据； 为国家面临的医疗实践、医疗保险、医疗教育、新药研究等重大问题的卫生决策提供可靠的科学答案。,吕卓人,加拿大19931994年针对部分一次性医

24、疗器械的再利用，从安全性、法律和伦理方面进行了评估，发现血液透析仪和心导管可以安全地再次使用。卫生部采纳该报告的建议，向各地区医学委员会和医院推广，每年可节约700万美元。 80年代末，加拿大各医院普遍使用高渗造影剂（HOM），后有报道低渗造影剂（LOM）的副作用比HOM小，从而很快取代了HOM，使魁北克省每年医疗费上涨2000万美元。1990年魁北克省HTA委员会发表了分析报告，明确指出：没有证据表明HOM会增加生命危险。结果使LOM费用明显降低，净节约1200万美元/年。,吕卓人,循证医学治疗学可带来的变化,原有的治疗方法或诊断手段被肯定或否定。可望改善“ 该用的没用”或“ 滥用、误用”的

25、诊断和治疗方案。 估计将节约20以上的医疗资源。 明显改善病人的远期疗效和生活质量。,吕卓人,扎实的基本功，掌握患者真实 情况，积累丰富的临床经验,将循证医学作为终身教育，不断 丰富更新知识、评价证据的工具,七、现代医学临床医生的要求,重视人为主体的临床研究证据， 以病人为中心，个体化,吕卓人,循证医学实践“ 五步曲”,1. 确定临床实践中的问题：可靠的第一手资料，仔细分析论证，准确找出临床存在而需解决的疑难问题； 2. 检索有关医学文献：从文献中找出并弄清相关资料，分析评价； 3. 严格评价文献：应用EBM质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价; 4. 应用最佳证据：指导临床决策； 5. 临床实践：总结经验，提高医疗质量和临床学术水平。,吕卓人,循