起始基础或预混胰岛素治疗方案

起始基础或预混胰岛素治疗方案的个性化选择湖北省中西医结合医院内分泌科 张静从指南看胰岛素起始中国2 2型糖尿病人群的特点用于起始治疗的胰岛素种类如何进行个体化起始目 录2016 ADA指南诊疗推荐Diabetes Care January 2016 39:Supplement 1 S1-S112;2型糖尿病治疗指南和胰岛素应用 中国2型糖尿病治疗指南倾向于优先推荐预混胰岛素 中国2型糖尿病患者治疗指南2015 ADA-EASD2型糖尿病胰岛素启动和调整方案生活方式调整二甲双胍如果未达标（通常为HbA1c），则进入下一步治疗考虑一线治疗磺脲类或 -糖苷酶抑制剂考虑二线治疗胰岛素 促泌剂或-GI -糖苷酶抑制剂, DPP-4抑制剂 或 TZD二甲双胍 (如果一线时未使用)或考虑三线治疗基础 或预混胰岛素QD/BIDGLP-1受体激动剂或或胰岛素 促泌剂, -GI, TZD或 DPP-IV inhibitor考虑四线治疗基础 + 餐时或预混胰岛素类似物TID或基础 或预混胰岛素QD/BID主要治疗路径备选治疗路径Diabetes Care 2015;38:1401494从指南看胰岛素起始中国2 2型糖尿病人群的特点用于起始治疗的胰岛素种类如何进行个体化起始目 录从正常糖耐量进展至2型糖尿病的细胞功能变化：种族差异Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1789-96. 02004006008001000NGTIGR2型糖尿病非洲裔高加索人东亚裔AIRg (pmol/L)AIRg：急性胰岛素分泌反应；NGT：糖耐量正常；IGR：葡萄糖调节受损NGTIGR2型糖尿病cerealAsiansCaucasians血糖增量（mmol/L)餐后时间（min)进食谷类早餐后，亚洲人群的2小时血糖曲线下面积增量（iAUC）比高加索人高63%（95%CI：32%102%）亚洲人群： 谷类的血糖指数为77 （95% CI：6690）；高加索人： 谷类的血糖指数为61 （95% CI：5567），组间比较，P=0.01Venn BJ, et al. Diabet Med 2010;27(10):1205-8.在相同的葡萄糖负荷下，亚洲人群的血糖反应水平略高于非亚洲人群4.543.532.521.510.500153045607590105120亚洲人群高加索人谷类餐后血糖对整体血糖的贡献在A1c7.1%的中国患者中不少于空腹血糖的贡献1. Diabetes Care 26:881885, 20032. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.Monnier vs 许惠恒研究结果对比a，餐后 vs 空腹血糖有显著差异b，与其他A1c分组相比有显著差异2(7.3-8.4)1(10.2)806040200Contribution(%)a,bbccaaHbA1c quintiles*餐后 vs 空腹血糖有显著差异与其他A1c分组相比有显著差异10090807002(7.1-7.5%)605040302010HbA1c quintilesP0.001P0.05PPGFG1(7.1%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)Contribution(%)Monnier研究：HbA1c7.3%时PPG对总体高血糖贡献更大HbA1c9.3%时FBG对总体高血糖贡献更大许惠恒研究：HbA1c7.1%时PPG对总体高血糖贡献更大HbA1c7.1%时PPG与FBG对总体高血糖贡献相似Li yan bing,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2015 May;108(2):250-7最新研究显示：胰岛素泵强化治疗的中国患者，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素 104名新诊断的T2DM患者中进行短期胰岛素泵强化治疗，基线平均HbA1c 10.9%餐时vs 基础占TDD比例：约60% vs 40% 治疗过程中，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素；随着HbA1c回落至接近正常范围，餐时、基础胰岛素剂量同步减低，并没有出现HbA1c高的时候基础胰岛素比例高，而HbA1c低时餐时胰岛素比例高的情况。且这一情况持续到血糖稳定后。604020080血糖正常后天数（天） 1 3 5 7 9 11 13Percentage in TDD (%)总基础胰岛素剂量总餐前胰岛素剂量血糖正常后天数（天）806040200 1 3 5 7 9 11 13总胰岛素剂量总基础胰岛素剂量总餐前胰岛素剂量胰岛素剂量 (%)* * * * * *新诊断的中国糖尿病患者多数存在餐后血糖升高我国新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者以餐后血糖升高为主 中国患者胰岛细胞功能的衰退更显著饮食结构多以碳水化合物为主 Yang WY, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090-1101.单纯空腹血糖升高单纯餐后血糖升高空腹和餐后血糖均升高OADs联用血糖不达标的中国T2DM患者治疗现状34.63%37.63%33.63%29.69%0%5%10%15%20%25%30%35%40%总体 OAD 1 OAD2 OADs3 OADs 达标率低 179.650246810指南推荐实际情况启动胰岛素治疗时的中国患者平均HbA1c 水平(%) 起始胰岛素治疗晚 21. Ji et al. BMC Public Health 2013, 13:602. 2. 纪立农等.中国糖尿病杂志 2011; 79(10):746-751HbA1c 7%的患者比例（%）从指南看胰岛素起始中国2 2型糖尿病人群的特点用于起始治疗的胰岛素种类如何进行个体化起始目 录胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1946 NPH 胰岛素1953 长效胰岛素 正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式108607 89 10 11 12 12 3456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时 间餐后血糖餐时胰岛素胰岛素分类按物种分类按物种分类动物胰岛素基因重组人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分类按作用时间分类速效胰岛素 短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）双时相胰岛素（包括预混胰岛素类似物）起始胰岛素治疗方案起始胰岛素治疗方案方案方案可用胰岛素可用胰岛素举例举例预混胰岛素预混胰岛素（每日一次）（每日一次）治疗方案治疗方案预混人胰岛素预混人胰岛素预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混人胰岛素预混人胰岛素30R/50R30R/50R预混胰岛素预混胰岛素（每日两次）（每日两次）治疗方案治疗方案低预混胰岛素类似物低预混胰岛素类似物中预混胰岛素类似物中预混胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素+ +口服药口服药治疗方案治疗方案中效人胰岛素中效人胰岛素NPHNPH长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）预混胰岛素分类预混胰岛素类似物 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂低预混胰岛素类似物75/25 剂型：如赖脯胰岛素 25(25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素)70/30 剂型：如门冬胰岛素 30(30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素)中预混胰岛素类似物50/50剂型赖脯胰岛素 50(50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素)门冬胰岛素 50(50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素)预混胰岛素的药代动力学特点种类种类起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间70/30 剂型 0.5h 2-12h 14-24h50/50 剂型 0.5h 2-3h 10-24h 赖脯胰岛素 75/25 15min30-70min16-24h门冬胰岛素 3010-20min1-4h14-24h赖脯胰岛素 50 15min30-70min16-24h门冬胰岛素 5010-20min1-4h14-24hCDS2010版2型糖尿病防治指南NPH胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长基础胰岛素类似物出现之前，NPH胰岛素被认为是长效胰岛素Tibaldi JM, et al. Adv Ther. 2012 ;29(7):590-619Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015. 19461946年通过在动物胰岛素中加入鱼年通过在动物胰岛素中加入鱼精蛋白、重金属锌，中性鱼精蛋白精蛋白、重金属锌，中性鱼精蛋白胰岛素问世，延长了动物胰岛素在胰岛素问世，延长了动物胰岛素在体内的作用时间体内的作用时间但是，但是，NPHNPH胰岛素来源于动物，治胰岛素来源于动物，治疗中会发生注射部位反应与胰岛素疗中会发生注射部位反应与胰岛素过敏过敏随着重组随着重组DNADNA技术的发展，鱼精蛋技术的发展，鱼精蛋白与人胰岛素合成和重组，改善了白与人胰岛素合成和重组，改善了纯度和副反应，同时由于无过多的纯度和副反应，同时由于无过多的鱼精蛋白，可溶性降低，所以鱼精蛋白，可溶性降低，所以NPHNPH胰岛素胰岛素释放更慢，胰岛素胰岛素释放更慢，作用时间作用时间可持续可持续13-18h13-18hNPH胰岛素存在峰值，易发生低血糖胰岛素存在峰值，易发生低血糖NPH胰岛素治疗使得患者依从性提高，但低血糖依旧是主要的问题Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015. 注射后的时间（h）观察期结束血糖利用率（mg/kg/min）注射NPH胰岛素后的时间作用曲线作用时间13-18h，一天一次不能覆盖24h，一般一天两次注射6h后出现峰值，晚餐前注射一针的NPH容易发生夜间低血糖长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物通过增加等电点或酰化，在空腹及两餐之间提供持在空腹及两餐之间提供持续稳定的低水平的血浆胰续稳定的低水平的血浆胰岛素岛素以满足机体对基础胰岛素的需求甘精胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素地特胰岛素当前可使用的长效胰岛素类似物当前可使用的长效胰岛素类似物时间（h）01224赖脯胰岛素，门冬胰岛素，谷赖胰岛素，吸入式胰岛素短效胰岛素NPH地特胰岛素甘精胰岛素临床常用胰岛素的时-效曲线Owens DR. Nat Rev Drug Discov 2002,1(7):529540McMahon GT, et al. N Eng J Med 2007,357(1):1759-1761从指南看胰岛素起始中国2 2型糖尿病人群的特点用于起始治疗的胰岛素种类如何进行个体化起始目 录如何制定个体化胰岛素治疗方案如何制定个体化胰岛素治疗方案预混；基础；胰岛素治疗方案预混；基础；胰岛素治疗方案患者意愿患者意愿患者能力患者能力生活方式生活方式血糖水平血糖水平成人成人2 2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识Q1 如何起始：基础胰岛素（NPH or 长效胰岛素类似物？）Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-11824LEAD研究睡前甘精胰岛素+早餐格列美脲3mg睡前 NPH+早餐格列美脲3mg1-2种OAD治疗血糖控制不佳患者随机25研究设计(n=220)(n=223)Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118目的：探讨对于OAD控制不佳的患者加用甘精胰岛素或NPH的疗效 为期24周多中心、随机开放、平行对照、非劣效性研究，443例1-2种口服药控制不佳的亚洲2型糖尿病患者，7.5%A1c10.5，加用睡前一次甘精胰岛素或NPHOAD治疗至少 3 个月：任何磺脲类, 单独治疗或与双胍类或 阿卡波糖合并治疗之前的磺脲类剂量 格列美脲3mg/dWeek 4 to week 1筛选期（停用原OAD）第0周 (基线)第24周(终点)治疗期研究主要终点：A1C降幅研究次要终点：A1C及FPG达标率、低血糖、其他不良事件Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118- 0.99- 0.77p=0.0319来得时(n=220)NPH (n=223)平均 HbA1c降低 (%)-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20 主要研究终点：甘精组平均A1c降幅显著高于NPH 任何低血糖事件，甘精组均显著低于NPH 全部 症状性 严重 夜间p0.004p0.0003p0.001p0.03来得时 NPH 低血糖事件数02004006008001000120026研究结果v 甘精胰岛素组平均每日血糖降低值更优Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118BaselineEndpoint甘精胰岛素(n=220)NPH (n=223)平均每日血糖值 (mg/dL)276269p=0.0018182189- 94- 8005010015020025030027研究结果Philis-Tsimikas A, et al. Clin Ther. 2006; 28 (10): 1569-81.与NPHNPH相比，诺和平 治疗低血糖风险显著减少-65%-65%P=0.019P=0.019P=0.031P=0.031一天一次NPHNPH一天一次诺和平 0.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91 1.0.00.30.30.20.20.40.40.10.10 024小时低血糖夜间低血糖相对风险-53%-53%SOLVESOLVE 研究：中国患者使用诺和平 治疗，体重优势随BMIBMI增加而增加Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52 (1):11-15.平均体重变化 (kg)(kg)BMI 2525 BMI 3030 BMI 3535 BMI0.3*-0.4*-1.3*-1.8 NSBMI 分级 （kg/mkg/m2 2）* *P0.01P0.01，NS NS 无统计学差异1.52.0-2.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.5在2型糖尿病患者中，诺和平 减少体重增加 多项研究表明，无论在2型糖尿病患者的基础-餐时治疗模式，还是OAD-基础治疗模式中，诺和平 一天一次注射，均能显著减少患者体重增加。与与NPHNPH和甘精胰岛素相比，诺和平和甘精胰岛素相比，诺和平 都显示出一致的体重优势都显示出一致的体重优势1.2.3.4.5.6.7.诺和平诺和平 NPHNPH胰岛素胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素* P0.051. Raslov et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;66:1932012. Haak et al. Diabetes Obes Metab. 2005;7:5664.3 Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29:126912744. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:15691581.5. Fajardo Montaana et al. Diabet Med. 2008;25:916923. 6. Hollander et al. Clin Ther. 2008;30:19761987.7. Rosenstock et al. Diabetologia 2008;51:40816体重体重增加增加 (Kg(Kg）诺和平被批准可以用于妊娠诺和平是第一个被批准用于妊娠糖尿病患者的基础胰岛素类似物基础胰岛素起始方案中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范(2011).第30-31页.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).第24-5页.l继续口服降糖药治疗，同时联合NPH/长效胰岛素类似物睡前注射若治疗3月后空腹血糖控制理想但HbA1C不达标，应考虑监测餐后血糖及调整治疗方案模拟生理性基础胰岛素分泌不能模拟餐时胰岛素分泌，无法兼顾餐后血糖控制有效性有效性严重低血糖的危险性较低(尤其是长效胰岛素类似物)体重增加比率较低安全性安全性方案简单，患者容易接受剂量调整相对简单方便性和可接受度方便性和可接受度Q2 如何起始：基础胰岛素 or 预混胰岛素？基础胰岛素对比赖脯胰岛素75/25疗效持久性的研究(DURABLE) The DURAbility of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Efficacy (DURABLE) Trial Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.治疗目标：HbA1c 6.5A组治疗方案：优泌乐25(LM25)BID+OADsB组治疗方案：甘精胰岛素(GL)QD+OADs1. Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-1013. 2. Buse JB et al. Diabetes Care 2011;34:249-255.DURABLE研究介绍n=918 完成B组n1046YESYES030个月起始阶段24周n=900 完成A组n1045HbA1c 7%维持阶段24月(2年)随机分组HbA1c 7%入组患者n=2091优泌乐25终末HbA1c低于甘精胰岛素次要终点：每次随访时的HbA1c*P0.050研究时间 (周)10.09.59.08.58.07.57.06.56.001224364660728496108120HbA1c (%)LM25+OADGL+OAD* Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.优泌乐25组HbA1c维持达标患者比例更高自达标测试起维持HbA1c目标的时间 (月)维持达标患者比例 0 6 10 14 18 22 26 30 10.80.60.40.20维持达标患者比例1.00.80.60.40.20 0 6 10 14 18 22 26 30 整体人群 N892P=0.040 老年人群 N224P=0.007LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.自达标测试起至达标维持失败中位时间(月)N224N892P=0.04P=0.007LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.预混起始方案，达标更持久低血糖发作次数/人/年总体低血糖 P=0.581优泌乐25与甘精胰岛素低血糖发生相似夜间低血糖 低血糖发作次数/人/年P=0.065严重低血糖 低血糖发作次数/人/年P=0.233LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.Q3 如何起始：中预混胰岛素或低预混胰岛素的疗效、 安全性及适用人群？优泌乐25和优泌乐50作为2型糖尿病患者起始胰岛素治疗的对比(CLASSIFY 研究)： 一项随机、平行、开放性标签、多种族、多中心的4期试验Comparison between insulin lispro Mix25 and insulin lispro Mix50 as starter insulin for patients with type 2 diabetes mellitus (CLASSIFY Study): a randomized, parallel arm, open label, multination, multi center, phase 4 trial Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368研究目的：对比LM25 BID与LM50 BID在使用口服降糖药血糖未能获得良好控制的T2DM患者的疗效与安全性纳入：中、日、韩、土耳其的403例T2DM患者CLASSIFY研究：中预混 vs 低预混第3 3次访规：停止除双胍类和TZDTZD的其他口服降糖药赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（LMLM）2525和和LM50LM50作为作为2 2型糖尿病患者起始胰岛素治疗的对比型糖尿病患者起始胰岛素治疗的对比(CLASSIFY (CLASSIFY 研究研究) )： 一项随机、平行、开放性标签、多种族、多中心的一项随机、平行、开放性标签、多种族、多中心的4 4期试验期试验Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368LM50与LM25均可有效降低HbA1c，LM50的HbA1c达标率更高；LM25更显著降低空腹血糖，LM50更显著降低餐后血糖；在体重增加、低血糖事件、总胰岛素剂量方面二者无显著差异。整体研究结果整体研究结果平均值 (SD)N基线终点LM252078.607.04 LM50196 8.52 6.81CLASSIFY研究：中预混 vs 低预混0.17(-0.01, 0.35)p=0.072HbA1c 自基线起的降幅(%)LM 25LM 50从临床疗效角度，以下患者使用LM50比LM25获益更大：基线HbA1c8.4%；基线PPG13.3 mmol/L；每日碳水化合物摄入量230.75 g；每日碳水化合物提供能量/总能量54%。Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368整体研究预定义分析整体研究预定义分析CLASSIFY研究：中预混 vs 低预混P=0.961P=0. 026基线基线HbA1c HbA1c 中位数中位数=8.4%=8.4%HbA1c自基线起的变化(%)基线A1c8.4%基线A1c8.4%P=0.677P=0. 027基线基线PPG PPG 中位数中位数=13.3mmol/L=13.3mmol/LHbA1c自基线起的变化(%)基线PPG13.3mmol/L基线PPG13.3mmol/LP=0.082P=0. 024基线每日碳水化合物摄入量中位数=230.75g=230.75gHbA1c自基线起的变化(%)基线碳水化合物230.75g基线碳水化合物230.75gP=0.093P=0. 009基线碳水化合物基线碳水化合物/ /总能量中位数总能量中位数=54%=54%HbA1c自基线起的变化(%)基线碳水化合物/总能量54%基线碳水化合物/总能量54%Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368在中国T2DM中，LM50在具有以下特征人群中控糖效果尤为显著：基线HbA1c8.4%；基线BG偏移4.4 mmol/L；基线PPG13.5 mmol/L。CLASSIFY研究：中预混 vs 低预混中国亚组预定义分析中国亚组预定义分析P=0.093P0.001基线基线HbA1cHbA1c中位数中位数=8.4%=8.4%HbA1c自基线起的降幅(%)基线A1c8.4%基线A1c8.4%P=0.116P0.001基线BGBG波动中位数=4.4mmol/L=4.4mmol/LHbA1c自基线起的变化(%)基线BG波动4.4mmol/L基线BG波动4.4mmol/LP0.810P0.001基线基线PPGPPG中位数中位数=13.5mmol/L=13.5mmol/LHbA1c自基线起的变化(%)基线PPG13.5mmol/L基线PPG13.5mmol/L低预混胰岛素低预混胰岛素LM25LM25与中预混胰岛素与中预混胰岛素LM50LM50，均可作为使用口服降糖药降糖不达标，均可作为使用口服降糖药降糖不达标的的亚洲亚洲2 2型糖尿病型糖尿病患者的患者的起始胰岛素起始胰岛素治疗方案，两种治疗方案均安全有效；治疗方案，两种治疗方案均安全有效；中预混胰岛素中预混胰岛素LM50LM50作为起始胰岛素治疗方案在中国亚组的疗效更显著。作为起始胰岛素治疗方案在中国亚组的疗效更显著。小结我国新诊断的2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主 ，口服药联用血糖不达标的中国T2DM患者胰岛素起始治疗晚。不同的胰岛素种类具有不同的药代动力学特点。遵循指南的同时，应结合患者的血糖谱特点，制定个体化的治疗方案及目标。