hpv与宫颈癌的研究现状

【摘要】 宫颈癌的发生是多种致癌因素长期协同作用的结果。人乳头瘤病毒(HPV)与宫 颈癌的发生密切相关，是引起宫颈癌的主要生物学因素。随着科学技术水平的发展，对 HPV 导致宫颈癌发生的基因特征和致癌机制进行了大量研究。本文综述了近年来 HPV 主 要型别与宫颈病变之间的关系、致癌机制以及宫颈癌疫苗方面的研究现状。 【关键词】 HPV;感染;宫颈癌 宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位,目前，我国宫颈癌患病率和死亡率均占世界的三分之 一，由于多方面原因，我们的防治措施明显缺乏力度1。并且严重威胁着妇女的健康，近 年来世界各地的宫颈癌病人数目在逐年上升并且呈年轻化的趋势，成为当前大家主要关注 的疾病之一。宫颈癌前病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好。因此通过筛查可以达到 早诊早治，降低官颈浸润癌的发病率和死亡率。宫颈癌的防治关键在于癌前病变的筛查和 早诊早治，这也是我们妇科普查工作的意义所在2。 研究表明，宫颈癌的发生是多种致癌因素长期协同作用的结果，包括人乳头瘤病毒 (HPV)感染、基因变异、免疫逃避等。大量的流行病学及分子生物学研究结果证实，人类 乳头瘤病毒(HPV)与生殖道上皮恶性肿瘤和癌前病变密切相关，为宫颈癌的主要病因学因 素。几乎所有(99.7%) 宫颈癌中存在 HPV，且感染人群呈年轻化趋势，HPV 感染率高低主 要取决于人群的年龄和性行为习惯3。临床 HPV 检测的优点在于：不仅可以分辨出严重 病变的妇女，而且可以分辨出将来有可能患病的妇女，使针对该病的高危妇女随访成为可 能。因为要从感染 HPV 而发展成子宫颈癌约需 15 年的时间4 。 1 人乳头瘤病毒型别与宫颈病变 随着分子生物学技术的发展，不仅从宫颈病变组织中分离到 HPV，而且对 HPV DNA 进行了分型，目前已确定 HPV 型别约 110 余种，病毒形态类似.均具有嗜上皮性.在人和动 物中分布广泛，有高度的种宿主特异性，种间不交叉感染。按病毒致癌能力的大小分为三 类：(1)低危型 HPV，包括 HPV6，11，40，42，43，44，54，61，70.72.51，主要引起良 性外生性疣，宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasm，CIN)(2)高危型 HPV，包括 HPV 16，18，31，33，35，39，43，51，52，56，58，59，68，73，82，主要引起宫颈上 皮内中、高度瘤变(CINII、CTNIII) 和宫颈浸润型鳞癌.最常见的是 HPV 16、18。(3) 可能致 癌型，包括 HPV 26，53，665。不同地区 HPV 的人群感染率不同，所携带的型别不同， 与宫颈癌相关的型别也不尽相同6，7 。1996 年由中国医学科学院肿瘤研究所牵头在全国 14 个省、市、自治区宫颈癌 HPV 感染型别的调查结果显示，HPV 总感染率 53.5%，其中 以 HPV16(31.9%)和 HPV58(7.6%)为最高，并呈现北方以 16 型为主、南方长江中下游地区 以 58 型为主的地区分布特征。宫颈癌的恶性表型也与 HPV 的类型有关8 ，角化鳞癌与 HPV16 型有关，而腺鳞癌与 HPV18，45 型有关，未角化鳞癌则主要携带 HPV16， 18，33 ，45 和 58 型。 2 HPV 的分子生物学特性 HPV 属乳多空病毒科 (Papovaviridae)A 亚群内的一组 DNA 病毒，为 20 面体立体对称 的病毒。无包膜，直径 45-55mm，相对分子质量为 5106。该病毒常存在于人体各部，为 嗜上皮性病毒。双链闭环 DNA 基因组，大小为 7.2-8.0kb，分早期区(early region，E) 、晚 期区(1ater region，L)和长控制区(1ong control region，LCR) ，早期区包括 E2、E6、E7 。 E6、E7 编码蛋白可调控病毒生长与繁殖，参与调节 L 基因的转录，E2 充当 E6、E7 的阻遏物;E1 是病毒复制的编码蛋白，编码蛋白可能是 DNA 聚合酶功能调节蛋白， 使病毒增生。HPV 是一组病毒的总称，组成一个科，其病毒形态类似，但 DNA 限制性内 切酶图谱各异，核壳体蛋白质的抗原性不同9。 3 HPV 感染与宫颈癌 近十多年的研究显示，HPV 感染在宫颈癌的发生及进展中起主要作用10-12。据文献 报道13，HPV 感染的检出率在正常人群、CIN I、CIN 1I、CIN III、宫颈癌组中分别为 4%、30%、55%、65%、99.8%。王晓芳等14的研究也显示女性生殖道 HPV 感染率随宫 颈病变程度的加重呈现升高趋势。大部分 HPV 感染无临床症状或仅为亚临床感染，但可致 严重后果，HPV 感染预示 CIN 的存在15。另有研究发现，持续携带 HPV 强烈提示感染 者处于继发癌前病变的高度危险16。HPV 感染最常见于年轻及性活动活跃的人群，HPV 感染与性行为有关，初次性生活年龄小于 18 岁者患病的危险性为 20 岁以后者的 2 倍多17。 在年轻妇女中 HPV 平均感染持续时间为 8 个月，1 年后 30%持续感染，2 年后为 9%18 。还有学者报道，在 20-24 岁年龄段的妇女， HPV 感染率最高，为 24%;而 45-49 岁年龄段 妇女 HPV 感染率降至 3.4% 。推测由于年轻妇女性生活频繁，免疫系统未被致敏，易受 HPV 感染。持续 HPV 感染者很可能发展成细胞学形态的异常19 。有学者研究20PV DNA 检出率随宫颈病变的严重程度而增加; 与子宫颈鳞癌临床病理参数无关 ;HPV DNA 负 荷量与宫颈病变的严重程度不完全相关。 目前的流行病学和生物学资料已经证明，HPV 感染是宫颈癌及其癌前病变的最主要病 因21。因此，检测 HPV-DNA 可能有以下 3 方面的作用： 对难以定性的不典型鳞状上 皮细胞(ASCUS)和低级别宫颈脱落细胞涂片结果作进一步判断;对高级别宫颈上皮内瘤样 病变和局限性(微小)浸润癌进行治疗后的监控; 宫颈癌的初步筛查一单独应用或与细胞学 方法相结合。 HPV 感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。研究表明：HPV 在年轻女性 (小于 20 岁) 和年长女性( 大于 55 岁) 各有两个感染高峰。大部分研究表明妇女近期的性伴侣 数，性交频率，性伴侣患有生殖道疣等均与 HPV 感染密切相关。大量研究表明 HPV 感染 与不洁性行为有关.其高危因素包括：(1)初次性生活的年龄。 (2)性伴侣的数量，各年龄组 HPV 的发生率均与性伴侣数量有关.性伴侣数量超过 3 个者的感染率是 1 个性伴侣者的 1.8 倍，离异、分居、无固定性伙伴均高危险因素。(3)高危的性伴侣，主要指性伴侣的数量以 及 HPV 感染情况 .在男性身上观察到的 HPV 感染的高危因素与女性相似，性伴侣多.未做包 皮环切术和有冶游史的男性 HPV 感染率高.易患阴茎癌22 。 同时，围产期感染、妊娠期 间由于母体的生理变化如性激素的增多和免疫机制受到抑制,干扰了母体对特殊感染如 DNA 病毒的抵抗力.致使孕期 HPV 感染比非孕期多 。对孕妇 HPV 感染的研究表明，孕妇 宫颈脱落细胞中 HPV-DNA 检出率高于非孕期23。 4 HPV 疫苗 随着宫颈癌病因的进一步明确，采用 HPV 疫苗防治 HPV 感染和宫颈癌就成为最根本 的病因治疗方法，近年的 HPV 疫苗研制主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。当前的 预防性宫颈癌疫苗策略主要是应用基因工程等技术开发多价病毒样颗粒(VLP)疫苗或开发 对多个 HPV 型别具有交叉保护活性的单组分疫苗。治疗性疫苗既通过细胞免疫，又通过体 液免疫起治疗作用。不同于预防性疫苗的是，治疗性疫苗通过早期 HPV 基因编码蛋白(如 E6、E7) 的抗原表位来产生免疫反应，而非晚期基因编码蛋白(Ll、L2)。2006 年 6 月 29 日， 美国 CDC 建议：女性应于 lll2 岁接受 HPV 四联疫苗的注射接种，小儿可从 9 岁开始接 种。目前认为对推广 HPV 的疫苗接种的主要障碍在于：花费高、对 HPV 疫苗尚有一些未 知问题，如安全性、免疫持续时间、对其他型 HPV 有无交叉免疫等24 。 5 小结 研究表明，生殖道人乳头瘤病毒(HPV)感染与宫颈癌的发生密切相关。随着科学技术 的不断进步，各种技术不断开发，临床上必须重视这种感染，对已婚妇女进行 HPV 检测应 成为宫颈癌防治措施中重要的一项内容，同时需要加强 HPV 病毒疫苗的研制，消除其对人 类的危害。 【参考文献】 1 陈春林, 张随学 . 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中 国实用妇科与产科杂志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值 J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用 医学杂志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 欧阳振波, 刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义 J. 中国实用妇科与产科杂志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. CT 扫描计算机三维 重建女性骨盆的研究方法和应用J. 中国实用妇科与产科杂志 . 2010(01) 6 欧阳振波,张随学,刘萍,陈春林,唐雷,李泽宇,黄睿,钟光明,梁波,全显跃,刘畅,钟世镇. 宫颈癌子宫动脉血管网模型的构建及其三维可视化研究J. 中国临床解剖学杂志. 2009(06) 7 吴龙 ,周义军 ,高劲松,孙建永 ,李玉飞,马俊,金科. 女性盆腔的 MRI 三维重建J. 第四 军医大学学报. /qikan/class/. 2009(12) 8 张绍祥. 数字化人体与数字医学的研究概况及发展趋势J. 第三军医大学学报. /.2009(01) 9 高成杰, 张随学 ,裴强,徐达传 . 成人盆腔血管多层螺旋 CT 三维重建初步研究J. 中 国临床解剖学杂志. 2006(01) 10 单锦露,张绍祥,刘正津,谭立文,林支付,唐泽圣. 中国数字化可视人女性盆腔的计算 机三维重建J. 解剖学杂志. 2005(03) 11 续靖宁,邓晓红 . 子痫前期患者血清游离脂肪酸浓度测定的临床意义J. 右江医学. 2009(02) 12 刘增佑 ,朱艳宾 ,王淼,崔艳双, 张随学,胡群英. 巨噬细胞集落刺激因子与妊娠期高 血压疾病相关性的初步探讨J. 中国妇幼保健. 2010(31) 13 佟艳,张晶,钱荣华,李蕊. 血清钙水平与妊娠期高血压疾病的关系分析J. 河北医 药. /news/class/.2010(24) 14 林丽珍,杨茵 . 妊娠期高血压疾病的临床预测研究进展J. 中国优生与遗传杂志. 2010(11) 15 狄海红. 妊娠期高血压疾病子痫前期对胎儿的影响 J. 临床医学. 2011(09) 16 张随学,杨彦,杨伟文. 可溶性细胞间粘附分子-1 在妊娠期高血压疾病中的作用J. 中国妇幼保健. /news/class/. 2007(09) 17 马丽,叶新红,张文静. 311 例妊娠期高血压临床分析 J. 河南科技大学学报(医学版). 2008(04) 18 冯妍,刘蒙娜 ,赵兰娣. 褪黑素受体与妊娠期高血压疾病的相关性研究J. 医学信息 (上旬刊 ). 2011(08) 19 易媛媛,其木格, 张随学. 182 例妊娠期高血压疾病的临床分析 J. 内蒙古医学杂 志. 2009(02) 20 杨宏兰. 非洲妇产科的特点和临床工作体会J. 现代妇产科进展 . 1998(04) 6佚名.HPV 与宫颈癌的研究现状.中国医学期刊学会 /fuchanke/html/?11883.html