急性心肌梗死药物治疗.ppt

1、急性心肌梗死药物治疗,哈尔滨医科大学第一临床医学院 心血管内科 CCU病房 王岚峰 教授,基本概念,2000年欧洲心脏病学会（ESC)和美国心脏病学会（ACC)对AMI做出新的、更精确的定义： 有典型的心肌坏死生化标记物（肌钙蛋白或CKMB）升高与回落，同时具有下列一项者即可诊断为心肌梗死: 有心肌缺血症状 出现病理性Q波 ST段抬高或压低 冠状动脉介入治疗后,当临床上具有与心肌缺血相一致的心肌 坏死证据时,应被称为“心肌梗死”。 满足以下五项中任何一项标准 均可诊断为心肌梗死：,2007全球心肌梗死统一定义:,急性心肌梗死:,心脏生化标志物(cTn最佳)水平升高和(或)降低超过参考值上限(U

2、RL)99百分位值,同时至少伴有下述心肌缺血证据之一:缺血症状;ECG提示新发缺血性改变新发ST-T改变或新发左束支传导阻滞(LBBB);ECG提示病理性Q波形成;影像学证据提示新发局部室壁运动异常或存活心肌丢失。,突发心源性死亡(包括心脏停搏),通常伴有心肌缺血的症状,伴随新发ST段抬高或新发LBBB,和(或)经冠脉造影或尸检证实的新发血栓证据,但死亡常发生在获取血标本或心脏标志物升高之前。 基线cTn水平正常者接受经皮冠脉介入治疗(PCI)后,如心脏标志物水平升高超过URL99百分位值,则提示围手术期心肌坏死;心脏标志物水平超过URL99百分位值的3倍被定义为与PCI相关的心肌梗死。,基线

3、cTn水平正常者接受冠脉搭桥术(CABG)后,如心脏标志物水平升高超过URL99百分位值,则提示围手术期心肌坏死。与CABG相关的心肌梗死的定义为心脏标志物水平超过URL99百分位值的5倍,同时合并下述一项:新发病理性Q波;新发LBBB;冠脉造影证实新发桥血管或冠状动脉闭塞;新出现的存活心肌丢失的影像学证据。病理发现急性心肌梗死。,基本概念,急性冠脉综合征 ( acute coronary syndrome ACS) 是因冠状动脉粥样斑块急性破裂，释放大量的促凝物质（脂质、组织因子等），通过内源性和外源性凝血途径，导致血栓形成，最终引起冠状动脉不完全或完全闭塞，使心肌发生缺血或不同程度坏死的一

4、组临床综合征。,急性冠脉综合征 无ST段抬高 ST段抬高 不稳定心绞痛 急性心梗 非Q波心梗 Q波心梗,不稳定斑块与稳定斑块,AT各阶段的治疗方案不同,Libby P. Circ 2001;104:365,介入治疗 ASA 氯吡格雷 肝素/LMWH GP IIb/IIIa 拮抗剂 Beta受体阻滞剂,改善生活方式 控制危险因素 ASA 他汀类,控制危险因素 ASA 氯吡格雷 Beta受体阻滞剂 ACEI 他汀类,无症状 一级预防,急性期 (MI, IS),稳定的CAD PAD 二级预防,CK- MB或肌钙蛋白升高STEMI,肌钙蛋白升高NSTEMI 或者不升高UA,不稳定心绞痛,急性心肌梗死,

5、ST段抬高 + 不稳定斑块 红血栓 白（灰）血栓 完全闭塞 非完全闭塞 溶栓（纤溶） 抗栓不溶栓 早期PCI 高危病人PCI,ACS发病机制,4. 斑块破裂, 内容物胆固醇, 炎症(hs-CRP) (他汀类),3. 血小板粘附/活化/聚集 (阿斯匹林,氯吡格雷, GPIIb/IIIa抑制剂),2. 激活凝血过程 (肝素/低分子肝素),1.血栓形成、心肌缺血/坏死后 (-受体阻滞剂，硝酸盐等),血小板,GP IIb/IIIa 受体,纤维蛋白原,凝血酶,纤维蛋白 凝结,急性冠脉综合征的病理生理过程 和潜在的药理学干预,AMI紧急处置,持续心电、血压监测 卧床 建立静脉通道 充分镇痛、镇静 吸氧 阿

6、司匹林或氯吡格雷 纠正水、电解质及酸碱平衡失调,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI 6.目前正在使用治疗剂量的抗凝药（INR23）,已知的出血倾向； 7.近期创伤史，包括头部外伤，创伤性心肺复苏或较长时间（10min）的心肺复苏 7.近期外科大手术； 8.近期在不能压迫部位的大血管穿刺； 9.曾经使用链激酶或对其过敏的患者，不能重复使用链激酶； 10.妊娠； 11.活动性消化性溃疡,溶栓药物,正常情况下，体内的凝血系统和抗凝血系统保持平衡以维持血液的流动状态、防止血栓形成。

7、纤维蛋白溶解(简称纤溶)系统是抗凝血系统的重要组成部分，它能使体内产生的局部的纤维蛋白凝块随时得到清除。在病理状态下，血液处于高凝状态，容易形成纤维蛋白，可发展成血栓性疾病，若增强纤溶酶活性则可促使血栓溶解。,第一代 链激酶或重组链激酶 (SK) 尿激酶 (UK) 第二代 单链尿激酶(SCU-PA ） 组织型纤溶酶原激活剂（tPA） 重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA） 尿激酶原（PRO-UK） 第三代 重组纤溶酶原激活剂（r-PA）-瑞替普酶 组织型纤溶酶原激活剂突变体（TNK-tPA）-替萘普酶 葡萄球菌激酶（SAK）,溶栓药物,第一代溶栓药,具有非纤维蛋白特异性，通过直接或间接作用使循环

8、中和血栓部位无活性的纤溶酶原转变为纤溶酶，对血栓部位或循环中纤溶系统均有激活作用，在溶解血栓的同时，导致全身纤溶系统激活。,第二代溶栓药,共同特点是高度选择性溶栓,不影响全身性纤溶,作用时间长,纤维蛋白原消耗量少, 冠脉再通率高。,第三代溶栓药,均为t-PA的衍生制剂，为t-PA的突变体或变异体，其血药半衰期长，可以静脉注射，不必静脉点滴，溶栓作用强，出血副作用小。,从C族-溶血性链球菌培养液制取、具有抗原性的蛋白质。分子量约4700050000Da，含有414个氨基酸。1943年发现溶栓作用，1955年用于临床。 作用：链激酶与纤溶酶原前激活剂形成复合物（1：1），产生构象变化，暴露出纤溶酶

9、原的活性部位，然后催化纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓中的纤维蛋白。 链激酶溶解纤维蛋白原并且消耗凝血因子、，故应用链激酶后，创伤皮肤部位和伤口出血机会增加，因此，应用链激酶时应延迟4-6小时后应用抗凝药。,链激酶(streptokinase),应用方法： 150万单位60分钟内静脉内注射，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,【不良反应】 出血、发热和过敏反应、血压下降、心动过缓，发生率可高达10。 血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和缓激肽所致。

10、血压下降的发生与静滴速度成正比，故一般应控制在每分钟1000U/kg之内。 冠脉注射时，再灌注性心律失常(冠脉再通的标志)发生率可高达80，最常见的是快速性室性自主心律及频繁室性早搏。 禁用于外科手术、产褥期(10天以内)、溃疡或癌性出血、新近脑内出血、明显的出血倾向等。,从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。1951年发现作用，60年代用于临床，65年日本生产，90年我国生产。,尿 激 酶(urokinase),作用特点,药物入血后迅速渗入血栓内部激活血栓中的纤溶酶原,起内溶栓作用; 部分药物激活循环中的纤溶酶原,起表面溶栓作用。,UK无抗原性和致热源性,人体内无抗体存在,可多次

11、重复静注。 因其价格便宜，在我国广泛应用。,使用方法,常规给药方法：150万单位 30分钟内静脉滴入. 加速给药治疗：UK300万U,即150万U静推,继以2万U/kg30min内滴入后再给50万U。 欧洲使用：用2次，每次100万单位静脉滴入，间隔1小时。,不良反应,出血 血压下降 再灌注心律失常,内皮细胞合成分泌，存在于血液的丝氨酸蛋白酶。它可催化纤溶酶原变为纤溶酶。1991年上市。 特点 具有高度的血栓纤维蛋白亲和力和选择性，对血循环纤溶系统几无影响，因此血液中纤维蛋白原浓度改变较小，而不致发生全身性血液失凝状态，但仍可产生出血倾向。 可静脉给药，血浆t1/2 510分钟。经肝降解，故需

12、持续给药以维持药效。停药后血栓再形成的发生率也不低。,组织型纤溶酶原激活剂 (tissue type plasminogen activator, t-PA),该药已通过生物工程技术DNA重组成功（rt-PA）（商品名：爱通立），在体内滞留时间是t-PA的10倍。,给药方法,标准的3小时输注法 美国FDA批准的总剂量为100mg。首先10mg静脉注射，之后的第一小时内50mg，之后每小时20mg称为标准的3小时输注法。 90分钟加速给药法 GUSTO试验采用90分钟加速给药法： 15mg静脉推注，其后30分钟内静脉滴注50mg或者按照0.75mg/kg剂量静脉滴注（最大剂量50mg）， 剩余3

13、5mg60分钟内静脉滴注。 GUSTO 试验发现，90分钟加速给药法比标准的3小时输注法有更快的溶栓作用。,给药方法,半量给药法 国内常采用 8mg静脉推注，42mg在90分钟内静脉滴注，冠状动脉开通率也较高。,辅助治疗,溶栓前静脉注射肝素5000U，然后以起始剂量1000u/h持续滴注，肝素剂量根据多次APTT值调整，APTT值应维持在用药前50-70秒。 肝素应用至少48小时！,重组纤溶酶原激活剂（r-PA）,是t-PA单链非糖基缺失变异体, 与纤维蛋白无亲和力, 半衰期比t-PA长6倍,溶栓作用强5.3倍,血浆清除率低4.3倍。,商品名：瑞替普酶,RAPID2研究(1996)： 60、9

14、0minIRA开通率及TIMI血流rPA明显好于rt-PA,需PTCA者亦明显低于rt-PA。 INJECT研究 (1995)： 6010例AMI患者rPA与SK比较,降低病死率、院内卒中、出血事件、再梗死,两者作用相同,而房颤、心源性休克、心衰、高血压发生率、ST段回降比率,rPA明显优于SK。,使用方法,10U+10U静脉推注,给药间隔30min。 用药过程中也需要充分抗凝，肝素的 应用同rt-PA,溶栓药用药原则： 1. 力争尽早用药，防止组织坏死。血栓溶解程度与血栓形成的时间有关。AMI应在症状出现6小时内进行。 2. 首次负荷剂量 中和抗体和抗纤溶物质。 3. 与抗栓药联合应用,溶栓

15、治疗的局限性,1溶栓药物使梗死相关血管开通率的极限为7595，TIMI 3级只有30-55 2自静脉给药到血管开通需要一定时间35分钟 3临床判断再灌注指标无特异性，不可能都做冠脉造影 4严重出血并发症为0.5-1%，并且不可预测 5有禁忌症，不是所有的病人都可溶栓 6. 残留冠脉狭窄，妨碍存活心肌的恢复 7. 晚期再缺血、再梗死发生率高 8. 高危病人效果不理想,STEMI 患者应在90 min内尽早进行直接PCI治疗 对于90分钟内无法进行直接PCI的患者应在30分钟内进行溶栓治疗,2007 STEMI focused update recommendation,2007 STEMI 修订

16、指南,介入治疗,直接PTCA 补救性PTCA 延迟PTCA,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI 48:931-938.,GPb/a拮抗剂,1、单抗 Abciximab（ReoPro）-阿昔单抗 2、短肽 Eptifibatide（Integrelin）-埃替巴肽 3、非肽 Tirofiban（MK-383,Aggrastat-TM）- 替罗非斑 Lamifiban,Abciximab （阿昔单抗）（一）,1、结构： 人鼠嵌合血小板单抗7E3的Fab片段 2、分子量：47.6K

17、D 3、血浆半衰期：1030 min 4、排泄：不清楚 5、适应症：PCI，顽固性不稳定心绞痛 6、剂量： （1）PCI 静脉注射0.25mg/kg，随后以0.125ug/（kg min） 12h 静脉滴注，最大剂量可达标10ug/min （2）不稳定心绞痛 作PCI前1824h及作PCI后1h以10 ug/min静脉滴注1824h，冲击剂量为0.25mg/kg,阿昔单抗（二）,作用机制 一、阻断纤维蛋白原受体而抑制血小板聚集 二、减少组织因子诱发血小板所介导的凝血生成，延长活化的凝 血时间 三、促进溶栓作用 1、增加血块多孔性，阻止血块回缩 2、减少凝血酶激活的纤溶酶抑制物形成，有利纤溶 3

18、、抑制血小板对于PAI-1和-颗粒膜蛋白(GP 140) 的释放 4、降低FXIII 介导的纤维蛋白交链 四、抑制血小板白细胞，血小板血小板相互作用,Eptifibatide（ 埃替巴肽）,1、结构：根据蛇毒Barbourin介离素（disintegrin）的Lys-Gly-Asp（KGD）结构合成的一种环状七肽（Heptapeptide） 2、分子量：0.832 KD 3、血浆半衰期：2.5 h 4、排泄：50%肾排出 5 、适应症：不稳定心绞痛、无Q波心肌梗死、PCI 6、剂量： （1）不稳定心绞痛 静脉注射180ug/kg，随后静滴20ug/（kg min） 7296h （2）PCI：静

19、脉注射135ug/kg，随后静滴0.5ug/（kg min）2024h,Tirofiban（替罗非斑）,1、结构：含RGD的肽类酪氨酸类似物 2、分子量：0.49KD 3、血浆半衰期：2 h 4、排泄：39%69%肾排出 5、适应症：不稳定心绞痛、无Q波心肌梗死 6、剂量：静脉滴注0.4ug/（kg min）30 min, 随后 以0.1ug/（kg min）继续滴注48108 h,GPIIb/IIIa拮抗剂副作用, 副作用 1.出血 30% (穿刺部位） 2.血小板减少 3.增加死亡率（orbofiban) 4.抗体 出血处置 1.停药（半寿期短，如Tirofiban,Eptifibitid

20、e) 2.输注血小板 3.血液透析（半寿期长，滞留血循环中) 4.局部加压,0.2%（50109/L) (eptifibatide. Tirofiban) 0.69%(20109/L) (Abciximab),GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的目前评价, 降低死亡率及非致命MI发生率20%，而主要好处是减 少MI的发生，而不是降低死亡率（10项国际性研究， 观察人数32000） 疗效持续6个月以上 急性冠脉综合症中哪些亚组适用尚不清楚 PCI术前应用患者获益较大,体内凝血过程是一个复杂的生理、生化、病理过程，它包括血管、血小板及凝血系统三方面的功能。另外，还有纤维蛋白溶解系统和抗凝系统密切相关。

21、 抗凝血药可通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝剂。,抗凝血药,2007 修订指南 ( 关于抗血小板药物治疗),不管是否接受再灌注治疗，除口服阿司匹林以外，每天加服氯吡格雷75 mg（ class I，level A）,氯吡格雷的治疗时间至少为14天（level B） 考虑侵入性治疗/PCI的患者，应该使用600mg负荷剂量以更快达到血小板功能的抑制（class IIa，level B） 年龄 75岁，无论是否接受再灌注治疗，均推荐用300 mg氯吡格雷口服负荷量（class IIa，level C），而长期的（如1年）氯吡格雷维持治疗（每天口

22、服75 mg）( class IIa, level C） 服用氯吡格雷的患者如果准备行CABG，则必须停用氯吡格雷至少5天，最好7天（class I，level B）,所有接受PCI的STEMI患者，如果没有阿司匹林抵抗、过敏或出血风险增加的情况，应每日口服阿司匹林162325 mg 此后长期每日口服阿司匹林75162mg,2007 修订指南 ( 关于抗血小板药物治疗),金属裸支架（BMS）至少1个月,雷帕霉素洗脱支架（SES）至少3个月,紫杉醇支架（PES）至少6个月,（class I，level B）,不建议在事件发作后的头12个月内暂时中断双重抗血小板治疗 （阿司匹林氯吡格雷） （cla

23、ss I，level C）,所有置入DES的STEMI患者，如果没有高出血风险，推荐每天服用氯吡格雷75 mg至少12个月 置入BMS的患者氯吡格雷则至少使用1个月，最好持续用药12个月（如患者处于高出血风险，氯吡格雷至少使用2周）（class I，level B）,2007 修订指南 ( 关于抗血小板药物治疗),凝血系统的激活,最初的止血,内源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织 释放组织因子 TF + VII Ca2+,4. 分泌纤维蛋白 + 血细胞,1. 黏附 2. 活化 3. 聚集,Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,共同通路,Ca2+,表面损伤 XI

24、I XI IX VIII Ca2+ PF3 X,X,肝素,同质异型的物质 属于粘多糖家族的多聚糖 多糖链混合物 分子量为 3000 - 45000 道尔顿,肝素的抗凝作用(1),与AT-III结合，催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa和 XIIa 这是肝素抗凝作用的主要机制，只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合。,肝素的抗凝作用,肝素的抗凝作用(2),与肝素辅助因子II结合，催化灭活凝血因子IIa 肝素促进内皮细胞释放TFPI，灭活 组织因子+VIIa复合物,肝素的抗凝作用(3),与血小板的作用 肝素结合vWF，影响血小板的黏附，与肝素引发的出血有关。 肝素在不

25、同条件下分别可促进或抑制血小 板聚集,【临床药理】 口服不吸收。 肌内注射后可形成大血肿，故仅能深部皮下注射(小剂量)或静脉给药。 在肝脏中被肝素酶所代谢，少量由肾排泄。肝肾功能不全者其t1/2延长。,肝素的局限性(1),药代动力学局限性 肝素可与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质 结合，使肝素的抗凝效应个体差异极大，必须监测APTT,肝素的局限性(2),物理学局限性 肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用. 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa,一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的IIa造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的重要原因,肝素的局限性(3),生物学局限性

26、包括骨质疏松症和血小板减少症(HIT)。 骨质疏松症是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激活所致；,肝素的局限性(3),生物学局限性-血小板减少症(HIT) 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。 肝素与血小板因子4(PF4)结合，形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应. 分子量在4200 Da以上的肝素具有引起HIT的潜在可能(14个糖单位） 。,低分子量肝素（LMWH）,1976年: 开始对肝素进行解聚 标准或未解聚肝素 平均分子量为12000 - 15000道尔顿 低分子肝素 平均分子量为5000道尔顿左右,普通肝素和低分子肝素的差异,低分子肝素的优势,LMMH平均分子

27、量为4500 5000 Da，分布范围在1000 10 000 Da。 UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及其它生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低。,低分子肝素的优势,结合靶点 生物学效应 临床意义 凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 出血并发症降低 蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应 巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 血小板 受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低 赖性抗体发生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低,分子量与抗凝活性：,抗凝活性 (u/ml) 糖单位数分子量抗 Xa 抗 II a 82,40

28、01.30无 123,6002.58无 164,8001.60无 185,4000.950.51 247,2001.301.21,只有分子量 18个糖单位（ 5,400 道尔顿）的链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作用。,普通肝素,15000,法安明 Dalteparin,6000,5400,速避凝 Nadroparin,4500,克赛 Enoxaparin,4300,抗因子IIa活性,对血小板因子4的敏感性,非特异性结合,抑制凝血酶的产生,18个糖单位,抗因子Xa活性,对血小板因子4的耐受性,无非特异性结合,较少抑制凝血酶的产生,低分子肝素的分子量分布与其抗凝活性的关系

29、,普通肝素与低分子肝素：,低分子肝素 2:1 - 4:1 长 固定 高 无需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除率 生物利用度 需 aPTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用,普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 高 大,超低分子肝素,磺达肝癸钠(Fondaparinux) 戊糖 一个完全人工合成的抗凝药，Xa因子抑制剂 主要以药物原型由尿液排出， 健康人中半衰期t = 17 21小时,磺达肝癸钠(Fondaparinux),化学结构: 硫酸五糖类化合物,Coagulation cascade,Initiation,Propagation,Thrombin ac

30、tivity,TF/VIIa,VIIa,IXa,IX,X,Xa,Va,II,IIa,Fibrinogen,Fibrin,Fondaparinux 作用机制,对凝血参数- 单剂量对APTT 的影响很小 （普通肝素直接灭活活化因子II（凝血酶），因此普通肝素会影响Aptt） 对血小板-0.35-30mg范围单剂量Fondaparinux 不会明显影响凝血酶和ADP诱导的血小板聚集,Fondaparinux 作用机制,Fondaparinux Sodium 不影响华发林、乙酰水杨酸、吡罗昔康和地高辛的药效学 不影响稳态时地高辛的药代动力学,Fondaparinux 药物相互作用,Fondaparin

31、ux - Arixtra,已作为抗深静脉血栓药物在欧洲上市 Arixtra 重大下肢矫形外科手术预防静脉血栓 髋关节骨折手术中预防静脉血栓 治疗深静脉血栓和肺栓塞,LMWH具有以下优点 1 副作用比较轻微 ,出血、血小板减少和骨质疏松比较少见 ; 2 生物活性和剂量 -反应较易预测 较少与血浆蛋白和内皮细胞结合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根据体重调整剂量 ,无需实验室监测 ; 5 生物半衰期长 ,每日皮下注射 1 2次即可,溶栓治疗的患者至少接受48小时的抗凝治疗（class I，level C），可持续使用8天（如果抗凝治疗超过48

32、小时，推荐使用普通肝素以外的药物，因为延长普通肝素治疗时间存在发生肝素诱导性血小板减少的风险）（class I，level A）,2007 修订指南 ( 关于抗凝药物治疗),目前疗效确切的三种治疗方案,普通肝素 （UFH） UFH:（IV 60 U/kg，最多4000 U），12U/kg/h静脉滴注（最多1000 U /h），调整并维持APTT至对照的1.52.0倍之间（5070 s）（level C） 多用于溶栓治疗后48h内,75y,禁止初始快速静脉注射，且皮下注射的剂量也减少至0.75 mg/kg，每12小时1次 如果肌酐清除率30 ml/min，不论年龄大小，皮下注射量均为1.0 mg

33、/kg，每24小时1次 LMWH维持剂量治疗应该在住院观察期间持续使用8天（level A）,2007 修订指南 ( LMWH) AHA/ACC唯一认定伊诺肝素疗效与UFH相当,磺达肝癸钠（在血清肌酐3.0 mg/dl的前提下）：初始剂量2.5 mg静脉注射，随后2.5 mg皮下注射，每天1次。磺达肝癸钠维持剂量治疗应该在住院观察期间持续使用至8天（level B）,2007 修订指南 ( 抗凝治疗),术前使用UFH者,根据手术需要可予以UFH再次静脉推注,但同时进行血小板糖蛋白(GP)b/a受体拮抗剂的协同抗凝;也可应用比伐卢定 (class C) 术前使用依诺肝素者,如距最后一次皮下注射的

34、时间8小时,无需额外给药;如介于812小时,则应静脉给予依诺肝素0.3 mg/kg (class B),已接受抗凝、拟行PCI的患者,可推荐方案,2007 修订指南 ( 抗凝治疗),AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类药 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,硝酸酯类药物,硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG） 二硝酸异山梨醇酯（消心痛） （Isosorbide Dinitrate，ISDN） 单硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）

35、,概况,1846年合成，1867年英国爱丁堡一名医生Lander Brunton发现其治疗作用。 自1879年William Murreli 首次报告硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）治疗心绞痛。 今天硝酸酯仍然是治疗冠心病（CHD）心绞痛疗效可靠的重要药物。 1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应用纪念大会。,硝酸酯类药物的药代动力学,硝酸酯类药物及药代动力学比较,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯,进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。,激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶,催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷,促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张,

36、小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。 中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环。 大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。 抗血小板作用。 当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。 抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。,硝酸酯类药物的药理作用,硝酸酯类药物禁忌症,硝酸酯类药物过敏； 休克； 严重低血压； 伴低血压的急性心力衰竭； 急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）； 心包填塞及缩窄性心包炎； 肥厚梗阻性心肌病； 青光眼；,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治

37、疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,60年代 非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世 70年代 选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床 90年代 兼有1、 受体阻滞剂卡维地洛问世,受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的 重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗, 中枢交感神经系统活性, 心交感神经活性, 肾 素血管交感活性,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心肌肥大 + 死亡, 扩张,缺血+ 心律失常,血管收缩 钠水潴留,AMI时的某些病理生理改变,交感神经兴奋,b1 受体,b2 受体,a1 受体,

38、心脏毒性,美托洛尔,普萘洛尔,卡维地洛,不同-阻滞剂的作用机制,-阻滞剂治疗AMI的机制,降低心肌耗氧量 改善缺血区的氧供需失衡 改善心脏舒张功能 缩小心肌梗死面积 防止恶性心律失常 防止RAS系统过度激活,若无禁忌症，受体阻滞剂应尽早应用！,-阻滞剂用于治疗AMI的剂量,-阻滞剂禁忌症,心率0.24s 严重阻塞性肺部疾病或哮喘 末梢循环不良,应在STEMI发生后的第一个24小时内开始口服受体阻滞剂（class I，level B），对于合并高血压的患者应在就诊时即开始应用受体阻滞剂的静脉制剂（class IIa，level B） 应用禁忌症: 心力衰竭的征象，低心排状态的证据，心源性休克的风

39、险增加；应用受体阻滞剂的其他相对禁忌证（PR间期 0.24秒，II度或III度房室传导阻滞、活动性哮喘或反应性气道疾病）,2007 修订指南 (-阻滞剂),AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,AT1,AT2,胃促胰酶,肾素 抑制剂,ARB,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机制,血管紧张素原 (肝脏),血管紧张素,血管紧张素,缓激肽,羧氨酸,血管紧张素转化酶抑制剂的分类,按化学结构分类 含巯基的ACEI：卡托普利 含羧基的ACE

40、I：依那普利、西拉普利、培哚普利、喹那普利等； 含膦酸基的ACEI：福森普利。,ACE抑制剂的分类,Ondetti, 1988,CO2 (-),O(-),O,CH2,CH3,CH3,(-)S - CH2 - CH - CO - N CO2(-),依那普利拉,Zn+,福辛普利拉,+,血管紧张素转换酶,卡托普利,巯基 羧基 膦酸基,CH2 - CH - NH - CH - CO - N CO2(-),(CH2)4 - P - CH2 - CO - N CO2(-),血管紧张素转化酶抑制剂的有益作用,扩张血管 逆转左心室肥厚，改善舒张功能，减少心内膜下胶原含量 增加动脉顺应性，改善骨骼肌血管扩张 肾

41、脏保护作用，减少尿蛋白，减缓肾动脉硬化 抗LDLs的氧化，有抗动脉粥样硬化的作用 改善内皮功能，增加缓激肽和NO的释放，抑制血管平滑肌增殖 抑制血小板功能，增强纤溶活性,ACEI应用时需注意的问题,剂量从小量开始逐渐增加，不论症状改善与否，增加至足量（临床研究证实的有益剂量）为止，美国推荐剂量captopril 150mg/day, enalapril 20mg/day。 注意电解质平衡，最好不与贮钾利尿剂联用，也尽量不与非甾体类抗炎药合用。 血压过低（收缩压90 mmHg）、低血钠、血肌酐严重升高及梗阻性瓣膜病、肾动脉狭窄者应慎用或不用。,ACEI的缺陷,ACEI只是部分阻断AngII的生成

42、（除ACE外， AngII合成还有胃促胰酶途径） ACEI是竞争性拮抗剂，可使AngI增高，AT受体上调，对AngII的敏感性。 ACEI阻断了缓激肽的降解，造成讨厌的副作用干咳。,血管紧张素受体拮抗剂（ AT1RA ）(ARB),血管紧张素II受体有两个亚型：AT1和AT2，血管紧张素受体拮抗剂选择性阻断AT1受体。AT2受体的生物学作用在许多方面与AT1相反。 AT1RA分三类： 二苯咪唑类：Losartan氯沙坦，科素亚 非二苯唑类：Eprosartan伊贝沙坦，安搏维 非杂环类：Valsartan缬沙坦，代文,ARB与ACEI相比的优越性,ARB可以阻断AT1受体所介导的各种功能，作用

43、完全，不引起缓激肽和P物质的蓄积，干咳副作用明显减少。 氯沙坦尚有其它作用：促进尿酸外排，适用于痛风；有潜在的抗心律失常作用；可抑制血栓素A2。,2007指南修订,除非具有禁忌证,所有左室射血分数(LVEF)40%、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者应开始并持续应用ACEI (class level A) 除非具有禁忌证,非低危(低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建)患者应开始并持续应用ACEI (class level B) 低危患者可考虑应用ACEI (classa level B) ARB的应用: LVEF40%的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI

44、时应使用ARB (class level A) 高血压患者不能耐受ACEI时使用ARB可获益(class level B) 收缩障碍性心衰可考虑联合应用ACEI和ARB (classb level B),AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,【调脂药物】,【贝特类】,代 表 药 物,【他汀类】,代 表 药 物,【他汀类】,降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 羟甲基戊二酸单酰辅酶A（ HM

45、G-CoA ）还原酶使HMG-CoA转变成戊甲基二羟酸（MCV），是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MCV,鲨烯,胆固醇,STATINS,【他汀类】,他汀类药物调脂以外的作用,独特的稳定斑块作用 不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂 对中心脂质的消耗和稳定作用 抑制巨噬细胞等,独特的抗血小板血栓 形成作用 抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应,抑制炎症反应 稳定冠状动脉粥样硬化斑块 抗血栓形成 改善血管内皮细胞舒张功能