抗生素相关肾损害PPT课件

抗生素相关抗生素相关 肾损肾损 害害 1主要内容主要内容xx药物在肾脏的代谢与排泄药物在肾脏的代谢与排泄抗生素相关肾损害抗生素相关肾损害2xx一 .概 述二 .药物 在肾脏的 清除 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收三 .肾脏 的药物 代谢药物在肾脏的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄3xx概概 述述Ø 肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。Ø 药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。4xxØ 通常药物以 原形 经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以 代谢产物 的形式排泄。Ø 肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。Ø 由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。5xxØ肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。Ø肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素 P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。药物在肾脏的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄6xx药物在肾脏的清除药物在肾脏的清除Ø肾小球滤过Ø肾小管分泌Ø肾小管重吸收7xx药物与肾小球滤过药物与肾小球滤过Ø 肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的 分子形状 、 大小 、 电荷性质 等密切相关。Ø 目前临床应用的大多数药物均属于 小分子物质 ，随血流可 自由 通过肾小球滤过膜。Ø 由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于 血药浓度 、 药物与蛋白质的结合率 以及 肾小球滤过率 等多个因素。8xxØ滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。Ø临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。 肾小球滤过率降低 或 血浆蛋白结合率增加 。均可使滤过的药量减少。Ø若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。9xx药物与肾小管分泌药物与肾小管分泌Ø药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的 主动转运 过程，因此有 饱和 现象。Ø如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。 10xxØ 目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：Ø 有机酸类 ：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。Ø 有机碱类 ：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。11xxØ 肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为 有机阴离子 和 阳离子转运系统 。Ø 某些肽类药物如： -内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。12xxØ 肾小管尿液中药物以 解离型 与 非解离型 两种形式存在。Ø 解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。Ø 脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。13xxØ 体液环境的 pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。Ø 酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。14xxØ 某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。15xxØ 药物除受体液环境 pH值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。Ø 因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。16xx药物与肾小管重吸收药物与肾小管重吸收Ø通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。Ø主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。17xxØ 被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。Ø 药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。18xx肾脏的药物代谢肾脏的药物代谢Ø 肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。Ø 药物体内代谢可分为 相和 相反应， I相反应主要包括氧化、还原、水解。 相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。Ø 参与 I相反应的酶系主要是细胞色素 P450，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物水溶性，有利于排泄或进行 相结合反应。 19xxØ 在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部位在肾脏。Ø 药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。20xx肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响Ø 药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度 (受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响 )和肾小球滤过率。Ø 通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。Ø 药物在肾脏的代谢发生改变。21xxØ 肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物 吸收 、 分布 、 代谢 和 排泄 等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变， 影响疗效 或出现毒性反应 。22xx1 抗生素肾损害概念及 类型2 抗生素 肾损害的发病情况3 致病机制易感因素4 临床表现及病理 特征抗生素相关肾损害抗生素相关肾损害23xx抗生素 抗生素肾损害 一把双刃剑一个易被忽视的问题24xx抗生素肾损害概念及类型Ø 指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称Ø 急性肾损伤（ acute kidney injury， AKI）Ø 急性肾小管坏死（ acute tubular necrosis， ATN）Ø 急性间质性肾炎（ acute interstitial nephritis， AIN）Ø 肾小管功能异常：电解质紊乱和 /或肾性尿崩症等Ø 肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等25xx发生率发生率 触目惊心触目惊心Ø 一组 2663例各类药物不良反应报告（ adverse drugreport， ADR）中抗生素所致者占 46.19%Ø 药源性疾病死亡病例中抗生素列首位Ø 抗生素肾损害的发生率难以确切统计， 其发生率与以下因素有关26xx发生率发生率 触目惊心触目惊心Ø 所用抗生素的种类、剂量、时间Ø 患者生理状态Ø 合并的基础疾病Ø 所观察人群的差异Ø 当地医疗水平Ø 判断肾损害的标准及标志物27xx抗生素种类抗生素种类 发生率发生率-内酰胺酶类抗生素内酰胺酶类抗生素（青霉素及头孢霉素类）（青霉素及头孢霉素类）占占 ADR的的 49.6%头孢霉素占头孢霉素占 345例肾损害例肾损害93.04%，一代，一代 二代二代 三代三代氨基糖苷类氨基糖苷类 肾损害肾损害 10%15%ATN5%10%ICU高危人群高危人群 58%利福霉素类（利福平）利福霉素类（利福平） 间断用药多发间断用药多发喹诺酮类喹诺酮类 AIN0.9%4.5%糖肽类（万古、去甲万古、替考拉糖肽类（万古、去甲万古、替考拉宁）宁）万古：低危人群：万古：低危人群： 5%15.7%高危人群：高危人群： 27.7%36.7%去甲万古：去甲万古： 4.04%替考拉宁：替考拉宁： 4.8%VS万古万古 10.7%碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南等）等）很少，除非交叉过敏很少，除非交叉过敏抗真菌（两性霉素抗真菌（两性霉素 B） 4.0/g 40%， 3d 22%31% 28xx345例例 -内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析药物药物 例数例数 构成比（构成比（%）药物药物 例数例数 构成比（构成比（ %）头孢拉定头孢拉定 265 76.81 头孢氨苄头孢氨苄 3 0.87头孢唑啉头孢唑啉 21 6.09 头孢噻肟头孢噻肟 3 0.87头孢地嗪头孢地嗪 16 4.64 哌拉西林哌拉西林 /他唑巴他唑巴坦坦2 0.58氨苄西林氨苄西林 7 2.03 头孢呋辛头孢呋辛 2 0.58阿莫西林阿莫西林 7 2.03 甲氧西林甲氧西林 1 0.29青霉素青霉素 6 1.73 头孢克肟头孢克肟 1 0.29头孢曲松头孢曲松 5 1.45 头孢克罗头孢克罗 1 0.29头孢哌酮头孢哌酮 4 1.16 苯唑西林苯唑西林 /哌拉西哌拉西林林1 0.29三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加药物流行病学， 2003， 12（ 4）： 198-201 29xxTable I. Studies evaluating nephrotoxicity of vancomycinReference N Dose NephrotoxicityHermsen et al 16 55 Trough15 VS 15 HD 31%SD 10%Hidayat et al 17 95 Dose to achieve trough concentration of 4-5 times MICof MRSA strain HD 12%SD 0%Jeffres et al 18 94 30mg/kg/d to target trough of 15-20ug/ml 42.6%Lofise et al 19 291 4g/d VS 4g/d HD 34.6%SD 9.7%Lodise et al 5 166 Trough 15 VS 15 25.9% VS 10.1%Mora et al 23 163 Trough 15 VS 15 HD 8%SD 3%Ingram et al 27 167 CI VS IA 15.6%Hutschala et al 28 149 CI VS IA39.5% overall27.7% in CI36.7% in IAVuagnat et al 29 44 CI VS IA 8.7% in CI*42.9% in IA*N = number of patients; HD = high dose; SD = standard dose; CI = continuous infusion; IA = intermittent administration; * = adverse drug effects.Gupta et al. Vancomycin nephtotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383万古霉素肾毒性发生率万古霉素肾毒性发生率30