2003年美国肝脏病学会(aasld)慢性乙型肝炎临床实践指南

2003年美国肝脏病学会(AASLD)慢性乙型肝炎临床实践指南 Chronic Hepatitis B Practice Guideline By Anna S.F.Lok，Brian JMcMahon Published in Hepatology.2004，39(3)：857-861 March 2004 前 言 本指导意见是美国肝病研究学会(AASLD)为了帮助内科医师和其他医务工作者认识、诊断和处理慢性乙型肝炎 病毒(HBV)感染，冀求提供最合理的慢性乙型肝炎(CHB)临床处理的指导意见。它可灵活掌握、因人而定。根据CHB 病人的不同个体状况和有关因素给予恰当地治疗，不做硬性的限定。并随着研究的进展，指导意见本身亦需要作 定期更新。 本指导由美国肝病研究学会临床实践指导委员会主持和批准，在制定时专家们参阅了包括CH-B的自然史、诊 断和治疗等方面的文献(共228篇)，以及美国国家卫生研究院(NIH)最近给予“乙型肝炎处理”专题工作会的纪要。 本文中被选定和应用的资料和数据均按照循证质量分级标准(见表1)进行评估。 本指导是一种共识建议，而不是“诊疗标准”。它已被AASLD批准，并代表AASLD的见解；同时亦获得美国胃 肠病学会(AGA)的赞同和采用。 表1 参考资料的循证质量分级定义 分级 定义 证据来自多个设计良好的随机对照试验的结果，有足够大的样本，具有统计学显著性； 证据至少来自一项大型设计良好的随机或非随机临床试验、群体试验或病例对照研究 或设计良好的荟萃分析； 证据来自临床经验、记述性研究或专家委员会报告； 无相关证据。 注：本循证质量分级定义根据美国感染性疾病学会的质量标准，经美国肝病研究学会临床实践指导委员会进 行修改制定。 简 介 全世界约有3.5亿慢性HBV感染者，在美国约有125万HBV感染者。HBV感染者的定义为乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳 性超过6个月。HBV感染者是发展为肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌(HCC)的高危因素。尽管大部分HBV感染者不 会由慢性乙型肝炎发展为肝功能失代偿，但仍有1540的HBV感染者在生命过程中可发生严重的肝脏并发症。 本指导包括：(1)慢性HBV感染病人的评估；(2)HBV感染的预防；(3)HCC监测的作用；(4)慢性乙型肝炎的治疗。 乙型肝炎病毒 HBV属嗜肝性病毒，HBV基因组是不完全闭合的部分双链环状DNA，有约3200个碱基对，有四个部分重叠的开放 读框，分别编码外壳(前S/S)、核心(前C/C)、多聚酶和X蛋白。前S/S开放读框可编码大、中和小表面糖蛋白。前 C/C开放读框先转录成前C/C多肽，再修饰成可溶性蛋白包括e抗原和核壳蛋白，还有核心抗原(HBcAg)。前C区或C 区的启动子变异可使HBeAg产生减少或缺乏。多聚酶蛋白有多聚酶功能和逆转录酶功能，X蛋白是一种强的反式激 活子，可能在肝癌的发生中起作用。 HBV复制循环起始于病毒粘附在肝细胞上。首先在核内合成正链HBV DNA，病毒基因组转化成共价闭合环状 DNA(cccDNA)。cccDNA是合成前基因组RNA的模板，后者经逆转录形成负链HBV DNA。cccDNA有两个来源：进入细胞 2 的新病毒颗粒和来自肝细胞溶质内新合成HBV DNA。大多数抗病毒药物目前对cccDNA无效，这就可以解释为什么抗 病毒治疗停止后血清HBV DNA很快复现。 乙型肝炎的流行病学 虽然慢性HBV感染者分布于全球各地，但主要流行于亚洲、南太平洋地区、亚撒哈拉非洲及北极圈的一些土著 人群(阿拉斯加、格陵兰和北加拿大)、澳大利亚、新西兰、南美和中东。HBV感染也在发达国家的特定人群中呈较 高的流行率，如从流行区来的移民、男性同性恋者、静脉药瘾者和有多个性伙伴者。在一些地区如中国和亚撒哈 拉非洲，HBV相关的肝细胞癌(HCC)是导致男性恶性肿瘤的病种之一。表2显示了高危人群中HBV血清学标志的阳性 率。如果血清标志阴性，就应该进行疫苗免疫。 表2 高危人群中HBV血清学标志的阳性率 HBV血清学标志的阳性率()不同人群 HBsAg 所有HBV标志 产生于高发地区人群 13 7085 男性同性恋者 6 3580 静脉药瘾者 7 6080 血液透析病人 310 2080 HIV感染者 811 8990 孕妇(USA) 0.41.5 家庭成员或性接触者 36 3060 HBV经围产期、经破损皮肤和性接触传播，还可由人与人密切接触传播，推测可能经割伤等创口传播，特别是 高发区的儿童。HBV在体外能生存很长时间，HBeAg阳性的感染者可以通过创口向周围释放大量的病毒颗粒。HBeAg 阳性母亲的新生儿感染HBV后转成慢性的机率为90，5岁以下儿童为2530，成人中仅为10以下。另外， 免疫抑制状态的病人急性感染后很易转变为慢性HBV感染。 建议下列人员应常规作HBV筛检：出生于高发区的人、男性同性恋者、静脉药瘾者、血液透析病人、HIV感染 者、孕妇、HBV感染者的家庭成员、共同居住者或有性接触者()。 慢性HBV感染的自然史和转归 2000年美国国家卫生研究员(NIH)召开的“乙型肝炎处理”专题工作会关于HBV感染的定义和诊断标准的共识 意见如下(见表3) 表3 HBV感染的临床定义和诊断标准 定 义 慢性乙型肝炎 由于乙型肝炎病毒持续感染造成的肝脏慢性坏死性炎症，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎； 非活动性HBsAg携带状态 肝脏有持续的HBV感染但没有明显的进行性坏死性炎症； 乙型肝炎痊愈 曾有HBV感染，现无活动性病毒感染的病毒学、生化或组织学证据； 乙型肝炎急性加剧 转氨酶急速增高超过正常上限值(ULN)10倍或大于基线水平的2倍； 乙型肝炎再激活 非活动的HBsAg携带状态或乙型肝炎痊愈者肝脏重又出现活动性坏死性炎症； HBeAg清除 先前e抗原阳性者的HBeAg消失(转阴)； HBeAg血清转换 先前HBeAg阳性和抗HBe阴性者发生HBeAg消失(转阴)和抗HBe阳性(转阳)，且伴血清HBV-DNA降至10 5拷贝 /ml； HBeAg逆转 指先前HbeAg阴性、抗HBe阳性者再次转为HBeAg阳性； 诊断标准 慢性乙型肝炎 1.HBsAg阳性6个月；2.血清HBV-DNA10 5拷贝/ml；3.持续或间歇的ALT/AST水平升高；4.肝活组织检查 显示慢性肝炎(坏死炎症Knodell积分4)(可选项)； 非活动性HbsAg携带状态 1.HBsAg阳性6个月；2.HBeAg阴性，抗HBe阳性；3.血清HBV-DNA10 5拷贝/ml；4.ALT/AST水平持续正常； 5.肝活组织检查没有明显的肝炎(坏死炎症Knodell积分4)(可选项)； 乙型肝炎痊愈 1.先前有急性或慢性乙型肝炎病史，现出现抗HBc阳性或伴抗HBs阳性；2.HBsAg阴性；3.血清HBV-DNA检测 不出(但使用敏感的PCR法可能测出有很低的水平)；4.ALT正常； 最常用的携带状态的定义为血清HBsAg阳性至少6个月。重要的是有些人清除体内HBsAg仅需几个月，但急性感 染后HBsAg的清除需观察一年后才能确认。在慢性HBV感染的初期血清HBV DNA水平很高且伴HBeAg阳性。多数感染 者逐渐清除HBeAg，并出现抗HBe。绝大多数已经发生HbeAg血清转换为抗HBe者，HBV DNA可降至10 5拷贝/ml以下， ALT水平正常，坏死炎症程度减轻。但有的病人在进入非活动期后，肝病仍可持续或复发，他们大多有C区启动子 或前C区的变异。 有三种慢性HBV感染的临床血清学类型。在亚洲和太平洋地区至少有50慢性HBV感染者系母婴传播，这类病 人HBeAg长期阳性，血清HBV DNA很高而ALT正常，处于免疫耐受状态。大多数在成年期才会发生HBeAg血清转换或 发展为ALT升高的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，此为1型。在非洲、阿拉斯加和中东国家，HBV传播通常为儿童期人 与人接触，而母婴传播很少见，大多HBeAg阳性伴ALT升高，在青春期发病后短期内常见HBeAg血清转换为抗HBe阳 性，此为2型。第3型常见于成年期感染HBV的个体，主要见于发达国家以性传播为主，与2型相似，肝病通常存在 于HBV DNA高水平的感染者。 在亚洲和大洋洲，有ALT升高的成年人中，包括儿童期感染的携带者成年后ALT异常或成年期感染HBV者， HBeAg每年的自发清除率在812。亚洲儿童的HBeAg清除率很低(大多数ALT正常)，免疫功能低下者亦如此。 一项前瞻性研究发现， 1536名阿拉斯加儿童和成年感染者，随访了12年。5年内有近45的自发HBeAg清除率，10年后可达到80。 同样台湾和意大利报告伴ALT升高的未治疗儿童3年和5年的HBeAg清除率为50和70。年龄增长和ALT升高是预测 HBeAg转阴的指标。HBeAg清除前往往有肝炎的发作，表现为ALT升高。 多数发生HBeAg血清转换的HBV感染者可保持HBeAg阴性、抗HBe阳性和ALT正常，肝活检没有或仅有很轻的炎症， 此称为非活动性HBsAg携带状态。其病程和转归大多是良好的，但不是绝对的。因为在慢性HBV感染过程中，ALT和 HBV DNA水平波动很常见，在确认非活动性携带状态前必须作一系列的检查并随访。将近有20的非活动性感染者 4 可发生肝炎的发作，ALT升高达正常上限的510倍，伴或不伴有血清HBeAg再现。反复发作或再活动可导致进展性 肝纤维化。 HBeAg阴性但杂交法检测血清HBV DNA阳性和肝脏有持续坏死炎症的慢性乙型肝炎在世界各地均有报告，以中 东和亚洲多见。这些病人一般都有HBV的前C或C区启动子的变异，最常见的前C区变异为G1896A，造成前C区的终止 密码子提前形成而无法产生HBeAg，常见于HBV基因型D(中东)，而少见于基因型A(美国和西北欧)。最常见的C区启 动子变异为A1762TG1764A，使前C信使RNA转录和HBeAg产生减少。与HBeAg阳性的病人不同，HBeAg阴性慢性乙型 肝炎病人的血清HBV DNA水平较低，更易表现为波动性病程，ALT持续或波动性升高。 大约每年有0.5的HBsAg携带者自发清除HBsAg；大部分出现抗HBs。但是其中近一半的人用PCR方法仍可测出 低水平的HBV DNA。非常低的HBV DNA水平的病理意义尚不清楚。 一项人群调查显示，HBsAg感染者发生失代偿肝硬化的机率约每年0.5，在医学中心就诊的HBV感染者中肝硬 化发病率达每年23，可能与已有的慢性乙型肝炎有关。发展为肝硬化的预测因素包括HBeAg(+)、年龄和ALT 升高。代偿期肝硬化5年和10年生存率分别为84和68。失代偿肝硬化5年生存率只有14。肝硬化病人，发生 失代偿的危险因素包括HBeAg(+)和对干扰素治疗不敏感。HBeAg(-)代偿性肝硬化5年生存率达97，HBeAg(+)的代 偿性肝硬化者为72。无论是自发还是抗病毒治疗后，HBeAg清除降低了发生肝功能失代偿的危险性并改善了生存 状况。 慢性HBV感染发生HCC的危险因素包括男性、HCC家族史、老年、肝硬化和伴HCV感染。应注意的是，虽然HCC在 肝硬化病人中多见，但约3050的HCC与无肝硬化的HBV感染有关。HBsAg清除明显降低发生肝脏失代偿和HCC的 危险性，但HCC可发生于已经清除了HBsAg的长期感染者。 合并HCV或HIV感染常见于静脉药瘾者，合并HIV感染亦见于男性同性恋。与单纯HBV感染者相比，慢性HBV和 HCV合并感染者肝病的发展更快，发生HCC的危险性更高。HBV和HIV合并感染者往往有较高的HBV-DNA水平和很低的 自发HBeAg血清转换，肝病更严重。 HDV是缺陷病毒，依靠HBV提供外壳蛋白，HBV/HDV合并感染者多见于中东和南美部份地区。乙肝疫苗的运用和 预防乙型肝炎传播的健康教育，使过去的十年中HDV感染率明显下降。HDV感染有两种方式，一是HBV和HDV合并感 染，通常导致很严重的急性肝炎，死亡率远高于急性乙型肝炎单独感染，但很少引起慢性感染。二是在HBV感染者 中发生HDV重叠感染，在先前无症状HBV感染者或原有慢性乙型肝炎疾病恶化时HDV重叠感染可表现为严重的“急性” 肝炎。与其它合并感染不同的是，HBsAg感染者中重叠HDV感染几乎总导致两种病毒的慢性感染。虽然慢性HBV/HDV 合并感染的病人的病理表现轻重不一，但与单纯慢性HBV感染者相比，肝硬化、肝功能失代偿和HCC发生率很高。 慢性 HBV感染者的评估和处理 初步评估 慢性HBV感染病人的初步评估包括系统的病史和体检，特别注意同时感染、酗酒、HBV感染家族史和肝癌家族 史等危险因素，实验室检查应当包括肝脏病变的评估、HBV复制标志、合并HCV、HDV或HIV感染标志(见表4)。 表4 慢性HBV 感染病人的评估 初步评估 病史和体格检查 肝病实验室检查：血常规、肝功能全套和凝血酶原时间 HBV复制检测：HBeAg/抗HBe,HBV DNA HCC筛检：AFP，高危病人做B型超声波检查 肝活检：对达到慢性乙型肝炎标准的病人进行分级和分期 建议随访，暂不考虑治疗的病人 HBeAg阳性慢性乙型肝炎，HBV DNA10 5拷贝/ml，ALT正常 ALT每36个月查一次 如果ALT12ULN，每13月复查一次。 如果ALT2ULN持续36月，HBeAg仍阳性，HBV DNA10 5拷贝/ml，应考虑肝活检并治疗。 应考虑在相关群体中进行HCC筛检。 非活动性HBsAg携带状态 ALT每612月查一次 如果ALT2ULN，查血清HBV DNA水平和排除其他原因的肝病 应考虑在相关群体中进行HCC筛检。 根据美国疾病控制中心(CDC)的建议，对慢性乙型肝炎病人应推荐接种甲肝疫苗，但在甲肝感染率大于33 的人群接种前应筛检甲肝抗体(总抗体或IgG)，若阳性则不需要接种。对慢性乙型肝炎病人接种甲肝疫苗的建议： 凡对甲型肝炎无免疫力的慢性乙型肝炎病人均应接受两针甲肝疫苗，两针间隔6至18月。 用于慢性HBV感染初步评估的HBV DNA检测的最佳方法尚未确定，最近NIH会议选择定量结果大于10 5拷贝/ml作 为诊断标准。但是此定义尚有问题，首先HBV-DNA定量检测方法尚未标准化(见表5)。其次，一些慢性乙型肝炎病 人的血清HBV DNA水平有波动性，可能在某个时间段低于10 5拷贝/ml。第三，HBV DNA阈值水平与进展性肝病的相 关性尚不清楚。定量扩增方法可检测出10 2拷贝/ml的HBV DNA水平，但低水平HBV DNA的临床意义尚不清楚。基于 目前的技术水平和慢性乙型肝炎的定义，非扩增方法检出的最低DNA水平(10 510 6拷贝/ml)是评估慢性HBV感染的 适宜的方法。 表5 HBV DNA定量检测方法的比较 敏感性方法 样本量 Pg/ml 拷贝/ml 线性拷贝数/ml 基因型 差异系数 分枝链DNA法(Bayer) 10ul 2.1 7×105 7×1055×10 9 A,B,C,D,E,F 615 捕获杂交 30ul 0.5 1.4×105 2×1051×10 9 A,B,C,D 1015 (Digene) 1ul 0.02 5×105 5×1053×10 6 - - 液相杂交法(Abbott) 100ul 1.5 4.5×105 5×1051×10 10 检测基因型D 优于基因型A 1222 PCR-Amplicor(Roche) 50ul 0.001 4×102 4×1021×10 7 (A),B,C,D,E 1444 MolecularBeacons 1050ul - 50 501×10 9 AF 510 根据Zuezon更新。*1pg HBV DNA=283000拷贝(相当于定量3×10 5) 肝活检的目的是评估肝损害程度和排除其它原因引起的肝病。国际专家会议推荐慢性乙型肝炎的组织学诊断 应包括病原学、坏死炎症活动的分级以及纤维化的分期，已有一些积分系统被建立，从而可对炎症坏死活动和纤 维化程度进行统计学比较。组织学的发现有助于预后判断，但是必须认识到抗病毒治疗后持续应答者或自发HBeAg 血清转换者组织学上可有明显改善，而那些肝炎病情再活动或加剧时，其肝组织学可以快速恶化。肝活检标本能 用于HBsAg和HBcAg的免疫组化染色。 6 暂不考虑治疗，而仅需作随访的病人 HBeAg阳性伴血清HBV DNA高水平，但ALT水平正常的病人：这些病人应当每36月监测1次(见表4)，一般不 需要作肝活检，除非病人治疗的欲望很迫切。当ALT水平升高时应密切观察变化。在自发HBeAg清除前有40患者 会出现肝功能异常。ALT升高后36月仍HBeAg(+)和HBV DNA大于10拷贝/ml，应考虑肝活检和抗病毒治疗。 对慢性HBV感染病人进行监测的建议 (1)HBeAg阳性伴ALT升高的病人在启动治疗前可观察36月，可能有一部分病人出现自发HBeAg/抗HBe的血清 转换()。(2)达到慢性乙型肝炎诊断标准(血清HBV DNA10拷贝/ml，持续或间歇的转氨酶升高)者应进一步作肝 活检评估()。(3)非活动性HBsAg携带状态应当定期监测生化指标，因为肝病在静息多年后仍有可能活动()。 慢性乙型肝炎的治疗 慢性乙型肝炎的治疗目的是获得持续抑制HBV复制和缓解肝脏病变。评估疗效的指标包括血清ALT水平正常、 杂交法HBV DNA阴性、HBeAg转阴伴或不伴抗Hbe转阳及肝组织学的改善。但由于缺乏标准的HBV DNA检测方法和患 病人群的个体异质性，因此，要作出慢性乙型肝炎的临床治疗应答率的判断和比较疗效有一定难度，并存在结果 不一致性。最近NIH建议将慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答归类为生化学应答(BR)、病毒学应答(VR)、组织学应答 (HR)以及分为疗程中和治疗结束时的疗效(ETR)、完成治疗后经随访的持续疗效(SR)(表6)。现在FDA批准的慢性乙 型肝炎抗病毒治疗药物只有干扰素和拉米夫定。 表6 慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义 生化应答(BR) 血清ALT降至正常 病毒学应答(VR) 血清HBV DNA下降至检测不到(10 5拷贝/ml，HBeAg阳性转为阴 性，或伴抗HBe转阴 组织学应答(HBR) 组织学活动指数至少比治疗前下降2分 应答分类 完全应答(CR) 生化和病毒指标达到完全应答的标准，且HBsAg阴性 治疗时 疗程中 治疗进行中 治疗期间的疗效 疗程结束时 治疗结束时的疗效(ETR) 治疗结束 停止治疗后随访 随访期6个月 停止治疗6个月时的持续疗效(SR-6) 评估时间 随访期12个月 停止治疗12个月时的持续疗效(SR-12) 一、干扰素 干扰素(IFNs)有抗病毒、抗增生和免疫调节效应。干扰素-(IFN-)可有效抑制HBV复制和导致肝病缓解。 但是其有效性只占高度选择病人中的小部分。 (一)在不同病人中的疗效 1HBeAg阳性的慢性乙型肝炎伴下列情况 a持续或间歇性ALT升高：这类病人是比较“典型”的慢性乙型肝炎。对包括837名成年患者的15个随机对照 临床试验进行荟萃分析，发现IFN-治疗组的病毒应答率比对照组明显增高(表7)。治疗前ALT高水平和血清HBV DNA低水平是IFN-应答的最重要预测指标。 表7 干扰素和拉米夫定治疗HBeAg(+)慢性乙型肝炎的应答 干扰素 拉米夫定 1224周 对照 52周 对照 HBV DAN转阴 37 7 HBeAg转阴 33 12 1732 611 HBeAg血清转换 相差18 1618 46 HBsAg转阴 7.8 1.8 1 0 ALT复常 相差23 4172 724 组织学改善 4956 2325 bALT正常：这种模式通常见于母婴传播的儿童或青少年，IFN-治疗后病毒应答率小于10。 c亚洲病人：亚洲HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人中，ALT正常者应答很差，而ALT升高者的应答同白种人。 d儿童：IFN-疗效同成年人，ALT升高的儿童，经IFN-治疗后HBeAg清除率为30，对照组为10。但 ALT正常的儿童接受IFN-治疗后HBeAg清除率只有10。一项包括240名儿童的临床研究的荟萃分析发现IFN-治 疗后与对照组相比可增加HBV DNA清除(odds ratio 2.2)、HBeAg清除(odds ratio 2.2)和ALT的复常(odds ratio 2.3)。副反应与成人相同。 2HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 此时HBeAg转阴或血清转换不能作为评估这类病人应答的指标。所以通常的应答定义为非扩增法测定血清HBV DNA阴性和ALT复常。分析IFN-治疗此类病人的疗效比较复杂，不但有疾病的异质性，还有病毒变异和研究设计 上的差异。四个随机对照的试验结果显示，治疗结束时86例IFN-组的应答率3890，而84例对照组为 037；IFN-组12月的持续应答率从1047不等(平均24)，对照组为0。治疗前因素和剂量对应答 无明显影响，但延长疗程(12月与6月比较)可使持续应答率翻倍。IFN-治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的关键问题 是复发，当治疗结束后有一半的病人复发，并且在随后的5年中不断有病人复发。但持续应答可达1525，其中 有1530的持续应答者清除HBsAg。 3对干扰素治疗无应答者 大多数研究显示对干扰素治疗无应答者再单用IFN-治疗的应答率很低，但近期一项研究报告显示IFN-再 治疗可使HBeAg清除率达33，而未治疗组仅为10。不过此项研究选择的病人先前的IFN-用量均太低，可能过 高估计了IFN-再治疗的作用。 4HBV DNA阳性的临床肝硬化 大约有2040的HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人经IFN-治疗后出现ALT水平的“一过性”升高，这被认为 是IFN-诱导的免疫反应攻击被感染的肝细胞所致，是有应答的预兆，但这种发作可能导致肝硬化病人的肝功能 失代偿。两项关于运用IFN-治疗Child评分 B或C级肝硬化病人的研究表明此疗法无益处。此外，即使IFN-剂 量很低(3MU，qod)仍可发生细菌感染和肝病恶化等严重的副反应。但IFN-对代偿性肝硬化仍然是安全和有效的。 有研究发现用IFN-治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎中，有超过60的病人包括有组织学上的肝硬化，接受标准剂 量治疗，但只有不到1的病人出现肝功能失代偿。 (二)剂量及用法 IFN-采用皮下注射给药。成人推荐用量为每日5MU或10MU每周三次，儿童用量6MU/平方米，每周三次，最大 剂量10MU。对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎推荐的疗程为1624周，更长疗程的治疗数据很少。有研究发现IFN-治 疗12周与24周的效果相似，而另一项研究对IFN-治疗16周后未清除HBeAg者随机分为两组，一组继续用药至32周， 结果比停止用药组HBeAg清除率明显增加。目前的证据提示HBeAg阴性慢性乙型肝炎应当治疗至少12月以上，但还 不清楚是否更长的疗程可以增加持续应答率。 (三)泼尼松预激活 在抗病毒治疗前给予短期的甾体类药物(泼尼松预激活)，撤除后的免疫反跳可能有益于随后开始的IFN-治 8 疗。对7项随机临床研究进行的荟萃分析显示，376例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎在治疗前用或不用泼尼松预激活的 疗效比较无明显益处。但随后有一项欧洲研究报告，200例用泼尼松预激活可明显提高HBeAg的血清转换率。虽然 泼尼松预激活对小部分病人有益处，但已有肝硬化的病人可能发生致命性病情恶化。所以泼尼松预激活不作为慢 性乙型肝炎的初次治疗。 (四)副反应 IFN-疗法有许多副反应。其中流感样症状、疲乏、白细胞减少和抑郁最为常见。大多数病人在用药一周后 对流感样症状可以耐受，但疲乏、恶心、脱发和情绪波动(如焦虑、易激和抑郁)可在整个治疗过程中和停药后数 周内出现。IFN-还可以使已有的自身免疫性疾病发作或加剧。9个随机对照临床试验显示，552例病人中有35 的病人需要减少剂量，而5的病人需要提前终止治疗。 (五)IFN-治疗应答的持久性和长期转归 IFN-导致HBeAg清除后，随访48年仍有8090的病人保持HBeAg阴性，但用PCR方法检测时，大多数病 人血清中仍有HBV DNA。欧洲和美国的5个研究显示，HBeAg转阴后5年内有1265的病人出现HBsAg的延迟清除， 但在中国病人中的两项研究均未观察到。持续病毒应答通常伴肝脏坏死炎症的减轻，但残余的肝脏损伤仍很常见。 几项研究报告显示治疗组与对照组5年的累积HBeAg清除率相似，但IFN-治疗后病人的ALT复常率和HBsAg清除率 更佳。这些结果提示，IFN-的主要作用可能是加速病毒清除和缩短活动性肝病的病程。有关IFN-治疗的临床 长期益处报告较少，因为慢性乙型肝炎是一种隐匿性疾病，可能几十年没被发现，直到进展至肝硬化、肝功能失 代偿和演变为HCC等不良结局。另外，分在对照组的病人在完成临床试验后会经常接受其它治疗。只有一项关于 IFN-治疗后临床长期转归的随机对照研究报告，台湾101例男性病人随访8年发现，治疗组比对照组HCC发生率低 (1.5vs12，P=0.04)，而生存率高(98vs57，P=0.02)。在欧洲和北美洲经IFN-治疗的病人HCC发生率并 不比对照组低，可能是当地对照组本身HCC发病率很低的缘故。 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人治疗后的持续疗效非常有限，持续应答者中20在5年内HBsAg清除率。另外， 持续应答者发生HCC危险性和肝病相关的死亡减少。 二、拉米夫定(Epivir-HBV，3TC) 拉米夫定是23双脱氧3硫代胞嘧啶。其活性成分三磷酸盐(3TC-TP)嵌入正在延伸的HBV DNA链中， 使DNA链合成中断从而抑制HBV DNA合成。 (一)在不同类型成年病人中的疗效 1HBeAg阳性的慢性乙型肝炎 a持续或间歇性ALT升高：三项临床试验共有731例慢性乙型肝炎病人接受拉米夫定初次治疗，结果显示，治 疗一年后HBeAg血清转换率为1618，对照组为46；组织学改善(坏死炎症评分降低2分以上)达 4956，而对照组为2325。亚洲的多中心随访报告，HBeAg血清转换随治疗时间的延长明显增加，1年 为17，2年、3年和4年分别为27、33和47。延长疗程是否能增加HBeAg血清转换尚不清楚，因为大多数对 照组病人在第二年即转用拉米夫定治疗。有无治疗应答的最重要预测指标是治疗前ALT水平，406例病人接受拉米 夫定100mg，每日1次治疗一年后，对应于治疗前ALT正常、12倍ULN、25倍ULN和大于5倍ULN的治疗组病人的 HBeAg血清转换率分别为2、9、21和47，而相应的对照组分别为0、5、11和14。 bALT正常：治疗前ALT水平低于2倍ULN者，治疗一年后HBeAg血清转换率小于10。 c亚洲病人：亚洲病人对拉米夫定的应答与白种人相同。 d儿童：拉米夫定在儿童中的治疗经验很有限。一项临床对照试验，共286例217岁病人，治疗前ALT水平 大于1.3倍ULN，被2：1随机分为拉米夫定(3mg/kg.d)组和对照组，疗程52周。初步研究显示，治疗组HBeAg血清转 换率明显高于对照组(23vs13)。与成人组类似，ALT大于2倍ULN的HBeAg血清转换率更高(34vs16)。副反 应发生率与成人相似。这些数据提示拉米夫定用于儿童是安全有效的，但治疗得益必须与发生耐药变异危险性相 权衡，本研究中有18的儿童发生耐药HBV变异。 2HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 拉米夫定对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎有益。一项研究，用拉米夫定治疗24周，结果显示63的病人有病毒学 和血清学应答，对照组只有6。54例完成一年疗程的病人65用bDNA法测定血清HBV DNA阴性，PCR法39阴性， 60的病人组织学改善。其它一些研究报告治疗一年的应答率为70，但停药后90以上的病人复发。 3IFN-治疗无应答者 一项多中心研究对238例干扰素治疗无应答者，分为单用拉米夫定治疗一年组、拉米夫定治疗8周再联用IFN- 治疗16周组和不再治疗组。结果显示，拉米夫定组HBeAg血清转换率可达18，余二组分别为12和13。说明 IFN-无应答者对拉米夫定仍有良好反应，联用IFN-和拉米夫定的再治疗组与单用拉米夫定组无明显差异。 4HBsAg阳性的临床肝硬化 在失代偿性肝硬化病人中的研究显示拉米夫定有良好的耐受性，可明显改善临床症状，但最佳治疗启动时间 和适用对象尚不明确。一项包括35例失代偿肝硬化病人(Child分级B级25例，C级10例)研究以Child-Pugh评分降低 2分为疾病改善的标志，发现治疗6月后22/23例病人的评分有改善。但7例病人有严重的进展性肝病需行肝移植， 另有5例在治疗的6月内死亡。治疗肝硬化最担心的是发生耐药变异。如上述研究中发现有3例病人出现HBV DNA复 阳，虽然3个病人目前临床仍稳定。但尚需更多的研究数据来判定应用拉米夫定治疗出现耐药的肝硬化病人的长期 转归、乙型肝炎复发的危险性和用HBIG预防肝移植后乙型肝炎复发的有效性等。 (二)副反应 总的来说，拉米夫定的耐受性非常好。常见的副反应包括ALT轻度升高(23倍)，但与对照组的发生率相同。 (三)长期疗效 拉米夫定治疗后HBeAg血清转换的长期疗效的资料很少。一项正在进行的期或期临床试验中对有应答者继 续观察的初步结果提示，有34/42(81)的病人在平均随访21月后仍处于应答状态，有65的病人ALT正常，21 的病人出现HBsAg血清转换。但是有两项亚洲的研究报告持续应答率较低(3873)，在韩国的研究中34例病人 经9.3±3.0月的治疗，停药后1年和2年的复发率为38和49，大多数(12/16)复发出现在停药后一年内。多元回 归分析发现HBeAg血清转换后的治疗时间长短和治疗前HBV DNA水平是预测治疗后复发的独立因素。 (四)拉米夫定耐药 选择性耐药变异是拉米夫定治疗中最受关注的问题。最常见的变异是HBV DNA多聚酶序列中第552位、第204位 YMDD模式上的M(甲硫氨酸)变异为V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)，形成YVDD或YIDD变异株(M552V/I，M204V/I)。这种变 异常伴有上游区的528位L(亮氨酸)由M(甲硫氨酸)所取代(L528M，L180M)。拉米夫定耐药通常表现为HBV DNA“反 跳”(breakthrough)，即HBV DNA阴转后用非扩增的方法查出两次以上的HBV DNA阳性。但是HBV DNA“反跳”也可 因病人服药的不顺从性而出现。治疗1年后基因型耐药的发生率为1432。亚洲的研究显示基因型耐药从服用 拉米夫定第1年的14上升至第2、3和4年的38、49和66。拉米夫定耐药变异的临床病程各有不同，长期转 归尚待确定。一些病人可表现为肝病的急性加重而极少有肝功能失代偿。但是继续治疗后大部分病人的HBV DNA水 平和ALT水平仍比他们治疗前低。这种效果可能与拉米夫定继续抑制野生株以及变异株本身复制能力低有关。此外 出现拉米夫定耐药后继续用药的病人中大约有25的病人出现HBeAg的血清转换。 HBeAg阴性的病人治疗后出现拉米夫定耐药的比率各家报告差异很大。1年为027。2年为1056。 今后尚需进一步探明该类病人中使用拉米夫定后出现耐药变异的比例和HBV DNA“反跳”的临床转归。 (五)剂量和用法 成人推荐剂量：肾功能正常(肌酐清除率50mL/分)和没有HIV合并感染者，每日100mg口服。儿童的剂量为 3mg/kg/d，最大不超过100mg/d，肾功能不全者应减量。合并有HIV感染者要加至150mg，每日2次，并且合用其它 抗逆转录病毒疗法。对HBeAg阳性病人的治疗终点是HBeAg血清转换。总的来说，拉米夫定至少使用一年。因为短 10 期治疗的HBeAg血清转换率很低，完成1年以上治疗且有HBeAg的持续血清转换(HBeAg转阴，抗HBe转阳，用非扩增 法检测HBV DNA阴性，2次以上)者停药后的持续应答率可望达到7080。对服药1年以上并出现持久HBeAg阴性 而抗HBe仍阴性的病人是否停药需进一步确定。按照韩国的报告早期出现HBeAg转阴的病人1年内停药是不明智的。 未出现HBeAg血清转换的病人可继续治疗，但治疗超过1年后要权衡考虑继续用药的益处与出现耐药变异的危 险性。出现YMDD变异后如果治疗仍然对病人有益处，应继续治疗。由于拉米夫定耐药变异引起的肝病加重可考虑 用“补救疗法”(正在临床试验中)，即用阿德福韦(adefovir dipivoxil)或恩替卡韦(entecavir)等其它核苷类似 物。 停用拉米夫定可发生肝炎急性加重伴或不伴肝功能失代偿，即使已HBeAg血清转换的病人和停药后1年的病人 亦可出现肝炎加重，所以治疗停止后至少密切观察病人一年。对首次出现反跳的病人再次使用拉米夫定治疗仍可 有效控制发作并可能产生HBeAg血清转换，但对已经出现过HBV DNA反跳的病人再用药的效果很差，因为原有的耐 药变异株很快出现。 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的治疗终点尚未确定，即使PCR法HBV DNA阴性也可发生治疗后复发。由于治疗1年 出现应答者停药后的复发率很高，可能需要更长的疗程。但停药的标准还没有确定。拉米夫定耐药变异在已有HBV 前C/C区启动子变异的病人的临床特征尚不清楚。 三、其它疗法 1、泛昔洛韦(Famciclovir) 该药是潘昔洛韦(penciclovir)的药物前体，口服使用。临床研究显示泛昔洛韦耐受性好，能有效抑制HBV病 毒复制，但抗病毒能力不如拉米夫定。一项期临床试验包括417例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人，治疗结束后 HBeAg血清转换明显高于对照组(9vs3)。已有报告泛昔洛韦抗药性包括L180M(L528M)变异。由于其疗效低，需 要每天三次给药，可能与拉米夫定有交叉耐药性，故其在慢性乙型肝炎的临床使用前景不乐观。 2、阿德福韦(Adefovir Dipivoxil) 期和期的临床试验显示阿德福韦可降低血清HBV DNA水平24个log。但大剂量阿德福韦有肾毒性。低剂 量阿德福韦的安全性和有效性的期临床试验正在进行。体外及初步临床试验结果显示其能有效抑制拉米夫定耐 药HBV变异株的复制。 3、其它抗病毒药物 其它已批准进行临床试验的抗病毒药物包括emtricitabine(FTC)和恩替卡韦(entecavir)。体外研究显示恩替 卡韦可有效抑制拉米夫定耐药HBV变异株，但尚没有用于拉米夫定耐药引起HBV DNA反跳病人中的疗效的报告。 4、胸腺肽 胸腺衍生的多肽可刺激T细胞功能。临床试验显示胸腺肽有很好的耐受性，但其疗效的资料尚不一致。推荐其 作为慢性乙型肝炎治疗药物之前尚需作进一步研究。 四、联合疗法 联合疗法具有相加或协同的抗病毒作用，并能降低或延缓耐药性产生。联合疗法已被证明能有效治疗HCV和 HIV的感染。缺点是增加费用、增加毒性和药物相互作用。 1干扰素和拉米夫定 有两项关于干扰素和拉米夫定联合治疗的研究，一项研究包括226名初次治疗的病人，随机分为单用拉米夫定 52周或单用IFN-16周或拉米夫定用8周后联用拉米夫定和IFN-16周。52周后，单用拉米夫定组、单用IFN-组 和联合治疗组的HBeAg血清转换率分别是18、19和29，无显著差异。提示拉米夫定1年的疗效同IFN-16周 的疗效，与联合治疗比较似乎无明显优势。另一项在IFN-无应答患者中的研究结果相类似。但是这两项研究在 设计上有一些问题，包括样本大小、联合治疗组的拉米夫定疗程太短以及第二次肝穿的时机不一致。有一些设计 更好的试验正在进行，在进一步数据出来前暂不作推荐。 2拉米夫定和泛昔洛韦 体外和土拨鼠体内试验提示拉米夫定和潘昔洛韦有相加或协同抗病毒作用。前期进行的短程联合治疗发现两 者有相加的抗病毒作用。是否可以达到较高的抗病毒长期应答率或低耐药变异仍需进一步研究。 五、HBV和HDV同时感染 治疗的主要目标是抑制HDV复制，通常伴有ALT复常和肝活检坏死炎症改善。在大多数国家只有IFN-被批准 用于慢性丁型肝炎的治疗。有关IFN-治疗有效性的资料很少，一项研究用35MU/平方米，每周三次，疗程12个 月，发现与对照组相比在病毒持续应答率无显著性差别，只有1例病人有长期的生化应答。另一项研究对42例病人 用大剂量IFN-(9MU每周三次)治疗，获得较高的生化、病毒和组织学的应答。虽然大多数病人有病毒学的复发， 但治疗后组织学的改善可保持10年以上。 拉米夫定在小样本病例中进行使用发现对抑制HDV复制无效。 基于现有的资料，大剂量IFN-治疗慢性丁型肝炎1年可获长期益处，由于丁型肝炎罕见，慢性丁型肝炎病人 应去专业的诊治中心治疗。 乙型肝炎的预防和指导 慢性HBV感染病人应当注意调整生活方式并预防传播。目前没有特定的饮食措施对慢性乙型肝炎病情进展有改 善效果，但是过量饮酒(40克/天)可导致ALT升高和肝硬化。慢性乙型肝炎大量饮酒者可在较年轻时发生肝硬化 和HCC。 HBV感染者必须被告知有传播给别人的危险性。告知内容包括采取措施防止性接触传播、围产期传播和由于血 液污染环境造成的无意中传播。家庭或共同居住的人员有发生HBV感染的高危险性，如果检测HBV血清标志阴性， 应当进行免疫接种。筛查可用HBsAg和抗HBs。抗HBc阳性无法鉴别出乙肝恢复期和慢性感染，还有不少假阳性。对 性伙伴行免疫接种是有效预防HBV性传播的途径，稳定的性伙伴应预先筛查，并对阴性者接种乙肝疫苗。未作筛查 或没有完成系列免疫接种的性伙伴，应采用安全套等保护性方法。联用乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗在预防 HBV母婴传播中有95有效性，因此HBsAg阳性母亲的新生儿在分娩时应当使用HBIG和乙肝疫苗，并完成系列免疫 接种，在1岁时随访检测HBV标志。应告知感染者覆盖割伤或擦伤处并用消毒剂处理溢出的血液，因为HBV在物体表 面可生存达1周以上，高水平HBV DNA感染者更容易传播(如母亲感染者传给婴儿)。职业传播发生的概率很少。对 从事医疗工作的HBV感染者，疾病控制中心建议凡HBeAg阳性者在没有得到专家的建议和指导前不宜于做侵袭性操 作，除非专家认可的那些操作项目，但在执行操作前应告知预约的病人其HBV状况。 关于预防慢性HBV感染者传播HBV的建议 (1)感染者应当被告知关于HBV传播的预防措施()。 (2)与感染者有性生活或家庭接触者应查血清HBsAg和抗HBs，阴性者建议接种乙肝疫苗()。 (3)HBV感染母亲的新生儿分娩时应接受HBIG和乙肝疫苗系列免疫接种()。 (4)HBV感染的高危人群如HBsAg(+)母亲的婴儿、医务工作者和血液透析病人应当检查对疫苗的反应性，在接 种疫苗后婴儿应39月内检测，医务工作者须16月内检测，而血液透析病人须每年检查()。 (5)戒酒或少量饮酒是HBV感染者应遵从的生活方式()。 HCC的定期筛查 长期前瞻性研究显示，HBV感染者发生HCC危险性明显增加。HCC可能有长达2年或更长时间的无症状期。对大 多数病人而言，肿瘤发生时往往是单个带有包膜的，HCC倍增时间约为212月，平均4个月。大量证据表明HBV和 HCV感染者应定期接受筛查，以利发现早期的HCC。一项用AFP进行筛查的研究，包括三组定期检查和一组单次检查。 12 直径小于5cm的小肝癌发现率占HCC病人的3759。在临床定期用AFP和B型超声波(US)筛查发现小肝癌的比例分 别达肝癌的57和83。对小肝癌的有效治疗方式已成功提高肿瘤切除率和长期无瘤生存率。 研究报道，经AFP筛查发现小肝癌并外科切除的病人生存期达510年以上，无瘤生存期超过5年。有一项研究 只用AFP筛查与未筛查组比较，筛查组5年和10年生存率明显增加。其它一些非对照的临床研究报告小肝癌经外科 切除或无水酒精注射后均有较高的长期生存率。但是值得注意的是，非HCC引起的AFP升高在慢性乙型肝炎和肝硬 化中时有发生，以致需作昂贵的放射影像学检查和肝活检。 基于自然史中高危因素分析，应严格监测45岁以上人群、肝硬化病人和有HCC家族史者。但任何年龄的感染者 均可发生HCC，即使ALT正常的无症状病人和有轻微或无肝病者。Alaska的研究表明，患HCC的年轻病人有明显的高 生存优势，其中多数人无肝硬化；但大多数HCC发生在慢性HBV感染的数十年后。所以，进行定期筛查的最佳年龄 尚无法确定。 几项对HBV感染者的前瞻性筛查研究，以实验室筛查AFP最为广泛，AFP检测的敏感性取决于所使用的试剂的临 界值，正常水平812ng/ml，如果标准定在20ng/ml，其发现小肝癌的敏感性为5075。在慢性肝炎、肝硬化 和非活动性感染者中AFP筛查的特异性达90以上。阴性的预测价值超过99(注：我国的情况不同)。但是阳性的 预测价值很低，从930不等。AFP升高的模式呈阶梯状升高，强烈提示HCC；病人有持续的轻度AFP升高 (200ng/ml)比单次性升高者发生HCC的危险性大。其它检测有羧基凝血酶原(des-carboxy prothrombin，DCP)、血清-谷氨酰转肽酶同工酶II和-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase，AFU)等。只有关 于DCP的前瞻性研究，发现DCP在小HCC时可升高，敏感性不如AFP。但是近期的两项研究提示DCP和AFP有互补作用， 比任何一项单用敏感性高，DCP在美国尚未商品化及作为筛查工具。 B型超声波检查(US)监测HCC是仅有的，作过前瞻性研究的影像学筛查方法，其敏感性从68-87不等。假阳 性率为28-82，肝硬化的再生结节是导致假阳性重要原因。US比AFP较昂贵。US有操作者依赖性，敏感性依赖 超声专家的技术。另外体重过重使肝脏超声影像效果差，对发现肝硬化病人的小肝癌是个挑战。但US比AFP更敏感， AFP与US相结合优于各自单用。目前尚没有HBV感染者中(或其它有HCC危险人群中)监测HCC发生频率的随机对照研 究。但是，综合6项基于临床的AFP和US筛查研究结果显示，包括1401069例HBV或HCV感染引起的肝硬化病人，每 6个月筛检一次比每年筛查一次更有利于发现小HCC，但每3个月或6个月查一次则没有明显区别。 基本没有关于HBV慢性感染者中进行HCC筛查价值效益比研究。一项香港的临床研究包括了社会健康关怀系统， 对所有病人用AFP和US检测，AFP20ng/ml者须CT检查，结果每发现一例肿瘤的耗费为1667美元，用AFP初筛则 61检出的HCC可手术切除。在其它研究中每例肿瘤检出平均花费为1180025000美元。在前瞻性研究监测HCC的 价值效益比和对生存率的影响后，尚可确定HCC监测指标。 总之，支持HCC监测的理由如下： (1)定期监测发现的HCC其手术切除率超过50。 (2)一些感染者查出小HCC后仍可有很长的生存期，与未筛查病例对比有明显生存优势。 (3)对母婴传播和儿童期感染的高发区的感染者用AFP筛查可发现早期HCC，另一项对非肝硬化的感染者进行的 筛选证实10年无瘤生存率达27。 (4)超声检查似乎比AFP更敏感，AFP与US结合进行筛查更好。 (5)AFP的敏感性低于US，但阴性预测价值很高，在低危险性感染者中为99。提示AFP可用于无肝硬化的低危 险度个体的初筛。 (6)HCC高危的感染者可得益于定期AFP测定。在低危感染者中开始初筛的年龄和筛检的频度尚不清楚，目前的 数据提示HCC低危的感染者可用AFP筛查，而那些高危人群用AFP和US筛检。 (7)应当启动HCC筛检的年龄不甚清楚。 (8)监测的最佳频度为每年一次。在非流行区的人群如生活在发达国家的白种人成年感染者发生HCC的确切危 险性尚不清楚，对这些人群作定期筛检的作用尚不了解。 HCC筛查建议 (1)HBV感染者发生HCC的高危因素有：年龄大于45岁，有肝硬化，有HCC家庭史。应定期筛检AFP和US()。 US：ultrasonic，即超声检查 (2)还没有充分证据表明在低危的慢性HBV感染者中进行常规筛检的必要性。可对来自流行区的HBV感染者定期 检查AFP()。