彭健讲安全性评价

彭彭 健健国家食品药品监督管理局药审中心审评二部国家食品药品监督管理局药审中心审评二部20042004年年5 5月月2121日日 杭州杭州 具体问题具体分析 执行非临床研究质量管理规范何谓具体问题具体分析？何谓具体问题具体分析？ CASECASE（要素）（要素） CASECASE（评价）（评价）产品的设计思路产品的设计思路分子结构分子结构作用机制、活性特点作用机制、活性特点安全性担忧安全性担忧临床适应症、用药人群临床适应症、用药人群临床用药周期临床用药周期已有相关安全性信息已有相关安全性信息技术、经济可行性等等技术、经济可行性等等研究内容（重点）研究内容（重点）研究阶段性研究阶段性试验设计试验设计结果评价结果评价 执行非临床研究质量管理规范 生物制品安全性担忧的性质和来源生物制品安全性担忧的性质和来源 药理作用的放大或延伸 免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制等 杂质或污染物所致的相关毒性 在体有效性试验和文献对种属选择也有价值 常用备选动物：非人灵长类、大鼠、小鼠、家兔 安全性药理试验安全性药理试验:结合在急毒、长毒中 急性毒性试验急性毒性试验：结合在药理试验中 长期毒性试验长期毒性试验： 免疫毒性免疫毒性 生殖毒性试验生殖毒性试验 遗传毒性和致癌性试验遗传毒性和致癌性试验：一般不要求 局部耐受性试验局部耐受性试验：结合在其他毒理试验中 药代动力学试验药代动力学试验：一般不需进行代谢研究 长期毒性长期毒性免疫原性：把握好免疫原性：把握好免疫毒性免疫毒性 免疫原性免疫原性- -解释结果解释结果 免疫抑制、刺激反应免疫抑制、刺激反应 I期临床研究前在常规的动物重复给药试验中这重点（同时）观察相关的免疫指标，包括血液学（细胞分类）、详细的免疫器官组织病理学检查和淋巴器官称重。 若上述研究发现明显异常，还应进行进一步的免疫功能试验以明确其作用的机理，为临床研究方案的设计提供重要参考。 过敏反应过敏反应- -人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段靠手段p创新的生物制品创新的生物制品 基本内容 具体问题具体分析从比较研究角度证实其质控和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）基本相似。毒理方面：一般一种相关动物，一个月长毒试验方面；一般药理研究可结合于长毒，主要药效学研究应结合活性检测。必要时，进行比较研究资料或增加要求。若能充分确证其一致性，也可减免要求。p其他制品结合其特点和上述思路具体具体分析其他制品结合其特点和上述思路具体具体分析常见问题及对策常见问题及对策 常见问题常见问题- -总体考虑方面总体考虑方面 品种临床价值和定位？ 试验设计与立题依据割裂 试验设计忽视品种特点和安全性担忧1. 科学的， “case-by-case” 的设计思路2. 通过药理作用来选择相关动物3. 可采用一种动物4. 免疫原性非常重要5. 遗传毒性通常不要求6. 代谢研究通常不要求7. 两年的致癌性试验通常不要求8. 没有仿制品？1.大多数品种的研究内容相似2.通过代谢来选择相关动物3.要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验 4.通常没有免疫原性5.要求进行遗传毒性研究 6.要求进行代谢研究 7.要求进行两年的致癌性试验8.有仿制品生物制品生物制品小分子化合物小分子化合物非临床安全性评价的主要不同非临床安全性评价的主要不同 法规及附件中和申报资料要求法规及附件中和申报资料要求-有一些原则性要求有一些原则性要求 1999年新生物制品审批办法附件三 2000年的治疗性生物制品药理毒理申报项目表 2002年药品注册管理办法（试行）附件三（包括申报项目表）， 20032003年注册司发布了年注册司发布了9 9个生物制品指导原则个生物制品指导原则- -有一些相对简单有一些相对简单的相关技术要求的相关技术要求 重组DNA制品、单抗、变态反应原、病毒载体疫苗、基因治疗、爱滋病疫苗、DNA疫苗、体细胞治疗、牛血清 ICH 1997-主要针对创新性治疗用生物制品的“生物技术药物临床前安全性评价指导原则（S6）” EMEA 2001年-包括仿制性生物制品的“含蛋白类生物技术药品的一致性研究的指导原则附录-非临床和临床考虑” FDA1996年-包括仿制性生物制品的“证明人用生物制品（包括治疗用生物技术产品）一致性的指导原则” ICHICH Q5EQ5E-Comparability of Biotechnological/ Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process（Draft 2003） FDA-developing a guidance document for generic biologics, expected to be available later this year （2004/02/19）