乙型肝炎与原发性肝癌的关系

慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系 原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。病因 有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝 癌的关系密切，HBV 感染是原发性肝癌的首要病因。国外资料表明,原发性肝癌的发生与 HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关 1 。 HBV 在染色体上的整合是随机的, 整合于染色体上的 HBV - DNA 是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。HBV - DNA 整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。HBV - DNA 整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因 失活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭 HBV X 或 Pre - s 基因对阻断 HBV 后肝癌 发生尤为重要 2。 1 ItBV 感染与 HCC 发生的流行病学研究 几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。慢性 HBV 感染区与 HCC 发生区有极大的相似之处1I ，在低 HBV 感染的区域 HCC 的发病率也比较低 3。还有另 外一个证据支持 HBV 感染与 HCC 发生之间有密切的关系。那就是 80HCC 患者都伴有 HBV 的感染，无论这些患者是否生活在高 HBV 感染的地区，在他们的血液中检测到了 HBsAg 和抗一 HBc 阳性。此现象说明 HBV 感染与 HCC 发生之间存在密切的关系 4。病毒 性肝炎是一种世界性的传染性疾病。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区大约有 60 左右的人群感染过 HBV其中 10的人群为 HBV 表面抗原 (HBsAg)携带者(达 12 亿) ，l 200 万为慢性肝炎患者。每年有 80100 万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有 30 万 人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化 5。我国肝细胞癌患者的 HBV 感染指标阳性率很高近 年来呈上升趋势，在我国有 7090的 PHC 病人 HBsAg（+） ，其中约 13 可以 PCR 白血清中检出 HBVDNA，提示仍有低水平病毒复制。乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关 性可表现在如下几个方面：原发性肝癌与 HBsAg 携带者的发生率相平衡；原发性肝癌 患者血液中常有 HBV 感染抗原抗体之一种和数种，其中以 HBsAg 与抗一 HBc 双阳性最为 常见近年发现抗一 Hbe 阳性亦多见；原发性肝癌的家族聚集现象亦见于 HBV 感染聚 集的家庭；HBsAg 阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出 HBsAg；组织培 养的人肝癌细胞可分泌 HBsAg 和 AFP；肝癌患者的癌细胞内有 HBVDNA 整合。目前， 诊断乙型肝炎最常用的指标是 HBV 血清标志物(俗称“两对半 ”)，其组合模式多种多样， 各项指标不同阳性与 HBV 复制及疾病不同阶段有关 6。本文研究资料显示原发性肝癌患者 的乙肝病毒标志物阳性率高达 986，表明本地区原发性肝癌患者的发生与乙肝病毒感 染密切相关，与近期文献报道相似，近年有研究证明感染乙肝病毒的危险度是对照组的 1 161 倍，这说明乙肝病毒感染是肝癌发生的主要危险因素，HBV 是部分双链的 DNA 病 毒，含有 S、c、P 、x。肝细胞癌患者 AFP 升高与 HBV 感染关系密切 7。肝细胞癌标本进 行免疫组化测定,结果显示肝癌细胞中,存在 HBsAg、AFP,两者都主要存在于细胞浆中,提示 AFP 产生与 HBV 感染直接相关。提示 AFP 产生与 HBV 复制无直接关系,可能与 HBV - DNA 整合有关 8 , HBV - DNA 与肝细胞 DNA 的整合可引起肝细胞遗传特性异常,推测肝细 胞遗传特性的改变可能会引起 AFP 调控基因的改变,在其他因素如肝细胞炎症、坏死等影 响下,带有 AFP 调控基因改变的肝细胞再生,AFP 合成再次活跃,从而合成大量 AFP。慢性乙 型肝炎发生 HBeAg 自发血清学转换的确切机制目前仍不清楚, 乙型肝炎病毒前 C 区变异 可发生在 HBeAg 自发血清学转换之前、之中或之后, 但前 C 区的变异不是 HBeAg 自发 血清学转换的必须条件2。在乙型肝炎病毒慢性感染的自然病程中 , 3 岁以前较少出现 HBeAg 自发血清学转换 , 每年仅有 2% ; 3 岁以后, 这种自发转换率逐渐增加到每年 5%9。 虽然 HBeAg 阳性是病毒复制活跃的参考指标, 但在 HBeAg 自发血清学转换后, 部分患者 却出现肝病急性活动, 肝脏病变及肝纤维化程度继续加重 9, 发生癌变的几率也大大提高 了。 2 ItBV 感染与 HCC 发生的细胞及分子机制 2，1 HBV 的直接致癌作用 211 HBV 基因的整合 尽管在 HCC 中 HBV 整合的基本特点已经明晰。但其整合的机制并不清楚。据报道。 在 HCC 患者中。超过 85的人都存在 HBV 基因的整合现象 引。在大多数 HBV 相关的 HCC 病人中。嗜肝 DNA 病毒的序列被整合在三个或四个不同的基因位点 10，它们所导致 的宿主细胞的基因突变也是高度变化的。这样。HBV 整合可以导致宿主细胞基因组发生几 种类型的遗传变化，比如，小片断和大片断基因缺失、染色体移位、融合转录体的产生和 基因组的不稳定性。HBV 基因组整合进宿主细胞的引起的最主要的结果就是 HBVDNA 的 序列和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏。或者发生重整，从而发生细胞癌变I。等 4 个 开放阅读框，s 区又分为 s 基因，前 s，基因和前 s：基因，分别编码 HBV 的外壳蛋白 (HBsAgIreS 、IreS ： )。Ire S。具有高度的免疫原性，介导宿主的免疫应答 11。I reS 外膜蛋白存在多聚人血清白蛋白结合位点，具有间接入侵肝细胞的作用。Pre S Pre'S2 与 HBVDNA 检测结果有中、高度一致性，是反应病毒复制的良好指标。在具有不 同 HBV DNA 载量的各组中， HBeAg 和 I reS，的阳性率随着病毒拷贝数的增加而明显增 加 。各组 Pres 的阳性率都高于 HBeAg，尤其是低载量组差异更加明显，可见在乙肝病 毒复制相对较低时 PreS 灵敏度明显高于 HBeAg 。关于乙肝患者中 HBV 如何引起肝细 胞的癌性变化。其机制还不清楚。可能是由于多种因素综合作用的结果。过去十年中。在 这个领域开展了很多研究，研究结果认为，HBV DNA 与宿主细胞基因的整合、病毒基因 的表达、HBx 的转录激活作用、病毒基因序列的变化，甚至是病毒感染引起的慢性炎症， 都可能在肝细胞性肝癌(HCC) 的发生中发挥作用 12。 2，12 HBx 的转录调控作用 X开放读码框存在于很多亚病毒 DNA中并发生转录它位于线性pgRNA的3 末端，编 码产生HBX蛋白。它之所以被称为x是因为它的功能目前还不确定。并缺乏与已知蛋白的 同源性。然而，HBX蛋白是最小的HBV 蛋白它在急性和慢性肝炎中呈现出低水平表达。 对HBx基因及哺乳动物不同种类肝病毒的分析表明。它们的高保守区与HCC的发生有一定 的相关性 13。 HBx并不直接与DNA结合它的转录激活通过与核转录因子相互作用而体现 出来。并在细胞信号传导通路中发挥作用 14。研究发现。 HBx可以激活多个细胞信号传导 途径。通过多种作用来调控基因的转录。 （1） HBV 编码的蛋白质 HBV 的全部基因组序列都是蛋白质编码区。HBV 感染过程中产生 3. 5 kb、2. 4 kb、2. 1 kb、0. 7kb 4 种转录产物。分别编码核心蛋白、 S 蛋白、前 S1 蛋白和前 S2 蛋白以及 X 蛋白(HBx) 。HBx 大多都由 154 个氨基酸组成, 它在宿主细胞中没有对应物,在侵染哺乳动 物的 HBV 病毒中高度保守, HBx 具有多种调控功能的现象与机制是在近几年才被逐渐阐 明的, HBx 可能与肝癌的发生有一定的相关性 15。 （2） HBx 的表达与调控 HBV 编码的核心蛋白、S 蛋白、前 S1 和前 S2 蛋白、 X 蛋白分别由各自的启动子 C1、SP1 、SP2 和 X 调控其相应 mRNA 的转录过程。HBV 有两个增强子, 增强 É 调控 S 蛋白、前 S1 和前 S2 蛋白的启动子 SP1、SP2 和 X。增强子 Ê 主要调控核心蛋白的启动 子 15 , HBx 的表达调控主要发生在其转录水平上, 受到增强子 É 的调控。增强子 É 大约 有 400 bp ,蕴含着多种遍在化和组织特异性的反式作用因子所结合的顺式调控元件, 其 E 元件称为 XRE (X2respon sive elemen t)。XRE 有 N F2JB、A P1、A P2、CREB 等类似物 的结合序列。X 蛋白质自身无 DNA 结合活性, 必须通过活化一些蛋白质因子, 使这些蛋 白质因子结合于自身的或异源的启动子或增强子上, 发挥其转录水平上的反式调控作用 16。 X 蛋白的表达既受自身的调控, 同时也受 HBV 侵染宿主细胞时所引发的炎症反应和肿瘤 生成过程中各种不同的信号转导通路的调节 16。增强子 É 是许多条信号转导通路的作用靶 点。如胰岛素和 IL 26 就是分别通过 A P21 和 N F2IL 26 结合于增强子 É 上而使其活性得到上调的 17。HBV 增 强子 É 的附近存在着 P53 的结合位点, P53 与此位点结合能使增强 É 的活性降低, 从而使 HBx 的表达量下降 10。HBx 虽然被证明具有转录调控功能, 但其自身并没有结合 DNA 的能力, 因此, 其侵染宿主细胞后, 主要是通过与宿主细胞中的蛋白质发生相互作用, 然后 产生两方面的效应, 即通过与一些转录调控蛋白质的相互作用, 在转录调控水平上激活或抑 制某些基因的转录; 通过直接的蛋白质之间的相互作用 , 影响宿主细胞中这些蛋白质的功能。 （3） HBx 与相互作用的蛋白质在宿主细胞中的定位 HBx 在宿主细胞中大部分位于胞浆中, 少部分位于核内 ; 位于胞浆中的 HBx 又分线 粒体内和线粒体外 11。在研究 HBx 相互作用蛋白质的领域内有一个极具夸张性的说法: “如果一个蛋白质还不在与 HBx 相互作用的蛋白质之列, 那么可能是因为这一蛋白质还没 有做过是否与 HBx 存在相互作用的实验。 ”随着越来越多的与 HBx 相互作用蛋白质的不 断发现, 同时也使 HBx 具有多种调控功能的研究日趋得到深入。与 HBx 相互作用的蛋白 质因不同的细胞状态和条件而异; 同时, 与其相互作用的蛋白质也影响了 HBx 在宿主细胞 中的定位情况及其功能。如果按照与 HBx 相互作用蛋白质所在细胞内的定位区域, 可将与 HBx 相互作用的蛋白质作如下划分: 位于胞浆中的相互作用蛋白质。属于信号转导通路 上的蛋白质有 Src、JA K1、 、MA P Kinase、P I232Kinase、1423 23 、PKC2 b inding p ro tein; 属于凋亡相关蛋白质的有 caspase 23; 属于蛋白质酶的有蛋白质酶体复合物 PSMA 1、PSMA 7 以及胰蛋白质酶抑制剂 TL 2; 属于线粒体蛋白质的有线粒体中的电压依赖型离 子通道蛋白质: HVDAC3 (human vo l2tage2dependen t an ion channel)。位于核内的相互作 用蛋白质。属于转录复合物成员的蛋白质有 TFÊ B、RPB5 (po lyÊ 重要的转录激活亚单位)、 RM P(RPB25 mediat ing p ro tein) ; 属于转录因子类的蛋白质有 bZIP 转录因子家族成员, 如: CREB、A TF3、N F2IL 6 等; 属于 DNA 损伤修复蛋白质的有 TFÊH 中的 ERCC2 和 ERCC3 (excision repair cro ss2comp lemen t ing ) 亚单位, 以及 UVDDB (UV 2damaged DNA b inding p ro tein)。核与胞浆间穿梭的蛋白质如 : Smad4、IKBA、Tbp (Tat2b indingp ro tein) 等。 4 HBx 对转录的调节 411 参与 RNA 聚合酶 Ê 活性的调节酵母 RNA 聚合酶 Ê (po lyÊ ) 晶体结构模型的获得加深了对 po lyÊ 结构与功能的理解与认识 18。po lyÊ 的 4 个亚单位呈“锯齿”状结构, 这一结构模型对 po lyÊ 与 DNA 的结合以及转录功能发挥过 程中 po lyÊ 构像的变化都是极其重要的。RPB5 是 po lyÊ 中对于激活转录非常重要的亚 单位, 位于“锯齿”的最底缘, RPB5 的 1 142 位氨基酸是其暴露的结构域, 是 po lyÊ 与 HBx、RM P (RPB5 mediat ingp ro tein) 结合的区域。RM P 与 HBx 的作用是相互对立 的, 它们能够竞争性地与 RPB5 结合。RM P 通过与 RPB5 的相互作用抑制 po lyÊ 的转录 活性 18; 而 HBx 通过与 RPB5 的相互作用提高 po lyÊ 的转录活性。412 调节转录因子 的活性 HBx 可以与许多转录因子, 如 TFÊ D (TA TAbox b inding p ro tein )、A P1、N F2JB 等发生相互作用, 其中研究较为深入广泛的是 bZIP (basic leucinezipper) 家族的转录因子与 HBx 的相互作用。按照它们参与结合的 HBV 增强子的不同可将 bZIP 家族转录因子做如 下划分: 与 HBV 增强子 É 结合的 bZIP 转录因子。研究表明: HBx 可以促进 bZIP 蛋白质的二聚化, 增加 bZIP 蛋白质与 DNA 结合的亲和性及稳定性; 同时, 可以使此 HBx2 bZIP 复合物识别的 DNA 序列发生改 变, 从而可以使其识别 HBV 增强子 É , 进而增加 HBV 病毒蛋白质的数量。HBx 与 CREB、A TF3 (act ivat ing t ran scrip t ionfacto r3 )、ICER Ê r ( inducib le cAM P earlyrep resso r) 相互作用的区域位于 HBx 的 49 115 氨基酸残基间, 与 N F2IL 6 (nuclear facto r IL 26) 结合的区域位于 51 150 残基间 19 , 与 Cö EBP 相互作用的区域位于 78 103 残基间。同时, 不同的 HBx2bZIP 复合物与 DNA 结合的特异性各不相同,而且也不同于 HBx 不存在时 bZIP 自身与 DNA 的结合特异性 20。HBV 增强子 Ê 结合的 b2ZIP 转录 因子。E4BP4, 也是一个 b2ZIP 家族转录因子, 它可以结合于 HBV 前基因组的 C 启动子 的增强子 Ê 上, 下调 C 启动子和增强子 Ê 的活性。HL F (hepat icleukem ia facto r) 肝 脏高表达、肺和肾低表达的 b2ZIP 类转录因子和 FTF ( alpha212fetop ro teint ran scrip t ion facto r) , 这两个转录因子, 都可以结合于 C 启动子的增强子 Ê 上并提高其活性 21。真核 生物的转录过程十分复杂, 是一个涉及到许多分子参与的协同过程, 其精确的机制目前尚属 未知。但是, 在此过程中必然会涉及到一些分子, 如基本转录因子 TF Ê D (TA TA box b indingp ro tein )、TFÊ F、 TFÊ H 等; 与基本转录因子相互作用的转录因子以及 RNA 聚 合酶 Ê 等。HBx 通过与上述各类分子中的某些蛋白质成分的互作, 一方面稳定了转录因子 与 DNA 的结合作用; 另一方面通过与结合于启动子上的转录复合物成分的相互作用来调 控转录过程 22。 （5） HBx 调控的基因及蛋白质 511 调控的基因受 HBx 调控而使表达上调的基因有许多, 包括宿主应付急性炎症反应的基因、细胞增殖 基因以及看家基因等。例如: 宿主细胞中的 IL 26、一氧化氮合成酶基因、Fas 配体、细胞 周期进展的关键调节蛋白质 P21 w af1öc ip 1 等都可被 HBx 调节而使表达量升高 23。 Galect in23, 是一个在正常肝细胞没有, 而在肝癌和肝硬化细胞中存在的分子, 可被 HBx 诱 导并使 表达量升高。这从一个方面表明 HBx 在这两个病理进程中可能具有重要的作用 15。受 HBx 调控而使表达下调的基因也有很多, 其中研究较为深入的有翻译启始因子 su il 和抑 癌基因 p 53。综上所述, HBx 通过与宿主蛋白质之间的相互作用 , 其在转录水平上调控的 基因非常之多, 无法一一列出 24。致力于这一领域的研究者目前正在对 HBV 所侵染的宿主 细胞进行基因表达谱的研究, 因为这样的研究要比单纯对肝硬化或肝癌组织样品中基因的 表达上升或下降所进行的研究更全面、更系统、同时也更重要。近年来, 这方面的工作也 是卓有成效 的 25。 512 调控的蛋白质 人们对可以与 HBx 发生直接相互作用的处于信号转导通路上的蛋白质很感兴趣。例如: 研究发现, TGF 信号转导通路上的蛋白质 Smad4、N F2A T(nuclear facto r of act ivated T 2cell) 等可以与 HBx 发生直接相互作用, 增强 TN F 的信号转导 16。此外, 许多研究者关 注一些蛋白质酶与 HBx 的相互作用。例如: 26S 蛋白质酶体的两个亚基 PSMA 1、PSMA 7 可以与 HBx 在 HBx 的同一区域发生竞争性直接相互作用, 而 HBx 也就是通过干扰 PSMA 1、PSMA 7 的相互作用, 从而抑制 26S 蛋白质酶体的活性。这种抑制作用的效应是 保证病毒蛋白质的正确加工和折叠、干扰宿主细胞抗原提呈反应的正常进行 26。 （6） 在基因毒应激反应及抗凋亡中的作用 611 通过与 P53 的相互抑制使细胞对基因毒的抵抗能力降低 HBx 与 P53 通过直接结合以及在转录水平上的相互下调来实现它们之间的交互抑制。 HBx 与 P53 的直接相互作用已被实验所证实, 与 P53 的结合区域位于 HBx 的反式激活区 之内, 此区域的突变会引起 HBx 反式激活作用的丧失, 但仍保留有抑制 P53 转录激活活性 的作用19 。p 53 启动子区的 E2box, 是 bHLH (Helix2loop 2Helix) 家族蛋白质, 包括 M yc、M ad、M ax 等转录激活与抑制蛋白质的结合位点, HBx 能够与这一位点结合而使 p 53 表达水平降低。A FP (alphafetop ro tein) , 是由卵黄囊以及胚胎肝脏所产生的血浆蛋白质。 如果成年人表达 A FP 通常与肝癌的发生相关。A FP 启动子区内存在有可被 P53 结合的 顺式调控元件, P53 与这一区域的结合能够抑制 A FP 的表达。而 HBx 却能够通过抑制 P53 而使 A FP 的表达受 P53 抑制的程度降低, 从而使 A FP 的表达水平升高 27。 612 通过与 DNA 损伤修复蛋白质的相互作用使 DNA 的突变积累、产生基因毒性 HBx 调节细胞对基因毒的应激反应不仅可以通过与 P53 的直接相互作用实现, 而且, 可以通过与两种 DNA 损伤修复蛋白质发生直接相互作用而完成。即 TFÊ H 和 XA P21 (UVDDB)28。 TFÊ H 是一个基本转录因子 , 具有解旋酶、水解酶和 DNA 外切修复酶 3 种 功能。其中 ERCC2 和 ERCC3 (excisionrepair cro ss2comp lemen t ing) 是 TFÊ H 的 DNA 损伤修复亚单位。HBx 通过与 ERCC 的相互作用而影响其损伤修复功能 , 致使 DNA 的突 变积累、产生基因毒性, 同时使细胞对致癌物质的敏感性提高 29。人的 XA P21 (X2associated po ro tein21) 是猴的 UVDDB (UV 2damaged DNA 2b inding p ro tein) 的直系 同源物, HBx 也是通过与 XA P21 发生直接相互作用而影响其损伤修复功能的。由于 TF Ê H 的 ERCC2 和 ERCC3 都参与了转录过程 , 因此, 研究者推测 XA P21 也有可能涉及到转 录过程 30。但目前尚无实验支持这一推测。 613 HBx 与抗凋亡的关系 HBx 与 caspase23 虽然不能发生直接相互作用, 但是, 它可以与 caspase23 的底物发生 竞争性的结合, 从而使 caspase23 所参与的凋亡过程难以启动。 HBx 也可以通过激活 HBx2P I3K2A k t2Bad 的信号转导通路发挥着抗凋亡的作用, HBx 可以活化 P I23k inase, 活化的 P I23k inase 传递着细胞存活的信号, 它可以进一步活化 A KT , A KT 使 Bad 磷酸 化, 磷酸化的 Bad 不能使 Bcl22 家族中的两个凋亡蛋白质 Bcl22 和 Bcl2XL 具有促凋亡活 性, 从而发挥着抗凋亡的作用 31。HBx 也可以使细胞不能正常地转导调亡信号, 从而打破 细胞正常的增殖与调亡的平衡, 例如: HBx 能阻止 Fas 介导的凋亡 32, 使细胞出现无限增 殖的可能。HBV 是一种严重的肝炎类型, HBV 中的 X 蛋白质HBx 是一个多功能的调 节蛋白质, 它可以调节转录、细胞对基因毒性的反应、蛋白质降解以及信号转导通路。这 些调节作用不仅影响到病毒自身的复制与增殖, 而且影响到宿主细胞的细胞周期检验点、 细胞死亡以及细胞癌变 33。因此,HBx 近年来成为研究的焦点 34, 但就 HBx 是否具有原癌 基因的特性,目前的研究尚存在很大的分歧。1991 年, Kim 等首次成功地发现 HBx 可以在 转基因小鼠中诱导肝癌的发生并且具有原癌基因的性质 35。但其它的实验研究却认为 HBx 单独不具有原癌基因的作用, 只是在致癌物质存在时起一种辅助成癌的作用。综上所述, HBx 对宿主细胞产生两方面的作用: HBx 反式激活细胞基因并干扰细胞的正常功能; HBx 影响宿主细胞的 DNA 损伤修复过程, 产生基因毒性, 造成突变的积累以及遗传的不稳定性。 上述两方面作用的效应整合起来, 就有可能导致肝癌的形成。在遗传性息肉型肠癌的研究 中发现:DNA 损伤修复基因 (如 mu t s 等基因) 的突变是造成该病的主要原因 36。从这项研 究成果中, 我们是否可以得到一些有益的提示, 即不同的 DNA 损伤修复蛋白质可能在不同 的肿瘤形成易感性方面起着重要的作用 37。如此类推, HBx 是否也有可能通过与肝细胞中 的 DNA 损伤修复蛋白质间的相互作用而使慢性乙肝患者对肝癌的易感性有所提高 38。 21，3 HBx 蛋白与凋亡及 P53 蛋白的关系 大量研究表明 39。HBx 与凋亡关系非常密切。HBx 可以增加宿主细胞对凋亡刺激因子 的敏感性也可以抑制凋亡的发生，也可能对凋亡的发生不产生任何作用。HBx 是有效的 cpase 竞争性抑制剂，但它不与 caspase 3 蛋白结合，也不影响 cpase 3 前体向其活化形式 的转换从而导致积累更多的突变 34。序列分析表明：几乎所有肿瘤中静止的 p53 蛋白都 发生了突变。大量研究表明：P53 的缺失或突变是 HCC 发生的一个重要步骤。有学者提出 利用 HBx 失活细胞质中的 P53 蛋白进而减少细胞核中 p53 浓度可以抑制肝细胞的凋亡的 发生。HBx 对 p53 的转录激活有重要影响作用 40HBx 能抑制 p53 与特异 DNA 序列的结 合及其转录活性。 2，14 与 HCC 发生相关的 HBV 的序列变异 已经发现几种不同的 HCC 致癌基因型。调查研究发现，在亚洲感染 C 型 HBV 的患者 往往比感染 B 型 HBV 的患者更容易发生肝硬化。另有研究报导：HBV 的另外一种与 HCC 发生相关的亚型 HBVBa 在台湾和亚洲国家的青少年中占据多数 23。此外，还有研究表 明在美国因感染 F 型 HBV 死亡的人数要比感染 A 型或 D 型死亡的人多 41。 2，2 HBV 的间接致癌作用 流行病学证据表明：伴有肝硬化的 HBV 慢性携带者患肝癌的概率要高于那些没有肝 硬化的 HBV 携带者。这样说来，因慢性 HBV 感染引起的坏死和炎症，在 HCC 的致癌过 程中起着重要作用，其机制是这些因素可以大大加速肝细胞癌变的机率，并促进肝细胞的 增殖 ，而这一过程又与 HCC 的发展相关 42。首先，在细胞 DNA 复制过程中单链 DNA 比双链 DNA 更易受影响，因而。肝细胞增殖过程中的突变机率比静止肝细胞突变的机率 要大的多I 。其二一旦肝细胞加速增殖的过程触发，肝细胞对突变 DNA 修复的时间相 对减少，积聚的大量突变导致肝细胞向癌变的方向发展。另外，慢性 HBV 感染引起的肝 脏纤维化也是引起 HCC 的重要因素，肝脏纤维化会引起肝细胞生长的失控 43炎性肝脏 组织中存在的单核细胞会在局部产生活性氧这种活性氧可以促进肝癌的发生。综上所述， HBV 是引起 HCC 的重要原因。HBV DNA 在肝细胞中的整合可导致癌基因激活和抑癌基 因失活。乙型肝炎病毒 x 蛋白(HBx)通过与 P53、生长因子等之间的蛋白一蛋白相互作用， 调节细胞生长增殖与凋亡等方面在 HCC 的发生发展过程中起关键作用，此外即慢性 HBV 引起的肝硬化及纤维化在肝癌的发生中也起重要促进作用 44。 综上所述，目前全球每年新患原发性肝癌患者约为 626 000 人，其中 55发生在我国。 我国每年约 I10 000 人死于 PHC，肝癌诊治形势十分严峻 45。随着技术进步和诊疗经验的 积累，PHC 的治疗手段不断更新丰富，有肝切除术、原位肝移植(orthotopic liver transplant，OLT)、肝动脉栓塞化疗术(transcatheterhepatic arterial chemoemholiza tion,TACE)、 经皮无水酒精注射(perCutaneouselhanol injection，PE1)、射频消融(radio fequencyablation，RFA)、微波消融(mi crowave coagulation therapy，MCT)、冷冻术、放疗、 抗激素疗法、生物治疗及中药治疗等 46。包括肝切除和肝移植的手术是目前唯一有可能治 愈 PHC 的方法，选择合适患者行 TACE、PEI、RFA 、冷冻术等方法均能不同程度上改善 不能手术的肝癌患者的预后。如何针对不同的病情，从多种治疗方法中选择，最合理有效 的治疗策略有重要意义 47。全球范围内大部分 PHC 的病因都和乙肝病毒及丙肝病毒相关。 在 13 本和欧美国家，丙肝病毒为 HCC 首要病因；在东南亚和我国，乙肝病毒为 PHC 首要 病因 48 。90左右的 PHC 患者都合并有肝硬化。PHC 以小结节的形式发展，早期并无临 床表现，倍增时间平均为 6 mo。PHC 治疗手段的选择取决于肿瘤位置、大小、是否转移及 肝脏储备功能等因素 49。目前世界范围内公认 PHC 首选治疗为肝切除术和肝移植 50。若 疾病进一步进展，则选择局部微创治疗或 TACE。更晚期的患者仅能选择对症治疗。但是 治疗方案的选择标准在各个国家和地区有所不同 51。在我国，PHC 患者诊断时多处于中晚 期或处于肝功能代偿的临界状态，与欧美国家的诊疗指南比较起来，我们的治疗方案更积 极，通过早期对乙肝的检测及监控能及早发现诊断肝癌，对提高患者生存率及预后有明显 帮助 52。 参考文献： 1. 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