抗血小板药物及临床应用 ppt课件

抗血小板药物研究进展血栓形成定义循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程，生成的血凝块即血栓。血栓局部脱落流至前方血管内堵塞部分或全部管腔，导致血栓栓塞。血栓组成成分：血细胞纤维蛋白 动脉血栓 高流速下形成，主要由血小板聚合物、微纤维包裹组成，也称为白色血栓。静脉血栓血流淤滞区形成，由散在或夹杂的纤维蛋白和大量的红细胞组成，血小板含量相对较少，也称为红色血栓。血小板功能： 参与止血和血栓形成 维护血管壁完整性数量：（ 1535） ×104个 /uL存活时间： 7 14天血小板 血小板的粘附、聚集和释放止血和血栓形成血管 血管收缩凝血因子 凝血因子活化，凝血酶原成为 凝血酶、纤维蛋白原成为纤维蛋白三个步骤血栓形成机制血管壁损伤动脉粥样硬化、外伤、细菌病毒感染、内毒素及免疫复合物血小板激活II型高脂血症、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、糖尿病、微血管病变、血小板黏附性聚集性释放功能增加血流粘度增加血浆纤维蛋白原、球蛋白、血脂、红细胞压积、红细胞变形性聚集性改变；血管局部狭窄，分叉动脉瘤、静脉曲张高凝状态恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、 DIC、 妊娠 HP、 口服避孕药、血管内皮损伤激活内源性凝血途径、组织因子进入血循环直接激活外源性凝血途径血小板结构 外周区： 合酸性粘多糖、糖蛋白，可特异吸附血浆蛋白，与粘附、聚集有关溶胶凝胶区： 相当于胞浆，含微丝、微管细胞器区： 包括多种颗粒，与分泌、释放有关致密颗粒（含 ADP、 ATP、 5-HT、 CA等） 颗粒（ -TG 、 PF4、 凝血因子 I等）溶酶体（含水解酶）线粒体（ ATP代谢库）小管系统： 致密小管（ AA代谢部位）开放小管（物质交换通道）电子显微镜下的血小板形态示意图血小板的三大生理特性1粘 附2聚 集3释 放血小板生理特性 粘附 当血小板受到某些刺激时，形态改变，在体内则迅速粘附于血管内皮下组织粘附反应：膜糖蛋白（ GP）与多种粘连蛋白（如 vWF、凝血因子 I） 相互作用粘连蛋白 -GPIb/IX受体-GPIIb/IIIa受体粘连蛋白介导的血小板之间的粘附反应 聚集 诱导剂： ADP、 Adr、 TXA2、 AA、 Thr、 Coll血小板+ 粘连蛋白粘连蛋白 Ca2+血小板GPIIb/IIIa血小板GPIIb/IIIa血小板生理特性 (二 )聚集：血小板相互粘连的现象。 释放 血小板释放颗粒内容物和活化中产生的代谢物：ADP、 5-HT、 vWF(范氏因子 )、PF4 （血小板因子 4）、纤维蛋白原、 Ca2+、蛋白水解酶等血小板生理特性 ADP、 Coll、 AA cGMP 环磷酸腺苷系统AC环化酶ATP AMP cAMP 5 AMPPDEcAMP 血小板聚集 AC兴奋剂、 PDE抑制剂 cAMP 血小板聚集 AC抑制剂、 PDE兴奋剂cAMP 胞浆 Ca2+ PLA2、 PLC 激活cGMP对血小板功能的影响与 cAMP相反：血小板功能调节TXA2活性： 血小板聚集，缩血管， cAMP PGI2活性： 血小板聚集，扩血管， cAMP 前列腺素系统（ PGs）cox Coll 、 Thr、 Adr血小板膜磷脂 AAPLA2、 PLC AA PGG2、 PGH2 PGD2、 PGE2、 PGF2TXA2（ 血小板）PGI2（ 血管内皮）TXA2 /PGI2平衡失调可引起某些疾病，特别是血栓栓塞性疾病血小板功能调节血小板和内皮细胞中 PG的代谢膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血小板血小板聚聚 集集TXA2合成酶（血小板）PGI2合成酶（内皮）磷脂酶环加氧酶 cAMP Ca2+ cAMP Ca2+ Ø PLA2、 PLC激活、血小板聚集等均需 Ca2+参与Ø Ca2+将纤维蛋白原结合到血小板膜（ GP IIb/IIIa） Ø Ca2+的许多作用通过胞内钙调素（ Cal） 发生Ø Ca2+Cal Ca Cal复合物，调节血小板活性 钙、钙调素系统血小板功能调节促进血小板聚集的因素1、二磷酸腺苷（ ADP）2、血栓烷 A2 （ TXA2 ）3、 5-羟色胺（ 5-HT）4、组胺5、 切应力的改变6、部分前列腺素（ PG）7、其它因素抑制血小板聚集因素3、 ADP、 TXA2、 5-HT抑制剂等1、 cAMP（环磷酸腺苷）2、部分前列腺素（如 PGI2）目前临床常用的抗血小板药物Ø 阿司匹林：环氧化酶抑制剂Ø 氯吡格雷：二磷酸腺苷（ ADP）受体抑制剂Ø 沙格雷酯： 5-HT受体拮抗剂 Ø 西洛他唑：选择性磷酸二酯酶 - 抑制剂不同的抗血小板作用机制GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADP TXA2 胶原纤维蛋白原氯吡格雷 阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素西洛他唑摄取沙格雷酯前列腺素制剂cAMP阿司匹林（ aspirin） ： 环氧酶抑制剂抑制 Coll、 AA等引起的血小板聚集抑制 cox， 阻断 AA代谢和 PGG2、 PGH2、 TXA2产生使 cox乙酰化，并持续 5 7d血管内皮细胞 cox也被抑制，但敏感性比血小板低，且 36h即可恢复，故明显抑制 TXA2产生而较少影响PGI2产生可 非致死性心梗发病率， 脑中风发生率和死亡率阿司匹林对花生四烯酸代谢的影响，抑制血栓素的产生，也抑制了前列环素的生成阿司匹林：环氧化酶抑制剂Ø 可增加 脑 出血的 风险 ：一 项 Meta分析 显 示，随 访 2年或 2年以上，危 险 性大概 为 0.6% （安慰 剂组 是 0.4% ；相 对 危 险 上升 30% 1Ø 胃 肠 道 损伤 ：在 长 期 应 用的病人中 发 生率是大 约 2. 5%(安慰 剂组 是 1.4%) ，与 剂 量及 剂 型无关 1Ø DM 患者用阿司匹林治 疗 效果不理想 2Ø 阿司匹林抵抗 现 象 3阿司匹林的局限性1. 王伊 龙 等 . 继续 医学教育 . 2005; 19(9): 31-52. Celestini A, Viloli F. Vasc Health Risk Manag. 2007; 3(1): 93-8.3. Ann Intern Med. 2005;142:370-380噻氯匹啶 （ ticlopidine）、 氯吡格雷 （ clopidogrel） ：ADP受体拮抗剂不可逆地抑制 ADP与血小板受体结合，抑制 ADP诱导的血小板聚集和分泌抑制 ADP诱导的血小板膜 GPIIb/IIIa受体结合位点的暴露对 Coll、 AA、 Adr、 Thr、 PAF等诱导的血小板聚集也有一定的抑制作用用于防治血栓栓塞性疾病，改善慢性血管闭塞性脉管炎 氯 吡 格雷噻氯 匹定AspirinCOXADPADPGP llb/llla(纤维 蛋白原受体 )5-HT胶 原，凝血酶TXA2活化TXA2阿司匹林氯吡格雷：二磷酸腺苷（ ADP）受体抑制剂XXX氯吡格雷对 ADP受体有拮抗作用，但类似受体还包括胶原、凝血酶、 5-羟色胺等受体Ø 出血风险高，血小板、粒细胞减少 1 ： 研究证明出血事件发生率 9.27% ，严重消化道出血发生率 0.49% ；中性粒细胞减少发生率 0.1% ，严重中性粒细胞减少发生率 0.05% ；血小板减少发生率 0.26% ，严重血小板减少发生率 0.19%Ø 常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅 70% 2Ø 氯吡格雷抵抗现象：约 4 % 30% 的患者 3Ø 与他汀类药物存在相互作用 4 氯吡格雷的局限性1. Harker LA, et al. Lancet. 2004; 364(9431):331-72. Jeffrey I, et al. Chest. 2008; 133(suppl1): 234s-256s3. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1157-644. Lau WC, et al. Circulation. 2003;107:32-37氯 吡 格雷噻氯 匹定AspirinCOX5-HT5-HTGP llb/llla(纤维 蛋白原受体 )ADP胶 原，凝血酶TXA2活化TXA2阿司匹林沙格雷酯： 5-羟色胺（ 5-HT）受体抑制剂XXX初级受体还包括胶原、凝血酶、 5-羟色胺等