硕士学位论文-抗菌药物莫西沙星的合成.pdf

分 类 号 太 涯 氯理 口 二大 学 硕 士 学 位 论 文 题目抗菌药物莫西沙星的合成 英文并列题目 蛇仪 对 研究生姓名 翟红 学号 专业 物理化学 研 究 方 向 药物中间体合成 导 师 姓 名常瑜 职称 教授 学位授予单位 太 论文提交 日期 址山西 · 太原 太去 乳理二 二大学 声明 本人郑重声明所呈交的学位论文,是本人在指导教师的指导下, 独立进行研究所取得的成果 。除文中已经注明引用的内容外,本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究 做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的 法律责任由本人承担。 论文作者签名红 日 期刀 至 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解太原理工大学有关保管 、使用学位论文的规定,其 中包括 学校有权保管、 并向有关部门送交学位论文的原件与复印 件 学校可以采用影印、 缩印或其它复制手段复制并保存学位论文 学校可允许学位论文被查阅或借阅 学校可以学术交流为目的, 复制赠送和交换学位论文学校可以公布学位论文的全部或部分内 容保密学位论文在解密后遵守此规定 期期日日签名 二,一 、又 井 梦 鱼 石帝 袄 口 、 夕 了 太原理工大学硕士研究生学位论文 抗菌药物莫西沙星的合成 摘 己石 七 莫西沙星是一种新型的氟哇诺酮类药物,具有广谱的抗菌活性,它既 保留了抗革兰氏阴性需氧菌的高活性,又对厌氧菌、支原体、衣原体、军 团菌等有强的抗菌活性,尤其对金色链霉菌、肠球菌和大肠杆菌等对抗生 素有耐药性的菌株特别有效,其活性等于或高于目前使用的本类药物如氧 氟沙星 、左氧氟沙星、司帕沙星和曲伐沙星 。同时莫西沙星具有良好的药 代动力学特征,细菌耐药性低,安全性高。因此作为优 良的抗菌新药,其应 用前景十分广阔,市场潜力十分巨大 。 本文重点研究了莫西沙星位支链 ,一,一 二氮杂双环壬 烷的合成,并用硼鳌合物法合成莫西沙星 。 对莫西沙星及其中间体进行了 元素分析,并用红外吸收光谱 、核磁共振光谱等进行了表征,结果表明各 产物的化学结构与 目标产物相同。通过考察各步反应的影响因素,得到了 最佳工艺条件,具体如下 选用二唔烷作溶剂,以哇琳酸配、节胺为原料,经酞胺化合成 节基毗陡一,一 二甲酞亚胺 。通过考察影响收率的因素如原料配比、脱水剂 乙酸配用量 、溶剂用量 、酞胺化时间、酞亚胺化时间、温度,得出了最佳 合成工艺条件,收率可达 对于一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环壬烷的合成,与文 献中的方法相比,将两步加氢还原简化为一步,只用出 作催化剂来合成, 太原理工大学硕士研究生学位论文 不仅简化了工艺过程,还将反应时间缩短了一半以上,大大提高了生产效 率,取得了较好的实验结果,收率较高,达到了预期的目标并且对影响 收率的主要因素进行了考察,确定了最佳工艺条件,收率可达 采用优 良还原剂氢化铝锉对一 节基一,一 二氧代一,一 二氮双杂环 【壬烷进行还原,得到产物 一 节基一,一 二氮双杂环壬烷,通过单 因素试验法对影响收率的主要因素进行了考察,确定了最佳工艺条件,收 率可达 运用了均匀设计对消旋体一 节基一,一 二氮双杂环壬烷进行 拆分,通过对数据的回归分析得出模型,用模型去预报收率,并用实验加 以验证,得出了拆分的适宜条件,收率可达 采用氢化脱节的方法合成了,一,一 二氮杂双环壬烷,对 影响收率的各个因素进行了考察,得出了最佳条件,收率可达 采用先将母核与硼酸乙醋鳌合得到鳌合物,再与支链亲核取代的 方法合成莫西沙星,同时对影响莫西沙星合成的主要因素进行了考察,得 出了最佳工艺条件,收率达到 通过实验,得到一条合成抗菌药物莫西沙星的路线,总收率达到, 为实现工业化生产奠定了基础 。 关键词氟喳诺酮,抗菌药物,莫西沙星,合成,均匀设计 太原理工大学硕士研究生学位论文 , , , ,又 , , , , 一一 ,一,一, ,一 侧吸, , 一一,一 工 工 工 名 太原理工大学硕士研究生学位论文 , , , 一一,一一,一 【, , 丘, , , 一一,一【 · · 址一一,一一, 【, 一一, , , ,一,一 勿, 太原理工大学硕士研究生学位论文 、 ,一,一, , 三, , 公 太原理工大学硕士研究生学位论文 目录 第一章 综 述 哇诺酮类药物概述 哇诺酮类药物简介 喳诺酮类药物发展史 我国喳诺酮类药物的发展现状 喳诺酮类药物的构效关系 莫西沙星的简介 莫西沙星名称与结构 莫西沙星的优点 , 莫西沙星的构效关系 莫西沙星支链的合成方法 莫西沙星母核的合成方法 莫西沙星的合成方法, 选题的目的与意义 市场需求巨大· 抗菌谱广,·,· 本文拟采用的合成路线 第二章一 节基毗陡一,一 二甲酞亚胺的合成 实验部分 , 实验药品及仪器 一实验步骤 反应机理 产物结构鉴定 结果与讨论 原料配比对产物收率的影响 工 太原理工大学硕士研究生学位论文 口口八廿 日 ,上,人动自自 喳琳酸配酞胺化时间· 脱水剂乙酸配用量对产物收率的影响 喳琳酸醉酚亚胺化时间对产物收率的影响二 哇琳酸配酞亚胺化温度对产物收率的影响二 溶剂用量对产物收率的影响 结论· · · · · · · · · · · · · 第三章一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环。 壬烷的合成 实验部分· · · · · · · · · 实验药品及仪器 实验步骤 反应机理 产物结构鉴定 结果与讨论 溶剂种类与用量对产物收率的影响 催化剂用量对产物收率的影响 ,二 反应温度对产物收率的影响 反应时间对产物收率的影响 结论 第四章一 节基一,一 二氮杂双环 明壬烷的合成 勺门 了乃 了八从 曰乙山乙 实验部分 实验药品及仪器 实验步骤 产物结构鉴定 结果与讨论 溶剂对产物收率的影响 原料配比对产物收率的影响 反应时间对产物收率的影响 结论· · · · · · ”“ 二 二 太原理工大学硕士研究生学位论文 华五章,一一 节基一,一 二氮杂双环 剑壬烷的合成 二 引言 手性化合物 均匀设计 一 、,实验部分· · · · · · · 实验药品及仪器 实验步骤 反应机理 产物结构鉴定 试验设计· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 均匀设计试验方案及结果 数学模型的选择 预报与验证 结果与讨论 , 结论 , 第六章,一,一 二氮杂双环 田壬烷的合成 乙 人庄 工声匀只八 土刀廿月仕庄 土 实验部分 实验药品及仪器 实验步骤 ,反应原理 产物结构鉴定 结果与讨论 反应温度对产物收率的影响 二 反应时间对产物收率的影响 二 催化剂用量对产物收率的影响 结论 二 二 第七章 莫西沙星的合成 实验部分 太原理工大学硕士研究生学位论文 实验药品及仪器 实验步骤 反应机理 产物结构鉴定 结果与讨论 鳌合物的合成讨论 莫西沙星的合成讨论 结论 第八章 结论与建议 主要结论 建议 参考文献 附 图 致 谢 攻读硕士学位期间发表的论文 , 太原理工大学硕士研究生学位论文 第一章 综 述 哇诺酮类药物概述 哇诺酮类药物简介 哇诺酮类药物是一类分子中具有哇诺酮或蔡陡结构的人工合成抗菌化合物 。 纪年代以来,青霉素与头抱类抗菌素的广泛使用使得抗菌素的耐药性日益严重 世 ,新抗 菌素的更迭也使得该类药物的生命周期缩短 。相对于头抱及其它抗感染药物,氟喳诺酮 类药物抗菌谱广 、 抗菌力强 、 结构简单 、 给药方便,与其它常用抗菌药物无交叉耐药性, 合成方法简单 、 疗效高、 价格低,因而愈来愈受到各国的重视,成为竞相生产和应用的 热点药品 。 近年来喳诺酮类药物的发展速度迅猛,越来越受到世界各国的关注,成为抗感染药 物中的“ 明星 ” 。 此类药是由蔡陡酸发展起来的一类较新的合成抗菌药,从年进入 临床以来,经余年发展,尤其是世纪年代以来,氟喳诺酮类药物的快速发展, 已成为临床上最常用的抗菌药 。 喳诺酮类药物具有毗陡酮酸的共同结构,通过抑制 螺旋酶干扰细菌的合成,导致细胞的死亡,而起到抗菌作用 一。 这 种作用一般对细菌的选择性高,对人的安全性大,因而喳诺酮类药物的发现和发展,开 创了合成抗菌药的新时代伍。喳诺酮类药物具有 良好的药物动力学特性,有口服给药 生物利用度较高 、 半衰期较长 、 血药浓度较高 、组织分布较广等优点,从而扩大了临床 适应症,可用于各种感染的治疗 。 氟哇诺酮类药物因其抗菌谱广 、 抗菌作用强和耐受性 好而优于其它类别的合成抗菌药,已成为合成药物中最重要的类别。 此类药物国外有两种名称哇诺酮类和毗酮酸类砒 。前者为习惯名称,后者从化学意义上讲更为严谨,因为严格地讲,前者专指的 是喳琳环系,只是因为该环系在此类药物中发展得最快,出现的优秀品种最多,所以将 此名称推广,广义上将此类药物统称为喳诺酮类药物。早期上市的几个品 种因为结构中均含有梭基,故非专利通用名皆为某某酸,如蔡陡酸 、砒咯酸等随着该 类药物的发展,越来越多的品种不断涌现,美国负责药物命名的专门机构将这类药物名 称规定为相同的词干 “”,不同的药物加上不同的前缀进行区别,我国药典委员会 会 夕 太原理工大学硕士研究生学位论文 将中文词干规定为 “ 沙星 ”,然后根据不同药物的英文名称译为某某沙星 。 如莫西沙星 、诺氟沙星、氧氟沙星、 左氧氟沙星 、环丙沙星、吉米沙星等 。 据文献报道, “,川这类药物与其它抗菌药物的作用点不同,它们的作用靶位为细菌 的脱氧核糖核酸旋转酶,影响细菌的正常形态与功能以达到抗菌目的。 细 菌的双股扭曲成为螺旋状 称为双螺旋 存在于细菌体内,否则,其长度会远远超过 细胞壁,而无法容纳于其内,更无法进行正常的复制 、 转录、 转运与重组。 使 形成超螺旋的酶称为旋转酶,氟哇诺酮类抗菌药就抑制此种酶,进一步造成染色体 的不可逆损害,而使细菌细胞不再分裂 。 它们对细菌显示选择性破坏作用 。当前,一些 细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传播,但是喳诺酮类药物则不受质粒传 导耐药性的影响。 因此,这类药物与许多抗菌素间无交叉耐药性,所以越来越受到人们 的青睐 。 哇诺酮类药物发展史 随着科学技术的快速发展,特别是分子药理学、 量子化学 、 药物构效关系学的发展 和电子计算机的广泛应用,使化学合成药物的研究得到蓬勃发展,涌现出了大量的新化 合物,尤其是氟哇诺酮类新抗菌药物,取得了划时代的成就 。 按母核结构,喳诺酮类药物可分为蔡陡酸类 、 口 比 呱酸类 、 喳琳酸类及氟嗦酸类,其 结构依次如下 蔡陡酸类 毗呱酸类 刀 支 冲人 哇琳酸类 氟嗦酸类 氟嗦酸中的可以是或在喳诺酮类药物中,以哇琳酸类最多 。除了茶陡酸和 毗呱酸无氟取代外,其余均为氟取代的化合物,一般均为氟,有时 凡 可以是氟,故 太原理工大学硕士研究生学位论文 该类药物有时也称氟喳诺酮抗菌药 。此类药物中,凡一 般为氨基,而该氨基的引入, 是此类药物合成中的一个关键 。 目前,许多化学家和临床学者按开发年代 、 结构特点及抗菌性能的不同将喳诺酮药 物分为四代 亦称研制的四个阶段 。 第一代喳诺酮类年,只对大肠杆菌 、痢疾杆菌、克雷白杆菌 、少部 分变形杆菌有抗菌作用,临床应用范围较窄 。 具体品种有蔡陡酸和毗咯 米酸等,由于在体内易被代谢,而且有中枢神经副作用,现在已很少使 用 。 第二代喳诺酮类一年,在抗菌谱方面有所扩大,对肠杆菌 、构椽酸杆 菌、 绿脓杆菌 、 沙雷杆菌也有一定的作用,口服吸收良好,在体内不易被代谢,尿中活 性药物的浓度与排泄率都比较高,毒性低,副作用小,对尿路与肠道感染疗效优异,各 国已普遍应用,具体品种有毗呱酸和西诺沙星,该品种是 国内主要的应用品种 。 一了 第三代喳诺酮类一年,抗菌谱进一步扩大,对葡萄球菌等革兰氏阳性 菌也有抗菌作用,对一些革兰氏阴性菌的抗菌作用则进一步加强,是 目前临床应用最多 的一类喳诺酮药 。本代药物国内以上市的主要品种有诺氟沙星、氧氟沙 星,、 培氟沙星、 依诺沙星、 环丙沙星、 洛美沙星等 。 本代药物的分子中含有氟原子,因此又称为氟喳诺酮药 。 太原理工大学硕士研究生学位论文 占 岁人。 、 叉 第四代喳诺酮类年一今,依然为氟哇诺酮药物 。 已上市的有托氟沙星 、 司帕沙星、 左氟沙星、 莫西沙星等品 种 。 它们除了保持第三代喳诺酮抗菌谱广 、 抗菌活性强、 组织渗透性好等优点外,抗菌 谱进一步扩大到衣原体 、 支原体等病原体,且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性显著强于 第三代的诺氟沙星和环丙沙星等,其中莫西沙星对常见的呼吸道病菌,如肺炎链球菌、 嗜血流感杆菌 、 卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性,特别是 对肺炎链球菌,抗菌作用强大 。 太原理工大学硕士研究生学位论文 我国喳诺酮类药物的发展现状 我国医药界也极其关注该类药物的发展动态,紧追世界水平 。 早在七十年代初,蔡 陡酸就由山东新华药厂研制投产,填补了我国这类抗菌药物的空白。 七十年代末,毗呱 酸又经中国医学科学院医药生物技术研究所研究成功并推向生产,该品种又经山东新华 药厂的积极改进,工艺成熟,成本低廉,质量稳定,至今仍然畅销不衰,年产已逾百吨, 产生了巨大的经济效益和社会效益 “。年后由太原制药厂和北京医科大学 、 中国医 学科学院医药生物技术研究所与天津中央制药厂分别协作研制氟呱酸,于年先后鉴 定投产。由于该品种疗效优越,毒副作用小,社会效益和经济效益显著,一时出现了 许多厂 一 家盲目上马的竞争局面 。 然而有远见的单位,则把力量集中在研制开发新品种上, 计有氟陡酸 、甲氟呱酸 、 环丙氟呱酸 、氟嗦酸、多氟呱酸 、 双氟呱酸 、环丙氟咙酸等品 种 。国内己有近个研究单位和厂家进入该领域的研究开发行列 。 在氟喳诺酮领域,我国的优势企业己经在相应领域建立了自己的产品优势,在原料 药的基础上,延伸制剂产品,从而获得最大竞争优势 。 我国目前经药监局审批的氟哇诺酮 类原料药共有十余种,其中多集中于诺氟沙星 、环丙沙星 、氧氟沙星 、左氧氟沙星 、洛 美沙星等品种,另有一些新型氟哇诺酮类抗菌药物正在研究开发中。 尤其可喜的是我国 在该领域近二十年的开发研究中,已开始进入由仿到创的转折,环丙沙星在国外尚未成 为商品,我国早已在开发中。 在原料药研制方面,国内多家厂商都在跟踪进行研究,目前 进入临床研究阶段的原料药有帕珠沙星 、 那氟沙星 、 普卢利沙星 、 氟罗沙星 、 卡德沙星 、 加替沙星 、司帕沙星 、安妥沙星 、卡屈沙星 、莫西沙星等新一代氟喳诺酮类药物 。 隆诺酮类药物的构效关系 喳诺酮类抗菌药发展至今,人们不仅对其结构与活性的关系,而且对其结构与药物 动力学和副作用的关系都有了较多的了解 。 对已有品种进行结构修饰是寻找新型喳诺酮 类化合物的重要方法。喳诺酮类药物的基本母核结构如下图 太原理工大学硕士研究生学位论文 均 环是抗菌作用必须的基本药效基团,变化小,而 环可作较大改变,可以是苯环、 毗陡环、喀咙环等。 位和 位为活性所必须的基团,若改变,则抗菌活性消 失。 位取代基可以是轻基或环烃基,以乙基或与乙基体积相近的取代基为好,一引 入环丙基抗菌作用进一步提高,并增强对衣原体、 支原体及分枝杆菌的活性 。, 位取代基的变化范围较大 一,“。 位引入氟原子后抗菌活性明显增强位引入氟或氯, 进一步提高肠道吸收,延长半衰期在 位引入呱嗦环与抗绿脓杆菌有关,呱嗦环被甲 基呱嗦环取代脂溶性增加,肠道吸收增强,细菌穿透力提高,半衰期延长。 由于大部分哇诺酮类药物的区别只是在于支链的结构有所差异,并且喳诺酮母核的 研究已经趋于成熟,市场上也有很多种母核的商品出售,所以目前对于喳诺酮类药物的 结构改造及构效关系研究的方向主要在于对 位支链的改造 。 哇诺酮 位的结构主要影响 药物的抗菌谱、作用机理和药动学位引入呱嗦基或取代呱嗦基可增强对革兰氏阴 性菌的作用,引入取代毗咯烷基或其它杂环则可加强对革兰氏阳性菌的作用,而且 这种类型的化合物既具有抗菌活性,又兼具抗肿瘤活性,。 这些都说明对喳诺酮类 药物 位支链的改造是极具医药开发价值的。 而喳诺酮 位的结构改造主要影响药物的药 动力学性质和光毒性 。 位引入第二个,可以增加吸收和延长半衰期,引入一基和 原子可使抗厌氧菌活性提高,吸收增加,组织分布 良好 。 但 位卤素的引入,也有可 能增加药物的光毒性,位结构与光毒性的关系目前仍在进一步的深入研究中。 莫西沙星的简介 莫西沙星名称与结构 莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品,属于第四代喳诺酮类药物 。 化学名为一 环 丙基一一 氟一一 甲氧基一一,一,一 二氮杂双环壬一一 基 一一 氧代一,一 二氢一一 喳琳梭酸 盐酸盐,商品名为拜复乐,其结构式为 太原理工大学硕士研究生学位论文 莫西沙星的优点 莫西沙星是新一代氟哇诺酮类抗菌药物,其抗菌谱覆盖了呼吸道的主要致病菌 。 对 所有常见社区获得性及非典型呼吸道病原菌有很好的抗菌活性,它既保留了抗革兰氏阴 性需氧菌的高活性,又对厌氧菌、 支原体、 衣原体、 军团菌等有强的抗菌活性,尤其对 金色链霉菌 、 肠球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效,“,其活性等于 或高于目 前使用的本类药物如氧氟沙星、 左氧氟沙星、 司帕沙星和曲伐沙星。 其次,莫 西沙星可降低革兰阳性菌的耐药性,迅速地消除病状并减少细菌耐药性的发生 。再者, 莫西沙星生物利用度高 。口服,迅速在胃肠道吸收,无明显首过效应,平均溶 出和吸收时间为,一达血药峰浓度 。 绝对生物利用度在健康人体内达一 目前莫西沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者,慢性阻塞性肺病,社会获 得性肺炎,急性细菌性鼻窦炎等 。 该药具有良好的组织穿透力,在肺组织中也可达到很 高浓度,治疗效果好,疗程短 。 莫西沙星的构效关系 莫西沙星化学结构与其它氟喳诺酮类品种有明显不同,分子结构的位碳原子引入 甲氧基后,明显增强了该药抗革兰氏阳性需氧菌活性并使其不产生明显的光毒性又由 于喳诺酮母核位上毗咯烷基的存在增加了其溶解度,减少了形成结晶尿的危险 这 些取代基的存在使得该药具有广谱抗菌作用,已用作人类和动物的化学治疗剂,能有效 地治疗多种细菌引起的感染,也可用于材料的防腐 。 莫西沙星支链的合成方法 合成路线一 厂今 气 裔今丫 一咦入尸 ”畴入尸 太原理工大学硕士研究生学位论文 蒸 赚 卫 蹂 薯 丝 些秘令 嵘 刃日 谧 。,。丫磷 了二 。 厂 、 载 下 雍 骊 广匹 尹 丫 州 剑 眨 尸 “ 且且 工沮 该方法中各步反应的收率较高,起始原料价格便宜,容易得到,但是反应步骤繁多, 过程复杂,使得总收率只达到,而且个别步骤反应时间过长,所需试剂种类多,反 应条件难以控制,不利于工业化生产 。 合成路线二 了卜八 正丁醇姚, 该方法反应条件比较温和,操作简单,产品光学纯度较高,但是起始原料价格昂贵, 不容易得到,不利于实现工业化生产 。 合成路线三 孕 协 泌 一人。比 、叭 ,产、,、一 一 一 一厂 一 入 ”卿众 护 勺 太原理工大学硕士研究生学位论文 心冬 心 一勿一 厂行公之 一尸压 ,燮飞少逃入从 洲叮一井随 日日只 、广匕翅一 该方法同样存在步骤多,工艺路线长的问题,总收率低,只有左右,反应时间 长,甚至有的反应步骤时间达到天,且生产过程中需要用到剧毒 、强腐蚀性的物质, 对生产设备和车间管理要求太高,难以实现工业化生产 。 合成路线四 该路线与第三种路线比较,工艺路线缩短,但是原料价格昂贵,同样难以实现工业 化生产 。 太原理工大学硕士研究生学位论文 莫西沙星母核的合成方法 以, ,一 五氟苯睛为起 班 二叉 、户 沪、 工 气 严 厂 丫 以 日 ”从险丫人 、一 、 该法的优点是反应起始物易得,但反应过程中须用液氨、 剧毒物质氰化钾,对劳动 保护和反应设备要求高。 而制备加替沙星的中间体,一 三氟一一 甲氧基苯 甲酸在市场上十分便宜,因此以, ,一 三氟一一 甲氧基苯甲酸为起始原料按同样路线所示 合成母核,更适宜工业化生产。 ,以,一 二氟一一 硝基苯酚为起始原料 太原理工大学硕士研究生学位论文 丫 一丫、 、 、 办异袱架 太 丈到上立今 扩 丫一 该法的优点是反应路线短,但起始原料不易得 。 以 一 甲氧基一,一 三氟硝基苯为起始原料 。 厂了 厂丫 下, 卞 遏 一 此方法的优点是反应路线较短,反应条件温和,但有些步骤的反应时间过长且反应 起始物不易得,价格较高 。 综上所述,有关莫西沙星母核的合成路线有三条,现在一般采用路线一进行工业化 生产 。现市场上出售的是一 环丙基一,一 二氟一一 甲氧基一一 氧代一,一 二氢一一 哇琳梭酸乙酷 一,它生产成本低,价格便宜 。故在实验过程中直接以一 为起始原料来 合成莫西沙星 。 莫西沙星的合成方法 直接缩合 一冲 艺 么 太原理工大学硕士研究生学位论文 该方法直接简单,但在反应过程中难以避免会产生一和一 的竞争取代,有一 部分一被取代的副产物生成,难以分离,影响了莫西沙星的收率和纯度 。 先鳌合再缩合 冲 乙 么 伍 一一一卜 、 甲 曰曰曰曰 ” 此方法制得的莫西沙星收率高,且反应条件温和,是一条较好的合成路线 。 选题的目的与意义 市场需求巨大 莫西沙星于年 月首先在德国上市,年 月进入中国,目前己在许多国家和 地区应用 。 国外数据显示,年莫西沙星的全球销售额为亿美元,年增长到 亿美元,成为全球药物市场的热点品种年莫西沙星居美国抗感染药物口服剂组第 位,销售额达亿美元,市场增幅为在注射剂组位于第位,销售额是亿 美元,市场增幅为从未来市场趋向来看莫西沙星必将具有良好的社会和经济效 盆。 太原理工大学硕士研究生学位论文 抗菌谱广 莫西沙星是一种新型的 一 甲氧基氟喳诺酮类药物,具有广谱的抗菌活性,对革兰阳 性和阴性菌、耐青霉素和耐大环内酷类抗生素的肺炎链球菌、 内酞胺酶阳性或阴性的 流感嗜血杆菌 、大部分肠杆菌、不典型病原体和厌氧菌都有快速杀菌能力,而且对机体 组织和体液具有很大的渗透能力 。同时莫西沙星具有 良好的药代动力学特征,细菌耐药 性低,安全性高 。故该品种是一优良的抗菌新药,该品种必将对抗生素市场产生一定的 影响 。 因此,对于莫西沙星合成的研究既具有经济效益,也具有社会意义 。 本文拟采用的合成路线 通过对以上几种合成工艺的研究,同时参考相关的文献,本论文拟采用的合成路线 叫。一 拿 乙 酸,尸丫义 匕 止,场 、 一丫 飞 叫一 晒 叮 卜 叭 一 厂 气玖。,。,么 仗 洲 韶 卜缈一贬 洲 产 “吐 太原理工大学硕士研究生学位论文 丫 护 厂 ”“曰曰日 一 禅 按此路线合成莫西沙星需六大步,即以喳琳酸配为原料,经酞胺化、 加氢还原毗吮 环及碳基、 手性拆分、 脱节后,再与母核的鳌合物进行亲核取代 。 本文主要目的是探索 莫西沙星及其中间体合成的条件,采用单因素及均匀设计试验对合成条件进行了考察, 确定了最佳工艺条件 。 太原理工大学硕士研究生学位论文 第二章一 节基毗咤一,一 二甲酞亚胺的合成 文献口 在制备一 节基毗陡一,一 二甲酞亚胺时,采用哇琳梭酸在乙酸配中脱水后用 乙醚处理得哇琳酸配后,直接和节胺反应,最后在乙酸配中脱水即酞亚胺化得目标产物, 此路线的不足之处在于反应路线长,收率低 。 本文在上述路线的基础上进行了改进,将 起始原料换为喳琳酸醉,溶于二嗒烷中,再与溶于二德烷中的节胺在室温搅拌下反应后, 蒸除溶媒后在乙酸配的作用下环合,制得自标产物,减少了反应步骤,缩短了工艺路线, 提高了收率,收率可达之多,并讨论了影响收率的主要因素,确定了最佳工艺条 件 。 实验部分 实验药品及仪器 实验所用药品见表 一 表 一 实验药品 一 序号主要药品与试剂规格 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 供应厂商 喳琳酸配 节胺 乙酸配 乙醇 二嗯烷 街州市九洲化工有限公司 上海邦成化工有限公司 沈阳市试剂五厂 天津市化学试剂二厂 上海优浦科学仪器有限公司 实验所用仪器见表 一 表 一实验仪器 一 序号仪器名称规格生产厂家 有机制备仪一套 电动搅拌器 循环水式真空泵 旋片式真空泵 磨 口 一 型 一 二 型 一 天津玻璃仪器厂 杭州仪器电机厂 河南省巩义市英峪予华仪器厂 浙江黄岩医疗器械厂 太原理工大学硕士研究生学位论文 双目显微熔点测定仪 元素分析仪 傅立叶变换红外光谱仪 核磁共振波谱仪 一型 一 一 一型 北京泰克仪器有限公司 美国铂金一埃尔默公司 日本岛津公司 日本日立和光公司 实验步骤 合成路线见下图 允 。介允 卜 。 到 一、 ”少 一 ” 在装有搅拌器 、 温度计、 冷凝管和滴液漏斗的四口烧瓶中,加入溶于二啥烷的 喳琳酸醉,开动搅拌器,用滴液漏斗于室温下滴加玩,约 滴完,再搅拌,减压蒸干,残余物中加入电。和 ,在 反应,降至室温,过滤,滤饼依次用水和乙醇洗,干燥得白色固体 一 节基毗咤一,一 二甲酞亚胺滤液减压浓缩,室温放置过夜析晶,可得·节基毗咤、, 一 二甲酞亚胺,共计,收率文献 值。 反应机理 本反应大致可分为两个过程一是喳琳酸配的酞胺化过程二是哇琳酸醉的酞亚胺 化过程 。 酞胺化反应可在一定条件 自发进行,反应速度快,因为酸醉的胺解是个不可逆 过程,反应放出大量的热,致使反应在室温下即可发生而在溶液中闭环形成酞亚胺的 过程在室温条件下进行非常缓慢,因为梭酸的胺解是一个可逆的过程,反应活性不如酸 配强,要除去反应生成的水,才能酞化完全 。 当温度升高、 加入脱水剂乙酸配后,反应 速度加快 。 亚胺环化一直被认为是分子内相互作用,极小的酞胺离解常数和酸对闭的闭 合有较好的催化效果,其反应机理如下 太原理工大学硕士研究生学位论文 帐 ···一 以瓜卿 一 加 户巩,少 拿 】巨 , 声 聋 段大斗 叹 街 卜 缈一 叹 占 卜 一一 一 价 一 产物结构鉴定 二 熔点测定 一 节基毗淀一,一 二甲酞亚胺的熔点为一文献 值一 元素分析 对产物进行了元素分析,结果见表一 表一 元素分析 一娜 元元素素 理理论值 实实际值 由表中数据可知,在误差允许的范围内,实验值和理论值基本一致 。 红外光谱分析 拙波数,一,一 。 伸缩振动、一,芳环一伸缩振动、 一芳环一 伸缩振动 、一芳环书 弯曲振动 、一,伸缩振 动 、一,芳环铆 伸缩振动 节基毗淀一,一 二甲酞亚胺的红外谱图见附图 核磁共振光谱分析 ,入,刁,一,一, , 太原理工大学硕士研究生学位论文 一 节基毗陡一,一 二甲酚亚胺的核磁共振光谱见附图 结果与讨论 影响产物收率的直接因素较多,这里主要对原料配比、 喳琳酸配酞胺化时间、 酞亚 胺化时间、 温度 、 乙酸配用量、 溶剂用量与收率间的关系进行了考察,并得出了最佳合 成条件 。 原料配比对产物收率的影响 按照上述实验步骤,在溶剂二嗯烷中,仅改变喳琳酸配和节胺的摩尔比,考察其对 产物收率的影响,结果见表 一 表 一 原料配比对产物收率的影响 孔一 收收率 注注功为节胺与哇琳酸配的摩尔比比 由表中数据可发现,在相同条件下,随哇琳酸配用量的增加,产物收率先升高后降 低 。 当物料配比由提升到时,收率提高非常明显,而原料配比由 提升到时,收率下降。因为喳琳酸配用量过多时有副产物生成,影响目标产物 的收率,故节胺与喳琳酸配的摩尔比为为佳 。 哇琳酸醉酞胺化时间 在溶剂二嗯烷中,取节胺与哇琳酸配的摩尔比为 ,中间产物梭酸的酞胺化时间和温度分别为 时间,其对产物收率的影响见表一 、 ,脱水剂乙酸配的用量为 ,仅改变喳琳酸配的酞胺化 表 一 啥琳酸醉酞胺化时间对产物收率的影响 几一 酞胺化时间 收率 由上表可知,反应时间与产物收率有着较为密切的关系 。 反应时间短,反应不完全, 收率低增大反应时间有利于提高收率,但反应时间太长,易生成双酞胺等副产物,收 太原理工大学硕士研究生学位论文 率降低,所以反应时间以为宜 。 脱水剂乙酸配用量对产物收率的影响 按照上述实验步骤,仅改变脱水剂乙酸醉用量,考察其对产物收率的影响,结果 见表一 表 一 脱水剂用量对产物收率的影响 几一 用量 收收率 从表中数据可知,乙酸配用量是产物收率的主要影响因素,作为脱水剂,少了不能 彻底脱水,多了会降低反应物浓度,减缓反应速度,影响产物的生成,故选最佳 。 哇琳酸配酞亚胺化时间对产物收率的影响 按照上述实验步骤,不改变其它因素,延长或缩短酞亚胺化时间,产物收率随时间 的变化见表 一 表 一 奎琳酸醉酸亚胺化时间对产物收率的影响 一 酞酞胺化时间 收收率, 由表中数据可得,反应时间对产物收率的影响较大 。 随着反应时间的增加,产物收 率先增加后降低,取是最好的。 喳琳酸配酞亚胺化温度对产物收率的影响 按照上述实验步骤,在其它条件不变的情况下,仅改变酞亚胺化温度,考察了其对 产物收率的影响,结果见表一 表 一啥琳酸醉酞亚胺化温度对产物收率的影响 一 黔一瓮 一 卡撰黔 升一 瑞 太原理工大学硕士研究生学位论文 由表中数据可知,酞亚胺化温度对产物收率的影响很大,当酞亚胺化温度达 时收率最高 。 因为如果温度过高,加大了酞亚胺环上双键的活性,乙酸钠在闭环过程中, 会以亲核试剂进攻酞亚胺环上的拨基,增加了副产物的生成而当脱水温度较低时,就 会使反应速度下降,反应时间延长,产物收率下降。 故温度选为宜 。 溶剂用量对产物收率的影响 溶剂用量直接影响反应产物的收率,为此考察了溶剂二嗯烷用量对产物收率的影 响,实验结果见表 一 表 一溶剂用量对产物收率的影响 几一 溶溶剂用量 收收率 由表一可见,溶剂二嗯烷用量过多或过少均使目标产物的收率降低 。 这是因为用 量过少,不能使反应体系均质化,影响体系传质和传热顺利进行 用量过多,单位体积 反应物分子数减少 。 所以溶剂二德烷用量的适宜值为 结论 采用单因素试验对此实验条件进行了优化,确定了合成一 节基毗陡一,一 二甲酞亚 胺的的最佳条件选用二德烷作溶剂,乙酸配为脱水剂,节胺与喳琳酸配的摩尔比为 ,喳琳酸配酞胺化时间,喳琳酸配酞亚胺化时间、 温度,溶剂二嗯 烷的用量,脱水剂乙酸配用量耐,收率达到 太原理工大学硕士研究生学位论文 第三章一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环 壬烷的合成 据文献 报道,合成一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环川壬烷时先用川 催 化剂破坏毗淀环的双键结构,再用催化剂还原,使反应在比较温和的环境中进行, 需分两次加氢还原,所用时间分别为和,此工艺过程复杂,所用时间也长 。 考 虑到把 炭出催化剂是催化加氢中常用的催化剂,它具有加氢转化率高、 选择性强、 性能稳定、 使用寿命长 、 可再生循环使用,易回收,无腐蚀,无污染等特点,本实验 对文献中的方法进行改进,将两步加氢还原简化为一步,只用出 作催化剂来合成本 章目 标产物,不仅简化了工艺过程,还将反应时间缩短了一半以上,大大提高了生产效 率,取得了较好的实验结果,收率较高,达到了预期的目标并且对影响收率的主要因 素进行了考察,确定了最佳工艺条件 。 实验部分 实验药品及仪器 实验所用药品见表 表一 实验药品 一而 序号主要药品及试剂 乙二醇单甲醚 四氢吠喃 醋酸 催化剂出 规格供应厂商 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 沈阳化工原料总公司 上海化学试剂厂 上海化学试剂厂 西安凯立化工有限公司 实验所用设备及仪器见表一 实验步骤 合成路线见下图 出, 一一月卜 玩 太原理工大学硕士研究生学位论文 向反应器中投入一 节基毗淀一,一 二甲酞亚胺、四氢吠喃、把 炭催化剂,升温到 后,控制压力为,反应反应完毕后将反应液冷却到 室温,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色液体,收率 将把 炭催化剂滤饼用醋酸水溶液浸泡后,用水洗至中性,滤干可重复使 用,可降低成本 。 反应机理 以为催化剂的氢化反应,是催化剂的非均相气一固催化加氢过程 。 该过 程是气体反应物在固体催化剂表面上进行的,吸附是反应的必经步骤 。 下面通过势能曲 线可以定性地说明吸附的微观过程以及吸附过程中的能量关系,进而说明其反应机理 。 过渡态 气 孤 花 五 一 势 能, 百伙洛亩万琶告仁古扮白盏皿乍 一 ·氏土产了 吸附质离表面的距离 图 一氢分子吸附曲线 一勿 横坐标表示吸附质距吸附表面的距离,纵坐标表示势能体系初始能量为, 用基线表示 。 是氢分子的物理吸附曲线,是氢原子的化学吸附曲线,和相连接 可得到近似地代表氢分子在催化剂表面上解离的化学吸附过程 。 两条曲线的交点既在物 理吸附曲线上,又在化学吸附曲线上,它是氢分子从物理吸附转为化学吸附时的 过渡状态 。 从图上可以看出物理吸附的重要性,它使吸附分子在低位能时接近表面,而无需事 先把氢分子离解为氢原子,只要沿物理吸附曲线上升,吸收能量后,成为过渡态, 由于过渡态是不稳定的,所以体系的势能迅速地沿化学吸附曲线下降至最低点达到 吸附态 。此过程可示意于下图 太原理工大学硕士研究生学位论文 户 户 价 气 、 、尹 户 晰 勺、 一 夕、,矛寸,、 氢分子物理吸附过渡态氢分子化学吸附 图 一氢分子吸附过渡态 一 由上图看出,在过渡态时氢分子开始解离成氢原子,两个氢原子间的化学键已经减 弱,而氢原子与催化剂表面金属原子间的化学键正在形成 。 每个氢原子既与另一个氢原 子键合,又与一个金属原子键合 。 此时,有可能是一个金属原子吸附一个氢原子 场一 玩 ,但也有可能是一 个氢原子与两个金属原子结合。示意图可表示为 图 一 氢分子吸附过渡态 一坤 为了达到这个过渡态所需克服的能量就是氢分子在金属表面上解离化学吸附的活 化能,它比氢分子的解离能要小得多。由此可见,催化剂活化了反应分子,起 到了降低解离能的作用,从而大大加快了反应速率 。 另外,一 节基毗淀一,一 二甲酞亚胺在催化剂的活性中心也发生化学吸附,然后被吸 附分子的键由于活性中心的复杂分子轨道作用而被削弱,甚至发生分子解离 。 毗陡可以 看作为三个双键的结构,由于不饱和键部分或全部断裂而引起在催化剂上的强吸附作 用 。两种反应物都聚集在活性中心上时,催化剂活化了反应分子,降低了反应解离能, 提高了反应速度,使催化加氢反应快速完成 。 产物结构鉴定 元素分析 对产物进行了元素分析,结果见表一 表 一元素分析 几一 太原理工大学硕士研究生学位论文 元元素素 理理论值 实实验值 由表中数据可知,在误差允许的范围内,实验值和理论值基本一致 。 红外光谱分析 ”波数,一 伽伸缩振动 、一 书 伸缩振动 、 芳 环伸缩振动 、,“,芳环骨架伸缩振动 、,一芳环一 弯曲振 动 、,“伸缩振动 、。,伸缩振动 一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环【例壬烷的红外谱图见附图 核磁共振光谱分析 ,一,卜,出,一, , 一, 一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环 壬烷的一谱图见附图 结果与讨论 溶剂种类与用量对产物收率的影响 按照上述实验步骤,不改变其它任何条件,仅改变溶剂的种类和用量,考察其对产 物收率的影响,结果见表一 表 一溶剂种类与用量对产物收率的影响 一 溶溶剂种类类四氢吠喃喃乙二醇单甲醚醚 溶溶剂用量 收收率 由表中的数据可知,四氢吠喃作为氢化反应的溶剂时,产物的收率高。 虽然两者都 是常用的、 溶解力很强的溶剂,但是通过实验发现,在乙二醇单甲醚体系中,反应条件 过于强烈,不易控制除此之外,乙二醇单甲醚结构中含有经基,属于质子溶剂,反应 物一 节基毗陡一,一 二甲酞亚胺中的氮原子上的孤电子对可夺去轻基上的氢后,容易使 拨基发生亲核取代的副反应,降低产物的收率,而四氢吠喃作溶剂可抑制副反应的发生, 太原理工大学硕士研究生学位论文 故应选择四氢吠喃为反应溶剂 。 由表中的数据还可得出,溶剂用量对产物收率影响很大 。 溶剂用量的多少直接影响 到反应物在溶剂中的溶解情况,量太少不能使反应物很好的溶解,产物收率降低量太 多,反应物料浓度下降,反应速率降低,并且使溶剂利用率降低,后处理量增大,故应 以的四氢吠喃为准 。 催化剂用量对产物收率的影响 催化剂把 炭用量对产物收率的影响见表一 表 一催化剂用量对产物收率的影响 一 催催化剂用量 收收率 从表 一可见,随着催化剂用量的增加,产物收率不断升高,可能是因为催化剂用 量不足时,活性中心数 目相对较少,反应速度下降,反应时间加长,收率降低,反之, 收率升高。当催化剂的用量超过时,收率基本上保持不变,从经济效益上考虑,可 以选用催化剂用量为 反应温度对产物收率的影响 反应温度对产物收率的影响见表一 表 一反应温度对产物收率的影响 肠一 反反应温度 收收率、 从上表可以看出,温度对催化加氢反应影响显著,这是因为在低温阶段,催化剂和 反应底物分子的活化都不充分 。 随着温度的升高,催化剂得以充分活化,同时反应物分 子也被激活,很容易克服反应的能垒 因而反应速率加快,收率提高,故应选择 左 右作为反应温度 。 反应时间对产物收率的影响 按照上述实验步骤,不改变其它任何条件,仅改变反应时间进行实验,产物收率随 时间的变化见表一 表一 反应时间对产物收率的影响 太原理工大学硕士研究生学位论文 几一 反应时间 收率 由上表可知,反应时间对反应收率有较大影响,随着反应时间的增加,当反应产物 增多,原料浓度减少时,反应向正向进行的趋势减少,逆向反应增加,反应逐渐达到平 衡 。 考察反应进程,可以认为反应在以后达到平衡,因此可以认为是一个较好 的反应时间。 结论 此实验分别采用四氢吠喃 、乙二醇单甲醚作溶剂,发现以乙二醇单甲醚作溶剂 时,反应强烈,易引起副反应,收率不高而以四氢吠喃作溶剂时,反应相对缓和,副 产物少,故本实验采用四氢吠喃作溶剂 。 通过单因素实验对反应条件的考察,确定了最佳的合成工艺条件选用 四氢吠喃作溶剂 、 只出 作催化剂,温度,时间,收率可达 太原理工大学硕士研究生学位论文 第四章一 节基一,一 二氮杂双环【壬烷的合成 本章的主要内容是合成 一 节基一,一 二氮杂双环 川壬烷,从本质上讲就是酞亚胺 还原成胺的过程,酞胺还原的方法有很多种可用金属钠 、醇在回流条件下还原成胺 也可催化氢化还原成胺,但条件苛刻,通常需要很大的压力,很高的温度 近年来由于 双组分催化剂的开发,使催化氢化的温度 、压力有所降低 除此之外,酞胺还原最常用 的方法是金属氢化物的还原方法,所需金属氢化物如氢化铝铿、硼氢化钠,等, 而氢化铝铿及其衍生物具有反应条件温和、 反应速度快、 反应单一、 反应产率高及选择 性好等优点,在有机合成中已成为不可缺少的还原手段,故本文采用了氢化铝铿还原 一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环 川壬烷合成了本章的目标产物,并确定了最佳工 艺条件 。 实验部分 实验药品及仪器 实验所需药品见表 表 一实验药品 几一 序号主要药品与试剂规格 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 供应厂商 氢化铝铿 四氢吠喃 乙醚 氢氧化钠 硫酸钠 天津市海纳川科技发展有限公司 常州同享化工有限公司 天津市大茂化学试机厂 杭州萧山化学试剂厂 上海化学试剂有限公司 实验所需设备及检测仪器见表一 ,实验步骤 合成路线见下图 太原理工大学硕士研究生学位论文 价六 二 一户 价 卜 了 、 减 在三口烧瓶中加入溶于无水的,通 保护,在搅拌 下,缓慢滴加溶于无水的 一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环川壬烷后, 回流,降至室温,缓慢加入水和,滴加后加热回流 降至室温,过滤,滤渣用洗涤,再用无水干燥,过滤,滤液及洗液合并后减 压蒸干,得棕色粘稠状液体,收率 产物结构鉴定 元素分析 表 一 元素分析 几一 元元素素 理理论值 实实测值 由表中数据可知,在误差允许的范围内,实验值和理论值基本一致 。 红外光谱分析 ”波数,一 伽一 伸缩振动 、一 书 伸缩振动 、一 芳环 伸缩振动 、,一 芳环骨架伸缩振动 、,一,芳环弯曲振动 、 ,一,伸缩振动 、一,书 弯曲振动 一 节基一,一 二氮杂双环壬烷的红外光谱图见附图 结果与讨论 溶剂对产物收率的影响 不同溶剂对产物收率的影响见表 一 表 一不同溶剂对产物收率的影响 肠一 溶剂 收率 四氢吠喃乙醚 二氧六环 太原理工大学硕士研究生学位论文 由上表可知,四氢吠喃作为溶剂,产物收率最高 。 溶剂主要作用是使反应体系从非 均相转为均相,改善反应的传质与传热,稳定反应温度,减少副反应的发生,提高收率 。 对于上述三种溶剂,反应物氢化铝铿在二氧六环中的溶解能力很弱,无法改变反应体系, 不利于反应进行,产物收率低相对于二氧六环来说,四氢吠喃、乙醚极易溶解氢化铝 铿,使反应能够在均相中进行,加快了反应速度,提高了反应收率但是乙醚的沸点较 四氢吠喃低,不利于反应 。 综合考虑,选四氢吠喃作为溶剂是较好的选择 。 原料配比对产物收率的影响 按照上述实验步骤,不改变其它任何条件,仅改变氢化铝铿 、一 节基一,一 二氧代一, 二氮杂双环 田壬烷的摩尔比,考察其对收率的影响,结果见表 一 表 一 原料配比对产物收率的影响 几一 卜 收收率 为 一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环【壬烷与氢化铝里摩尔比比 从表中数据可知,随着原料配比的增加,产物收率先快速增加,后趋于稳定 。 虽然 氢化铝铿的四个氢都有还原能力,但是其还原能力依次减弱,为了使反应能够进行完全, 必须增加还原剂氢化铝铿的用量,同时,考虑到氢化铝铿价格昂贵,故选原料配比为 卜为佳 。 反应时间对产物收率的影响 反应时间对产物收率的影响见表一 表一反应时间对产物收率的影响 一而 反反应时间 收收率 由上表可得,随着反应时间的增加,产物收率也随之增加,但超过后,收率基 本上趋于稳定,所以为最佳的反应时间 。 结论 通过对影响一 节基一,一 二氮杂双环 创壬烷合成的主要因素进行考察,确定 太原理工大学硕士研究生学位论文 了最佳工艺条件选四氢吠喃作溶剂,一 节基一,一 二氧代一,一 二氮杂双环 剑壬烷与 氢化铝铿的摩尔比为,反应时间为,产物收率可达 通过实验考察了不同溶剂对反应的影响,发现四氢吠喃作溶剂,可使反应体系 由非均相变成均相,改善了反应的传质与传热,稳定了反应温度,提高了收率,是一很 好的溶剂 。 实验过程中使用的氢化铝铿性质活泼,极易在潮湿的空气中反应,甚至起火花, 发生危险,反应时必须严格控制反应条件,要在绝对干燥、隔绝空气的环境中进行 。 太原理工大学硕士研究生学位论文 第五章,一一 节基一,一 二氮杂双环【壬烷的合成 引言 手性化合物 手性化合物基本知识 手性是自然界的属性,是用来表达化合物分子结构不对称性的术语 。一 个分子若与自身镜像不能叠合,就叫做具有手性 。 实物和其镜像的关系在化学中称为“ 对 映关系 ”,具有对映关系的两个物体互为 “ 对映体 ” 。 对映体的熔点、 沸点、比重 、 折光 率 、 溶解度以及光谱图等物理性质都相同 “ 物理性质的不同点只表现在对偏振光的作 用不同,也就是它们旋转平面偏振光的方向不同,这个现象称为光学活性 。 能使偏振光 的振动方向向右旋的物质,叫做右旋物质,反之叫做左旋物质 。通常用 “ ” 拉丁文 的缩写,“ 右 ” 思 或 “” 旋用拉丁文求的迅速增长,刺激了手性药物的研究 与开发,手性药物的制药工业也因此迅速发展壮的缩写,“ 左 ” 的意思 或 “一 ” 表示左旋 。本文研究的,一一 节基一,一 二氮杂双环 剑壬烷就是手性分子 。 具有手性结构的药物及其中间体一般只是其中一种旋光结构存在或具有较强的药 效,而这些物质在合成时,大多是以消旋形式制备出来,所以如何得到单一手性化合物, 已成为国际新药研究的新方向之一。 另外随着手性药物的市场需大,单一对映体药物制 剂的世界市场每年以以上的速度增长 。年手性药物制剂在世界市场上的销售 额为亿美元,年达到亿美元 。 世界正在开发的种新药中有三分之二 是手性的,其中单一异构体占年世界各地批准的新药中以上是单一异构 体。 如此巨大的市场和广阔的应用前景推动了探索新的更有效的获得单一手性化合物方 法的研究 。 单一手性化合物的获得方法有三种 。手性源合成法以手性物质为原料合成其 他手性化合物 。 这种方法是有机化学家最常用的方法 。 但是由于天然手性物质的种类有 限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且步骤繁多的合成路线也使得最终 产物成本十分高昂。不对称合成法 也称为手性合成法是指在手性环境中把非手 性原料,在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法 。 化学不对称合成和 太原理工大学硕士研究生学位论文 生物不对称合成近年来取得了长足进展,并且己开始进入工业化生产。 但是化学不 对称合成高旋光纯度 如值在以上 的反应仍然有限,所得产物的旋光纯度对于 大多数实际应用来说仍不够高。 生物不对称合成具有很高的对映选择性,反应介质通常 为缓冲溶液,反应条件温和,但对底物的要求高,反应慢,产物的分离困难,因而在应 用上也受到一定的限制 。外消旋体拆分法是在手性助剂的作用下,将外消旋体拆 分为纯对映体,这种方法己被广泛使用 。 据统计,大约有的非天然手性药物是由外 消旋体或中间产物拆分得到的。 外消旋体的拆分方法 拆分的方法很多,其中主要有结晶拆分法 、化学拆分法 、膜拆分法 、色谱拆分法 、 酶促拆分法 、动力学拆分法和不对称转换拆分法 。 结晶拆分法 该方法就是利用化合物的消旋异构体在一定温度时较外消旋体的溶解度小,易析出 的性质,在外消旋体的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种,诱使与品种相同的异构 体先行析出,以此达到分离目的。 优先结晶过程中,溶液伴随着同时外消旋化,所以, 理论上产率可以达到一 般来说,这个过程指的是诱导结晶不对称转化 。目前在 工业生产中应用的很多 。例如,一对轻基苯甘氨酸的生产 。 这种方法被认为是一种比 较经济的方法 。 但是该方法单程收率比较低,只适用于拆分那些由两种对映体晶体的机 械混合物组成的聚集体,但遗憾的是具有这种结构的物质不超过所有外消旋体的 而对于其余大多数的外消旋体混合物来说,则不能用该法进行拆分 。 此外,由于该方法 的操作条件不容易控制,在拆分过程中,往往因对映体浓度的增加而导致夹带析出现象, 因而不能很好地保证光学纯度 。 化学拆分法 化学拆分法是通过化学反应的方法,用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转化为 非对映异构体,然后利用非对映体之间物理性质和化学性质的不同将两者分开 。 拆分成 功的关键是选择合适的拆分剂,合适的拆分剂应该易与对映体生成非对映体,且溶解度 差别较大,经拆分后,又易再生还原为原来的对映体 。 虽然这种方法一直被作为重要的 拆分方法,但其局限性也很明显拆分剂和溶剂的选择较为盲目拆分的产率和 产品的旋光纯度不高适用于手性拆分的化合物的类型不多 。 近年来,虽然随着主 客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术,在一定程 太原理工大学硕士研究生学位论文 度上解决了经典成盐拆分方法的不足,但由于还不成熟,所以最常用的还是经典化学拆 分法 。 膜拆分法 膜分离拆分是一种节能技术,从连续性和能量有效的观点出发,通过手性膜拆分的 应用前景很大。 氨基酸的生物转移通常是由埋在生物膜中的载体蛋白质来传递的,这 种转移的对映体选择性是