慢性乙型肝炎治疗

慢性乙型肝炎治疗现状李颖教授 乙型肝炎病毒 (HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov全球 60亿人口20亿人曾感染 HBV， 占全球人口 1/3慢性 HBV感染者 3. 5-4.0亿，其中 亚洲占 2/3 ， 中国占 1/4 25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004每年因 HBV感染相关死亡者100万例 ,占传染病死亡率第7位慢性乙型肝炎的难治 性 疾病 HBVcccDNA不易清除，难以消除 HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞 DNA整合。 全国 HBV感染的流行情况根据 1992年和 2006年全国 HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群 HBsAg阳性率 1992年为9.75%； 2006年为7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约 2000万 3000万中华医学会肝病分会、感染病分会 . 慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布 2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站 2008全国 HBV感染的流行情况根据 1992年和 2006年全国 HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群 HBsAg阳性率 1992年为 9.75%； 2006年为7.18 ；病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA 病毒科 ，基因组长约 3.2kb ，为部分双链环状 DNA。 HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒HBsAg 包膜A(n)乙肝 病毒颗粒(-)-DNAmRNAcccDNADNA pol RT贺维力 ®阻断 乙肝病毒复制的多个环节包裹的前基因 mRNA部分双链 DNA乙肝 病毒颗粒肝细胞Dane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBV DNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）小球形颗粒 ：直径 22 nm 数量最多管形颗粒 ： 22×40-400 nm两者均为过剩的 病毒外壳 ，仅含 HBsAg，无感染性。“空心汤圆 ”乙乙 型型 肝肝 炎炎 病病 毒毒慢性乙型肝炎的难治 性 疾病 HBVcccDNA不易清除，难以消除 HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞 DNA整合。 慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除 HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。1. AASLD guideline. 20072. EASL guideline 20093. APASL guideline 20084.中国 “慢性乙型肝炎防治指南 2005”“如何达到慢乙肝治疗目标如何达到慢乙肝治疗目标 持续病毒抑制可导致：持续病毒抑制可导致： 减轻炎症、坏死减轻炎症、坏死 .、纤维化、纤维化 减少肝功能失代偿减少肝功能失代偿 减少肝硬化、减少肝硬化、 HCC发生率发生率 降低死亡率降低死亡率持久抑制持久抑制 HBV复制复制病毒抑制对肝病进展的影响病毒抑制对肝病进展的影响流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区 HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约 20亿人曾感染过 HBV，其中 3.5亿人为慢性 HBV感染者，每年约有 100 万人死于 HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。 我国属 HBV感染高流行区，一般人群的 HBsAg阳性率为 9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的 HBsAg阳性率分别为 4.51% 和 9.51%。 自然史 人感染 HBV 后，病毒持续 6 个月仍未被清除者称为慢性 HBV 感染。 自然史一般可分为 3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。 自然史 在围生 (产 ) 期和婴幼儿时期感染 HBV 者中，分别有 90% 和 25%30% 将发展成慢性感染。 青少年和成人期感染 HBV 者中， 5%10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。 慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为 2.1%一项对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均 9 年 (118.4 年 ) 随访，进展为肝硬化和 HCC 的发生率分别为 23%和4.4% 。 发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、 HBeAg 持续阳性、 ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并 HCV、 HDV 或 HIV 感染等。 HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于 HBeAg 阴性者。 自然史 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约 3%， 5 年累计发生率约 16%。 慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的 5 年病死率分别为 0%2% 、 14%20% 和70%86% 。 影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。 自发性或经抗病毒治疗后 HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和 ALT 持续正常者的生存率较高。自然史 HBV 感染是 HCC 的重要相关因素， HBsAg 和HBeAg 均阳性者的 HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者。 肝硬化患者发生 HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并 HCV 或 HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续 HBeAg 阳性及 HBV DNA 持续高水平 (105 拷贝 /ml) 等。 HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下， HBV 病毒载量更为重要。 传播和预防途径 乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的密切接触等途径传播。 日常生活接触被感染的几率小于 1%。 预防主要通过主动免疫和被动免疫 乙型肝炎疫苗 联合注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗临床诊断 和分型 慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎 慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg、 HBV DNA 和 HBeAg 阳性，抗 -HBe 阴性，血清 ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎血清 HBsAg 和 HBV DNA 阳性， HBeAg 持续阴性，抗 -HBe 阳性或阴性，血清 ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 乙型肝炎肝硬化 概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。 代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，肝功能 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。 失代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh B 、 C 级，多有明显的肝功能失代偿。 代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。 携带者 慢性 HBV 携带者血清 HBsAg 和 HBV DNA 阳性， HBeAg 或抗 -HBe 阳性，但 1 年内连续随访 3 次以上，血清 ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 非活动性 HBsAg 携带者血清 HBsAg 阳性、 HBeAg 阴性、抗 -HBe 阳性或阴性， HBV DNA 检测不到 (PCR 法 ) 或低于最低检测限， 1 年内连续随访 3 次以上， ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示： Knodell 肝炎活动指数 ( HAI) 4 或其他的半定量计分系统病变轻微。 隐匿性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg 阴性，但血清和 (或 ) 肝组织中 HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗 -HBs、抗 -HBe 和 (或 ) 抗 -HBc 阳性。 另约 20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除 HBVDNA 阳性外，其余 HBV 血清学标志均为阴性。 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 实验室检查 生化学检查 HBV 血清学检测 (HBVM) HBsAg、抗 - HBs（ HBsAb ） HBeAg 、抗 -HBe （ HBeAb ） 抗 -HBc （ HBcAb ） IgG,IgMHBV DNA 、基因型和变异检测 （ 3） 谷氨酰转移酶（ -GT ） 和碱性磷酸酶 ALP (AKP)两者均是反应胆汁淤积的指标-GT - 肝细胞膜结合ALP - 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 潜伏期： 2-6个月急性感染 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝癌 慢性携带痊愈肝硬化痊愈 死亡 静止性肝硬化 死亡