抗肿瘤化学药物.ppt

1、抗肿瘤药 anti-tumor agents,病因与恶性肿瘤,引自黄家驷 外科学第四版132页,恶性肿瘤的生物学特征,癌细胞的自主性 浸润与转移 癌细胞特性的遗传 癌细胞的分化异常 癌细胞膜的功能异常 癌细胞的生化代谢异常,历史、现实和未来,现代肿瘤化学治疗的发展始于上世纪40年代： 第一座里程碑：1946年Gilman & Philips 应用氮芥治疗淋巴瘤 第二座里程碑: 50年代末，环磷酰胺、氟尿嘧啶的合成 第三座里程碑: 70年代，广谱抗瘤药阿霉素、顺铂的应用 当前最受重视的是紫杉醇和喜树碱 将来发展趋势： 1.新一代生物反应调节剂(BRM) 2.基因治疗 3.导向治疗,综合治疗原则和

2、模式,非转移局部肿瘤 局部治疗:手术、放疗或化疗（氟尿嘧啶、秋水仙油膏） 转移性局部肿瘤：全身措施 全身性肿瘤：化疗 局部复发：手术+放疗 肿瘤早期 多数手术可治愈，过度化疗或放疗反而有害 肿瘤迅速进展期、晚期 化疗+放疗，待肿瘤稳定或缩小后再手术,脱氧核苷酸,酶等,嘧啶合成,微管,核苷酸,抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变,抑制微管功能,嵌入DNA 抑制RNA合成,抑制拓扑异构酶 抑制DNA合成,与DNA交叉联结,损伤DNA及 阻碍恢复,抑制dTMP合成,DNA,RNA (tRNA,mRNA,核蛋白体),蛋白,使门冬酰胺酶脱氢 抑制蛋白质合成,抑制蛋白质合成,核苷酸

3、,嘌呤合成,核苷酸,脱氧核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,RNA (tRNA,mRNA,核蛋白体),抗肿瘤药物的作用机制及分类,一、影响核酸(DNA，RNA)生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等 抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等 抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷 抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。,三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红 霉素、阿霉素等。 四、影响蛋白质合成的药

4、物 影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构， 由 微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物 干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。,抗肿瘤药物的作用机制及分类,细胞增殖周期动力学,CCSA：只杀灭某一增殖周期的 恶性肿瘤细胞 CCNSA：杀灭各增殖周期的恶性 肿瘤细胞,细胞增殖周期时相及特点,细胞增殖周期与药物作用,常用的细胞周期非特异性药物*,常用的细胞周期特异性药物,抗肿瘤药量效曲线,常用的抗恶性肿瘤药物,干扰核酸生物合成的药物,甲氨蝶呤（methotrexa

5、te,又名氨甲蝶呤，amethopterin, MTX) 最早用于临床并取得成功的抗叶酸制剂 【药理作用】 化学结构与叶酸相似，不可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使5,10- 甲酰四氢叶酸不足，导致嘌呤及dTMP合成障碍，引起DNA、RNA及 蛋白质合成障碍使细胞阻断在S期 强细胞免疫抑制剂 【抗瘤谱】 急性白血病、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤 【不良反应】 骨髓抑制,第一个根据一定设想合成的抗代谢药且是目前应用最广的抗嘧啶类药物 【药理作用】 “伪品掺入”，S期 【抗瘤谱】 消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、 绒毛膜上皮癌、膀胱癌 【不良反应】 骨髓抑制,氟脲嘧啶（fluorouraci

6、l,5-FU),【药理作用】 抑制嘌呤核苷酸合成，S期 【抗瘤谱】 儿童急性淋巴细胞白血病 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 【不良反应】 消化道反应、骨髓抑制,巯嘌呤（mercaptopurine, 6-MP) 商品名：乐疾宁,【药理作用】 抑制DNA合成，S期 【抗瘤谱】 慢性粒细胞性白血病、黑色素瘤 【不良反应】 骨髓抑制，消化道反应,羟基脲（hydroxycarbamide,hydrozyurea,HU) 商品名：Hydrea,【药理作用】 抑制DNA多聚酶 【抗瘤谱】 急性白血病 【不良反应】 骨髓抑制,阿糖胞苷（cytarabine,cutosine arabinoside,Ara-C),

7、破坏DNA结构和功能的药物,一 、烷化剂（alkylating agents) 化学性质活泼，使DNA形成交叉联结或脱嘌呤从而链断裂，或复制时碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害 1. 环磷酰胺（cyclophosphamide) 【药理作用】 CCNSA，免疫抑制作用 【抗瘤谱】 恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、 儿童神经母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌等 【不良反应】骨髓抑制、消化道反应、化学性膀胱 炎,2. 塞替派（thiotepa,thiophosramide, TSPA) 选择性高，抗瘤谱广 3. 白消安（busulfan,马利兰,muleran) 磺酸酯类，作用机理同烷化剂 4.

8、 亚硝脲类（nitrosoureas)： 脂溶性高，易透过血脑屏障 卡莫司汀（carmustine,卡氮芥,BCNU) 洛莫司汀(lomustine,环已亚硝脲,CCNU) 司莫司汀(semustine) 甲环亚硝脲(methyl-CCNU),二、抗生素类 1. 博来霉素（bleomycin,BLM,) 争光霉素，国产平阳霉素与博来霉素近似。 【药理作用】 CCNSA,引起DNA链断裂， 阻止DNA复制 【不良反应】 过敏性休克样反应 2. 丝裂霉素（mitomycin,mitomycin C, MMC) 【药理作用】 CCNSA,光谱，具烷化作用，与 DNA交叉联结，抑制DNA复制， 也能使

9、部分DNA断裂 【不良反应】 明显而持久的骨髓抑制及胃肠道 反应,三 、金属化合物 顺铂（cisplatin, 顺氯氨铂） 【药理作用】 二价铂与DNA 形成交叉联结，破坏 DNA结构和功能。CCNSA 。 【不良反应】 消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制、 听力减退 卡铂（carboplatin,碳铂） 第二代铂类药物，消化道、耳、肾毒性低，以骨髓抑制为主,四、喜树碱类 【药理作用】 干扰DNA拓扑异构酶 (topoisomerase ), 破坏DNA结构，并抑制DNA合成，S期 【不良反应】 胃肠道反应、骨髓抑制、血尿 喜树碱（camptothecine) 原形自尿排泄，用于胃癌、厂癌、绒毛膜

10、上皮癌、 急、慢性粒性白血病 羟喜树碱（hydroxycamptothecine) 粪便排泄，用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病,嵌入DNA干扰RNA转录的药物,一、放线菌素D (dactinomucin, actinomycin D,更生霉素） 嵌入DNA相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)之间，阻碍RNA多聚酶， 抑制RNA合成，从而妨碍蛋白质合成CCNSA,窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病骨髓抑制明显,二、蒽环类 1. 柔红霉素（daumorubicin,DNR) 破坏模板功能，用于急性淋巴细胞及粒细胞白血病骨髓抑制及心脏毒性大 2. 多柔比星（doxorubicin,a

11、driamycin,阿霉素,ADM） CCNSA,用于急性白血病、恶性淋巴瘤、实体瘤，心脏毒性稍轻 3. 普卡霉素（plicamycin,光辉素,mithramycin） 作用机理同DNR,还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢降低血钙。主要用于睾丸胚胎瘤，及纠正癌症引起的高血钙，有肝肾毒性,干扰蛋白质合成的药物,一、长春碱类 长春碱（vinblastine,VLB) 长春新碱(vincristine,VCR) 干扰纺锤丝微管蛋白的合成，使有丝分裂停止于M期,CCSA,VLB较VCR强，VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤，骨髓抑制明显，VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病，神经毒性突出,二、鬼臼毒素类 依

12、托铂苷(etoposide) 替尼铂苷(tenipiside) 结合微管蛋白使有丝分裂停止于中期，抑制DNA拓扑异构 酶，使DNA双链断裂，用于睾丸癌、肺小细胞癌、儿童白 血病，特别是婴儿单核细胞性白血病,三、紫杉醇(paclitaxel) 不影响DNA和RNA合成，选择性促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤丝功能、抑制有丝分裂主要。消除途径为胆道分泌和组织结合，用于转移性卵巢癌和乳腺癌 四、三尖杉酯碱(harringtonine) 高三尖杉酯碱(homoharringtonine) 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂，CCNSA，用于急性粒细胞白血病 五

13、、门冬酰胺酶(asparaginase) 水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤缺乏门冬酰胺供应，抑制其生长，用于急性淋巴细胞白血病,激 素 类,一、肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解，作用快、短 暂，易产生耐药性。只用于急、慢性淋巴细胞白 血病、恶性淋巴瘤及癌性发热、毒血症 二、雌激素 抑制下丘脑及垂体，减少促激素的释放，减少 雄激素分泌及直接对抗雄激素，用于前列腺癌 三、雄激素 减少雌激素分泌，对抗雌激素，用于乳癌 四、他莫昔芬 雌激素竞争性拮抗剂，阻断雌激素对乳癌的促 进作用，抑制乳癌生长，但无雄激素的男性化 副作用,抗恶性肿瘤药应用原则,一、根据细胞增殖动力学规律 1.数量概念：肿瘤细

14、胞数量越少，疗效越好 2.每个治疗周期的长短：至少包括几个细胞周期 3.序贯应用： 二、从抗肿瘤药的作用机理考虑 三、从药物的毒性考虑 四 、从抗瘤谱考虑,五、给药方法 1.最大耐受量，间断大剂量 2.剂量强度：对敏感肿瘤疗效呈线性相关 3.联合化疗：两种以上（34种），作用机理不同， CCSA与CCNSA配合，毒性不重复 4.治疗时限：注意CT(浓度时间） CCNSA:瞬时高浓度 CCSA: 维持给药时间 5.生物反应调节剂的应用：保护、恢复、重建免疫 功能,常见恶性肿瘤化疗方案,乳腺癌 术后辅助化疗,方案1：CMF,此即CMF1,8天方案或4周方案。这是一个标准方案，必须使用全剂量。,乳腺

15、癌 术后辅助化疗,方案2：CMF,3周方案对于1-3个淋巴结转移的病人，术后辅助化疗的结果与4周方案相似，但毒性较低。,乳腺癌 术后辅助化疗,方案3：FAC/CAF,该方案是公认的乳腺癌术后辅助治疗标准方案，常用于已有淋巴结转移（超过3枚）的病例。,乳腺癌 术后辅助化疗,方案4：ACMF,这是一个疗效好、耐受性好、被高度重视的方案。主要治疗3个以上淋巴结阳性的病例。,乳腺癌 术后辅助化疗,方案5：ACP,该方案建议用于7个或10个淋巴结转移的病例。,乳腺癌 新辅助化疗,方案1：FAC/CAF,用于局部晚期(AB期及炎性乳腺癌)。术前化疗使肿瘤缩小，提高切除率。该方案有效率为70%。,乳腺癌 新

16、辅助化疗,方案2：NA,该方案有效率82%，其中CR12%。2周期后可考虑放疗。必要时G-CSF支持。,乳腺癌 晚期或转移性乳腺癌一线化疗,方案1：FAC/CAF,须确认ADM 450 mg/m2，EPI 1000 mg/m2 为累积量上界。,乳腺癌 晚期或转移性乳腺癌一线化疗,方案2：PA,PCT和ADM 在乳腺癌的治疗中都是最强的药物，2药合用总有效率为94%，CR41%。需注意国人PCT剂量的承受能力。,乳腺癌 晚期或转移性乳腺癌一线化疗,方案3：NFL,该方案是一个既有效，毒性又相对小的选择，对于不愿使用ADM的情况可以考虑。总有效率53%，脱发15%。,乳腺癌 晚期或转移性乳腺癌一线

17、化疗,方案4：AT,TAT是治疗转移性乳腺癌最有活性的药物之一。亦有推荐TXT和ADM可能是一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的标准联合化疗方案。,非小细胞肺癌NSCLC 术后辅助化疗,方案1：EP,此方案是一个标准方案。,NSCLC 术后辅助化疗,方案2：MVP,MVP方案是20世纪80年代以来经典的治疗NSCLC的标准方案。现仍在临床应用。,NSCLC 术后辅助化疗,方案3：NP,如血象正常NVB可每周用。注意骨髓毒性及外周静脉炎。,NSCLC 晚期NSCLC的一线化疗,方案1：EP,VP-16可用口服胶囊，50mg隔日一次。 可与放疗同时进行。 用于不能手术切除的局部晚期NSCLC，总有效率

18、20-30%。,NSCLC 晚期NSCLC的一线化疗,方案2：NP,该方案为治疗晚期（B、）NSCLC的常规标准方案之一。总有效率30%，1年生存率36%。,NSCLC 晚期NSCLC的一线化疗,方案3：MVP,该方案为经典的治疗NSCLC（ A、 B、）的标准方案之一。总有效率30-60%。,NSCLC 晚期NSCLC的一线化疗,方案4：CAP,常规标准方案之一。 对期NSCLC总有效率30-40%。,NSCLC 晚期NSCLC的一线化疗,方案5：PC,PC方案总有效率62%（CR9%），中位生存12.5M，较其它标准方案明显占优势。 其中CBP可由DDP替代。,NSCLC 晚期NSCLC的

19、一线化疗,方案6：PP,PC方案总有效率62%（CR9%），中位生存12.5M，较其它标准方案明显占优势。 其中CBP可由DDP替代。,小细胞肺癌（SCLC） 一线化疗,方案1：EP,EP方案在局限期SCLC中可达80+%的有效率，广泛期60%。 与CAV方案同等效力而毒性较小。,SCLC 一线化疗,方案2：CE,CE方案目前是公认的治疗SCLC的标准方案。 局限期有效率达77%，中位TTP14.6M；广泛期有效率为58%，中位TTP7.9M 。,SCLC 一线化疗,方案3：CPE,Hainsworth等首推这一方案耐受性好，为门诊病人而用。 局限期病人还需在化疗的第3个周期开始同时放疗。,S

20、CLC 一线化疗,方案4：VIP,与EP方案相比，VIP有相似的有效率和治疗相关死亡率，血液毒性更高，而生存期占优势。 VIP也可用于二线治疗。,SCLC 一线化疗,方案5：poV,适用于老年广泛期SCLC。 总有效率为76%，中位生存时间9.5M，2年生存率为10%。,SCLC 一线化疗,方案6：COA,该方案是经典的治疗SCLC的标准方案。,SCLC 一线化疗,方案7：C-VM26,CE方案目前是公认的治疗SCLC的标准方案。 局限期有效率达77%，中位TTP14.6M；广泛期有效率为58%，中位TTP7.9M 。,食管癌 术后/放疗后化疗,方案1：DF,近年来治疗食管癌的标准方案。,食管癌 一线化疗,方案1：DFT,