内分泌集合

内分泌系统endocrine system,内分泌系统的特点：,无导管，分泌物直接进入血液，淋巴或细胞间隙，作用于靶器官（远处细胞）（旁分泌）包括：1独立的内分泌腺、2相对独立如胰，肾，精巢，卵巢、3散布的内分泌细胞内分泌腺的特点：1毛细血管丰富2细胞呈索状、网状、团块状排列3细胞为上皮样（腺上皮）,内分泌腺的结构特征,分泌的激素与细胞的特点：,含氮激素：粗面内质网、高尔基体较多，有分泌颗粒类固醇激素：滑面内质网、管状线粒体、脂滴较多。无分泌颗粒。,下丘脑、垂体、靶腺轴,下丘脑激素,垂体与下丘脑的关系,神经垂体，直接与下丘脑相连抗利尿激素（加压素），催产素，分别由下丘脑视上核与室旁核产生。腺垂体：腺细胞的分泌受下丘脑促垂体区核团的调控。通过微血管起作用。释放激素RH （releasing hormone） ，如促甲状腺激素释放激素释放抑制激素RIH （release inhibiting hormone） ，如促甲状腺激素释放抑制激素,垂体的血液供应,垂体前动脉在漏斗部形成初级毛细血管网，后汇集成垂体门静脉，进入远侧部，形成次级毛细血管网。构成垂体门脉系统。垂体后动脉营养神经部。,下丘脑和垂体疾病,各种激素过多或不足的综合征目前都有有效的治疗措施；但疾病诊断不太容易。,神经内分泌学,最初关注的领域是下丘脑控制垂体激素分泌；如今已扩张到内环境平台和对环境刺激的反应的控制下中枢神经系统和内分泌系统的多重相互关系；,1. 神经内分泌学的诞生,1.1 中枢神经系统调节腺垂体功能的证据（1）多种神经刺激使腺垂体分泌发生改变（2）精神性应激可影响垂体分泌（3）刺激或损伤大脑可影响垂体分泌,1.2 下丘脑调节垂体的神经体液学说,Harris发现：（1）对神经系统的各种影响可以改变垂体的分泌；（2）在腺垂体未找到神经支配；（3）下丘脑通过垂体门静脉系统对垂体进行调节；（4）下丘脑可以分泌激素，这些激素主要通过垂体门静脉进入血液循环。,2. 神经内分泌学的发展,2.1 一系列下丘脑促垂体激素相继获得分离、鉴定：GnRH、SS、CRH、GHRH,2.2 下丘脑激素的分布及作用阐明利用RIA对激素的分布以及各种情况下的分泌水平进行了系统研究；全面、深入认识下丘脑激素的作用机制以及分泌调节因素；大量合成了下丘脑促垂体激素类似物，在临床上以及畜牧业和渔业中广泛应用。,2.3 神经内分泌免疫网络的提出,越来越多的研究表明，正常机体内存在激素、神经递质和神经肽对免疫系统的紧张性控制，免疫活动同样影响神经和内分泌活动。,证据：神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质、激素和细胞因子，这些信号分子成为神经系统和免疫系统对话的共同生物语言。免疫细胞上有激素受体，而神经细胞上有细胞因子受体。,2.4 一些医学传统概念的更新与发展激素与神经递质的概念逐渐模糊；经典Dale法则：1个神经元只合成和分泌1种递质。现在证明1个神经元可能产生2种以上的递质。,下丘脑和垂体的关系,下丘脑神经元是构成垂体神经叶轴突的来源；垂体门脉化学递质假说。,1. 下丘脑的解剖位置、形态及构造,下丘脑的解剖位置、形态及构造,腺垂体（垂体前叶）,神经垂体（垂体后叶）,垂体门静脉,垂体门脉系统及其功能,换能神经元？,下丘脑激素举例,促甲状腺激素释放激素（ thyrotropin-releasing hormone， TRH）；促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone, GnRH）；生长抑素（Somatostatin, SS）；生长激素释放激素（Growth hormone releasing hormone, GHRH）；促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropic releasing hormone, CRH）；,1960年左右发现了多种下丘脑激素样因子；但分离、纯化、鉴定下丘脑激素是一个极为艰难的历程！Schally等提纯TRF用了200多万只羊！花了近20年时间！ 提纯GnRH用了16万头猪！1966年，Schally等成功地提纯并鉴定了第一个激素促甲状腺激素释放因子（TRFTRH ?）Yalow发明了蛋白类激素的定量方法放射免疫测定法(Radioimmunoassay, RIA). Schally 、Yalow等获1977年诺贝尔奖。,研究历程简介,促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）,化学组成：三肽（焦）谷组脯-NH2,环化焦谷氨酸,结构特点：三个环状结构,1.1 化学结构,此结构有任何改变其活性均会受影响,1.2 TRH的分布 免疫组化研究显示，TRH广泛分布于中枢神经及周围神经系统中。,1.3 TRH的生物合成 直接聚合？前体裂解？ TRH是第一个被克隆到基因的下丘脑激素。前TRH原为231aa，含5个TRH序列。,1.4 TRH的释放及降解TRH的释放主要通过垂体门脉系统进入血液血浆中TRH的半衰期仅为5min。,1.5.1 TRH对垂体功能的调节（1）促进TSH（Thyroid Stimulating Hormone）分泌（主效应）（2）促进PRL（Prolactin）分泌的调节（副效应）1.5.2 作用机制G 蛋白偶联受体，活化PKC，调节TSH的生物合成和释放。,1.5.3 TRH对中枢神经系统的作用 TRH也是一种神经递质。,1.5 TRH的生理效应及作用机制,2.1 GnRH的生物合成,1984年获得GnRH基因，GnRH的mRNA编码92个氨基酸的前激素原，在酶的作用下变为有活性的10肽GnRH。 Pro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,2.2 GnRH的释放,2.3 GnRH的降解,由神经末梢以脉冲方式（50min）释放进入垂体门静脉血中。这过程受神经系统活动的影响（其中：受多巴胺抑制）。,血浆中GnRH半衰期5-8min，肽酶将其分解。,2. 促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone, GnRH）,Harris于1960年发现。 第二个被分离鉴定的下丘脑促垂体激素,2.4 GnRH的生理作用,2.4.1 对垂体的作用 促进垂体促性腺激素（FSH、LH）分泌。,2.4.2 对行为的影响 GnRH是性行为的重要介导者（诱发交配行为）。,临床应用：脉冲式注射GnRH：促排卵，治不孕连续给药：避孕，治疗性早熟在多囊性卵巢囊肿治疗中的应用,中山大学林浩然教授和加拿大Alberta大学REPeter教授经过多年合作研究，搞清了鱼类促性腺激素的合成和分泌活动受到下丘脑神经内分泌双重调节的作用机理，并迅速把理论成果应用于养殖鱼类的人工催产，研制出一种高活性的由促性腺激素释放激素类似物和多巴胺D-2型受体拮抗物组成的新型鱼类催产剂。获得国家科技成果二等奖。 1987年4月在新加坡举行的“诱导鱼类繁殖”国际学术会议上把它定名为“林彼方法”(Linpe Method，即以林浩然和Peter教授的名字命名)，接着就为各国学者都所认定和引用。From “中山大学科技成果一览表”,3. 生长抑素（Somatostatin, SS）,Two isoforms: SS-14(14aa) and SS-28(18aa) SS主要存在于下丘脑，但在体内有较广分布：脑、脊髓、胰腺D细胞、甲状腺、肾上腺、前列腺、唾液腺、胎盘等都含有分泌SS的细胞。,下丘脑内分泌,3.1 SS的生物合成 SS基因表达受神经递质（DA、NE等）、性激素等的刺激。3.2 SS的降解人血浆SS的半衰期约2min。被垂体细胞吞噬分解。,3.3 SS的生理作用3.3.1 对垂体的影响SS对GH的影响：抑制GH基因表达；抑制GH释放；抑制GH分泌细胞的增生。 SS对促甲状腺激素（TSH）的影响：抑制TSH基因表达；抑制TSH释放；3.3.2 对胰腺和胃肠功能的调节（1）抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌（2）抑制消化道外分泌腺的分泌3.3.3 SS可以使大脑皮层兴奋性增加,4. 生长激素释放激素（Growth hormone releasing hormone, GHRH）,Two isoforms: GHRH-40(40aa) and GHRH-44(44aa) GHRH主要存在于下丘脑，如SS在体内也有较广分布：脑、脊髓、胰腺、甲状腺、肾上腺、肺、胎盘等都含有分泌GHRH的细胞。,下丘脑内分泌,4.1 GHRH的合成 GHRH的基因在胚胎第17天开始表达，出生后至性成熟逐渐增加，随衰老而逐渐降低。 GHRH的基因表达水平有性别差异：male>female,4.2 GHRH的释放与降解 GH脉冲分泌时最高，反之最低。 GHRH的半衰期约7-50min。,4.3 GHRH的生理作用 与SS相反，刺激垂体GH基因表达、GH释放、腺垂体细胞增生。,5.1 CRH的生物合成 在体内，CRH的基因表达受多种因素的影响，多种应激如饥饿、出血等促进表达；糖皮质激素、性激素抑制表达。,5.2 CRH的作用主要作用：促进腺垂体ACTH分泌应激反应的中枢调节者：通过整合心血管功能、免疫系统及行为，使机体较好适应应激状况。,5. 促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropic releasing hormone, CRH）,CRH含41个氨基酸，广泛分布于神经系统中，以下丘脑含量最高。,6. 垂体腺苷酸环化酶激活肽(Pituitary adenylate cyclase activating peptide, PACAP),20世纪80年代，从4300只羊下丘脑中分离鉴定获得。属于胰高血糖素/促胰液素/血管活性肠肽家族激素， 有PACAP-38和PACAP-27两种。 PACAP主要在下丘脑中，在神经组织中广泛存在，在胃肠道、性腺等组织中也有发现。 PACAP有广泛的生理效应。,下丘脑内分泌,(三) 对呼吸系统的作用：存在于呼吸系统的APCAP可调节气道阻力和肺局部血流。(四) 对心血管系统的作用：PACAP具有舒张家兔离体主动脉的作用，且强度是VIP的100倍。(五) PACAP的其它作用：。,垂体主要产生六种激素,生长激素(Growth Hormone，GH);催乳素（Prolactin，PRL);促肾上腺皮质激素(ACTH);黄体生成素(LH);卵泡刺激素(FSH);促甲状腺激素(TSH)。,一、生长激素 (growth hormone, GH),1946年李卓浩首次分离牛生长激素；1956年李卓浩首次分离纯化人生长激素（hGH）；1987年基因重组hGH合成作为药物投放市场。,hGH是腺垂体含量最丰富的蛋白质激素。,李卓浩1913年生于中国广州，1933年毕业于南京大学；1935年移居美国并在加利福尼亚大学取得博士学位，毕业后一直在该校任教，后来任该校激素研究室主任。他的主要研究方向是脑垂体激素。他开创了垂体前叶激素的研究领域，发现和研究几种重要的多肽激素，如lipotropin（促脂素）、 hGH（生长激素 ）、ACTH （促肾上腺皮质激素）、 PRL（催乳素）和内啡肽。他发明了方法纯化这些激素、测定序列并研究其的生理功能。他获得过美国医学最高奖拉斯卡奖。,（一）生长激素的生物合成,GH基因位于人的第17对染色体上，在这里至少有GH家族Cluster gene 5个：2个GH基因：hGH-N, hGH-V3个PRL基因：hPRL-A, hPRL-B, hPRL-L人的两个GH基因的同源性达95以上，其中hGH-V只有在胚胎时期有一定量表达。hGH为单链球形蛋白，含191个氨基酸，有两个链内二硫键。hGH基因表达受体内多种因子的影响。,（二） hGH的分泌,人类垂体在胚胎第三个月开始分泌GH。,1. hGH的分泌特点,（1）脉冲式分泌正常人血清GH的基础水平较低（3ng/ml）；脉冲分泌时峰值可达60ng/ml，脉冲发生的时间、频率、幅度因人而异，一般约3小时分泌1次，多在夜晚；,(2) 昼夜节律 正常人在入睡后45-90min血浆GH显著上升，脑电图显示，这与慢波睡眠有关。 这种GH的特征性分泌已用于检查儿童GH分泌的正常与否。,（3）运动的影响 运动可促进GH分泌。,（4）应激的影响 大多数应激均可引起GH分泌增加，如：急性创伤、外科手术、麻醉、精神紧张、焦虑等。 儿童在心理不适宜的环境中可导致持续的GH分泌抑制（幸好是可逆的！）。,（5）营养代谢物质的影响急性低血糖可强烈刺激GH分泌高蛋白饮食促进GH分泌口服或注射Arg、Leu、Lys等氨基酸可刺激GH分泌（via hypothalamus）自由脂肪酸水平升高可促进GH分泌饥饿可促进GH分泌,（6）下丘脑GHRH及SS的调节（7）IGF的负反馈调节,（三）GH的作用机制,GH结合蛋白（GH binding protein，GHBP）GHBP是单链糖蛋白，由246aa组成。1分子GH结合2分子GHBPGH生理作用的发挥取决于血液中游离GH的水平、到达靶细胞GH的量、靶细胞表面GH受体的数量与亲和力等。血液中GHBP对于控制游离GH的量有重要作用。,1957 年Salmon 和Daughaday 在研究生长激素作用的过程中发现： 体外去除垂体的大鼠软骨,在培养基中加入GH 或加入切除垂体的大鼠血清均不能刺激软骨细胞对硫(35S) 的吸收,而加入正常大鼠的血清或加入切除了垂体后注射了生长激素后大鼠血清却能促进软骨细胞对硫的吸收。 由此推测GH 并不直接作用于软骨，而是刺激机体产生某种中间物质进入血液中，再刺激软骨的生长。,2. GH介质类胰岛素生长因子,IGF-：单一肽链，70aa，基因位于第12对染色体上。胚胎时期基因表达量较低，出生后逐渐增加，青春发育期达高峰，50岁以后逐渐下降。IGF-：单一肽链，67aa，与IGF-70同源。基因位于第11对染色体上。胚胎时期就有较多表达，出生后血清IGF- 随年龄的变化不大。血清IGF水平受性别、睡眠、内分泌激素（GH、insulin、sex hormone, etc.）及营养状态等体内外多种因素的影响。,几乎所有组织都能合成IGF，但肝脏是主要的合成部位。,游离IGF与其受体结合而发挥促生长作用。作用效能的大小决定于：游离IGF的量、靶细胞IGF受体的量。游离IGF的量决定于：IGF基因表达量、清除率、IGF与其Binding protein的结合量。IGF Binding protein（IGF-BP）的作用：a. 限制IGF与其受体结合；b. 防止IGF过高引起低血糖；c.延长IGF在血液中的半衰期；d. 形成一个缓慢释放IGF的库存，从而延长IGF的作用时间和效能。,IGF结合蛋白及IGF受体：,IGF的生物学作用：,In vivo: 促生长作用：IGF有直接促生长作用，主要是促进软骨生长，促进软骨组织增殖和骨化，使长骨加长。 Laron dwarf症患者可通过注射IGF提高生长速度。急性作用：有胰岛素样代谢调节作用。,b. In vitro：IGF能够刺激各种培养细胞的生长及生长有关反应。IGF能够抑制细胞调亡IGF能够刺激培养神经元长出轴突，诱导成骨细胞、脂肪细胞的形成。,（四）生长激素的生物学作用,1. 促进机体生长对身体几乎所有组织的生长都有促进作用，特别是骨骼、肌肉及内脏器官。对骨骼生长主要通过调节IGF基因表达实现。GH与IGF调节生长的“双重效应器”理论。,2. GH对生殖系统的发育有重要调节作用,3.对代谢的影响促进脂肪分解，糖异生增加，糖原储存增加促进蛋白质合成使血液葡萄糖清除率减慢，造成高血糖，进而引发胰岛素分泌，胰岛素促进合成代谢，补充促生长过程中的物质消耗。,4. 其他作用：有催乳素样作用参与免疫调节创伤恢复,摘要:生长激素释放肽(ghrelin) 是最近发现的一种新的多肽，它分布在许多组织如胃肠、垂体、下丘脑、淋巴组织等。它的生理作用包括调节垂体生长激素(growth hormone，GH) 的释放，参与能量代谢，影响心血管功能和其他激素的释放。现在很多研究发现ghrelin 和肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等疾病存在某种关联。本文主要讨论了ghrelin 和此类疾病的关系。,儿童生长激素缺乏,生长激素缺乏；GHRH受体突变；生长激素不敏感；营养性身材矮小；心理社会性身材矮小。,表现和诊断,身高低于年龄匹配的平均身高大于3个标准差或生长速度减慢的；拍摄X线骨龄片；骨龄片主要是根据生长板的融合程度进行评估；最终身高标准化量表：父母平均身高+6.5cm（男孩）或-6.5cm。,实验室检查,GH不足通过激发试验来评估，包括运动、胰岛素诱发的低血糖和其他药物试验；,成人GH缺乏（AGHD),多由下丘脑或垂体生长激素细胞受损所致；预示着随后其他激素不足的可能，顺序常常 是GH, FSH/LH, TSH, ACTH;生活质量降低；集体成分改变；活动能力降低；心血管死亡率增加3倍。,肢端肥大症/巨人症,GH过度分泌；通常由生长激素腺瘤所致；引起的表现多变、进展缓慢；肢端骨质过度生长导致前额隆起、手脚增大、下颌骨增大伴下颌前突；心血管系统疾病；平均寿命缩短10年。,二、催乳素（Prolactin, PRL）,1928年发现，Riddle等通过研究命名为prolactin1962年李卓浩首次从羊垂体中分离纯化、鉴定分离人PRL多花10年时间，遇到困难：hGH有一定催乳活性；hPRL与hGH结构有一定相似；垂体hGH含量太高，hPRL含量太低。80年代后，PRL基因克隆成功，其功能研究得以全面深入。,（一）催乳素的生物合成,1. 人的PRL基因及表达人的PRL基因位于6号染色体上PRL是单链糖蛋白，有199aa，15糖基化。PRL分子还有一些分子大小不同异形体（variant）,（二） PRL的分泌,1. 下丘脑对PRL分泌的调节（1）PRL释放抑制因子DA (多巴胺，dopamine)GABA（-氨基丁酸，Gamma-aminobutyric acid）（2） PRL释放因子TRH（促甲状腺激素释放激素）VIP（血管活性肠肽）5-HT（5-羟色胺）,2. 其他因素对PRL分泌的影响,（1）激素雌激素促进PRL分泌甲状腺激素抑制PRL分泌PRL自身的负反馈调节：通过下丘脑实现垂体一些激素（内啡肽、促黑激素等）对PRL的分泌有旁分泌调节作用（刺激性）,（2）中枢递质乙酰胆碱抑制PRL分泌去甲肾上腺素协同雌激素作用（刺激分泌）组胺促进PRL分泌,（三）PRL的生物学作用,1. 对乳腺的作用（1）促进乳腺发育与乳汁生成青春期乳房发育主要由GH刺激间质和脂肪组织的增长。乳腺真正的分泌结构腺泡只在妊娠期才开始发育，是在卵巢激素、肾上腺皮质激素及垂体激素共同调节的结果。PRL对于上述两个过程均必不可少。乳汁的3个主要成分酪蛋白、乳糖、脂肪的合成均受PRL调节。,PRL的生物学作用非常广泛！,（2）发动和维持泌乳,妊娠后期PRL很高，乳腺腺泡已经充分发育，但只有分娩才可发动泌乳。 原因：胎盘分泌的大量孕酮以及胎盘催乳素抑制垂体催乳素生理效应的发挥。 分娩后胎盘分离，上述情况逆转，加上分泌应激使垂体PRL分泌进一步加强，从而发动并维持泌乳。,PRL的生物学作用,2. PRL对性腺的作用,PRL可以协助LH对卵巢的作用（维持黄体的LH受体数目）过高的PRL又可抑制卵巢功能：a. 大多数哺乳动物在哺乳期总有一段不能生育的时期，高水平PRL是原因之一；b. 高PRL血症患者可能出现闭经，用溴隐亭（PRL分泌抑制剂）治疗，月经即恢复。低PRL不影响性周期。,3. PRL对免疫功能的影响,许多免疫细胞上都有PRL受体，PRL对细胞及体液免疫都有促进作用：使淋巴细胞因子IL-2及受体表达量增加刺激胸腺素的生成及淋巴细胞抗体的生成近年来发现一些免疫细胞内也分泌PRL,PRL的生物学作用,4. 对代谢和生长发育的作用,垂体生长激素、绒毛膜生长激素及催乳素的基因序列有较高的同源性，三者可能来自同一祖先基因。近年来在鱼类发现一个基因，与GH及PRL均有同源性（近30），被命名为生长催乳素（祖先基因？祖先基因的后裔基因？）。PRL有部分GH样效应。,5. PRL参与机体渗透压调节,在鱼类PRL调节渗透压的作用至关重要，尤其是鱼从高渗环境向低渗环境转移时最为重要。在人类肾脏水盐平衡调节中也有作用。,PRL的生物学作用,高泌乳素血症,男性和女性中都是最为常见的垂体激素分泌过多综合征；PRL的垂体腺瘤；PRL水平轻微升高可能是泌乳素微腺瘤或药物、垂体柄受压、甲减或肾衰竭；,女性高泌乳素血症,闭经、溢乳和不育是其特征；,男性高泌乳素血症,性欲减退或失明；促性腺激素受到抑制导致睾酮降低、阳痿和精子数减少；长期持续，则继发症状日益明显。,实验室检查,应检验TSH和T4水平以排除甲减；早晨PRL空腹基础值，正常<20 microgram/L;不同时点多次测定。,泌乳素瘤,占所有功能性垂体瘤的一半；发病率3/10万；微腺瘤：直径<1 cm;男女比1：2:2；大腺瘤：直径> 1 cm;男女比1:1；肿瘤的大小常常与PRL浓度直接相关；治疗：多巴胺激动剂，溴隐亭；手术切除。,第二章 垂体的内分泌,三、促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone, TSH,1916年，P.E.Smith发现去垂体蝌蚪生长缓慢，甲状腺萎缩，不能发生变态。（证明了什么？）1962年，Liao首次提纯TSH，并分析出TSH是由两个亚单位组成的蛋白质。,（一）促甲状腺激素的生物合成,TSH两个亚单位：、分别由不同的基因编码，垂体糖蛋白激素亚基的基因相同。亚基的基因位于6号染色体，成熟肽92aa亚基的基因位于1号染色体，成熟肽118aa亚基的基因表达量比亚基多，因此在血液中一般检测不到亚基蛋白。TSH的不同糖基化可引起TSH分子呈多样性,（二）促甲状腺激素的分泌和代谢,1. 脉冲分泌和近日周期人每2-6h出现1次TSH分泌峰，脉冲的频率和振幅在夜间增加。动物和人的TSH的分泌还表现近日周期性变化，夜间开始上升，凌晨4时达最大值，随后降低，912时最低。改变TSH分泌的近日周期性的因素：甲状腺功能状态、饥饿、糖皮质激素水平及松果体的功能状态等。TSH分泌节律形成的机制：可能受下丘脑视交叉上核（SCN）的调节。,2. TSH的清除正常人血清TSH水平 0.5-5mU/L正常人血液中TSH的半衰期约50min大多数TSH经肾脏清除，少部分在肝脏内降解,3. TSH分泌的调节,（1）下丘脑肽对TSH的调节TRH的正调节：高效、迅速。1分子TRH在1min内可促进100000分子TSH释放，同时促进TSH基因表达。SS（生长抑素）的负调节：SS除了抑制GH的分泌外，还对垂体多种激素的分泌有抑制，对TSH的抑制有剂量效应关系。,（2）甲状腺激素的负反馈调节 T3的负反馈调节作用比T4强，T3进入TSH合成细胞与受体结合抑制TSH基因的表达。,（3）神经递质对TSH分泌的调控DA（多巴胺）：对TSH分泌有抑制作用去甲肾上腺素和肾上腺素：与不同的受体结合，效应不同,（4）影响TSH分泌的其他因素雌激素和雄激素：睾酮可降低TSH细胞对TRH的反应，雌激素则相反。糖皮质激素：抑制垂体甲状腺系统的功能。应激：,应激可以影响TSH的分泌：寒冷：上调“下丘脑腺垂体甲状腺”的活动，急性寒冷5min使TRH分泌增加，10min使TSH分泌增加，几乎同时血液T3、T4上升。其他应激：捆绑、打击、置于新环境等均能抑制TSH分泌。,（三）TSH的生物学作用,1. 对甲状腺的作用促进甲状腺激素的释放促进甲状腺激素的合成促进并维持甲状腺的生长,2. 对其他组织的作用免疫作用：刺激脾脏淋巴细胞的增殖及自然杀伤细胞的活性。促进脂肪分解：Graves病患者身体消瘦。,MSH为两栖、爬行类垂体中间叶产生较多的一种激素。人类垂体中间叶退化只留痕迹。产生MSH的细胞分散在垂体前叶。 后来在人的下丘脑以及其他脑区均发现有MSH合成。在外周组织如皮肤、心肌、消化道、性腺的等细胞中均有MSH合成。 MSH有、及三种，均为十多个氨基酸的短肽。,第三节 垂体中间叶激素,促黑素细胞激素（melanocyte-stimulating hormone，MSH）,（一）MSH的生物合成,ACTH、MSH、-END及-LPH均来自共同基因表达前体：阿片促黑素皮质素原POMC。 POMC经激素原转变酶、羧基肽酶、氨基肽酶、乙酰转移酶等多种酶的作用分解为ACTH、MSH、-END及-LPH。,（二）分泌调节1. 受MRF和MIF的双重调节2. MSH的负反馈调节,研究表明，皮肤表皮黑素细胞可通过自分泌和旁分泌机制产生a-MSH，紫外线的照射、表皮源性细胞因子均可刺激皮肤表皮和毛囊黑素细胞局部a-MSH的合成释放。,（三）MSH的生理作用,控制肤色、毛发、眼的虹膜色素：促进色素沉着,机制： a-MSH在黑素细胞内有较高的聚集，a-MSH不仅可以促进黑素细胞的黑素合成，同时对维持和调节黑素细胞的树突形成、增殖功能起着重要的调节作用。,正常人的皮肤颜色由四种生物色素组成，即黑素、氧合血红素（红色）、还原血红素（蓝色）及胡萝卜素（黄色）。黑人或深肤色人种的皮肤黑色素细胞对MSH的反应较强。白癜风（vitiligo ）与MSH,白癜风_是一种病因复杂的获得性色素减退皮肤病,病理学表现为皮肤,黏膜的黑素细胞(MC)被破坏。症状 _易发于易受阳光照射及摩擦损伤等部位，损害处皮肤颜色减退，变白，随之白斑扩大或出现新的白斑。出现瘙痒感时，多数提示病情有发展。伴发病变 _本病可发生眼病变和听力损害；甲状腺病(甲亢、甲低)等，其他如糖尿病、恶性贫血等（少数患者）。发病原因_比较复杂，发病机理尚未彻底搞清。 治疗_光化学疗法；黑色素细胞种植,2.调节神经内分泌功能促进GH的分泌，在胚胎时期即发挥作用促进醛固酮分泌抑制CRH的分泌抑制GnRH的分泌抑制insulin的分泌,_MSH的生理作用,3. 调节心血管功能,中枢神经系统给予MSH：心跳减慢，血压下降外周给予MSH：心率加快，血压上升,5. 神经营养作用,-MSH是众多神经营养因子之一:促进胚胎时期神经组织的分化、发育成熟成年人体受伤神经的修复与再生有重要作用,6. 调节免疫的功能,-MSH是神经免疫调节中的一个重要物质，通过调节淋巴细胞和单核细胞分泌细胞因子来调节免疫，使机体免疫系统维持相对稳定。,_MSH的生理作用,4. MSH对行为的影响,MSH对一些本能性的行为和后天获得的行为产生影响。注射MSH，大鼠的逃避行为减退、摄食行为减退。,7. MSH的抗炎作用,-MSH对各种炎症都有较强的抑制作用，可以改变急性炎症、败血症、关节炎等炎症的临床表现和病理过程。,8. MSH的退热作用,病菌入侵使机体内产生致热物质：内毒素、白介素等，使下丘脑冷敏神经元活动增强，产生“假冷”信号，身体发热。MSH可以抑制上述过程而退热。MSH不参与正常的体温调节。,_MSH的生理作用,第四节 神经垂体激素,血管升压素（vasopression, VP） （or antidiuretic hormone，ADH）催产素（oxytocin, OXT）,一、催产素（OXT）,（一）OXT的合成与释放,OXT在下丘脑视上核、室旁核等部位的神经元细胞内基因表达合成后，由轴突运输至神经垂体贮存，在适宜的刺激作用下，OXT神经元兴奋，触发兴奋分泌耦联机制释放进入血液循环。,OXT分泌的调节：在分娩过程中的正反馈；在泌乳反射过程中，可引起PRL、OXT释放，促进乳汁分泌与排出，加速子宫复原。,（二）OXT的生理作用,2、促排乳作用（OXT的另一个经典作用） 正在哺乳期的妇女，吮吸乳头（或其他相关刺激） 条件反射OXT神经元兴奋 OXT分泌 乳腺内压 ，排乳,1、催产（经典作用）： OXT、OXT receptor (OXTR)、prostaglandin F 2 （PGF 2 ） 子宫平滑肌收缩引起OXT分泌的因素：吸吮乳头、刺激子宫、刺激外生殖器OXT分泌的正反馈调节,_OXT的生理作用,3、其他作用（1）对垂体的作用：促进ACTH分泌；促进PRL分泌；促进GtH分泌（在非灵长类动物中）（2）抑制胃的运动、促进胃液分泌（通过影响迷走神经的活动实现）（3）参与痛觉调制：有镇痛作用（4）对行为活动的影响：易化性行为；促进母爱行为（需要雌激素参与）（5）对记忆的影响：促进遗忘,二、血管升压素（VP / ADH）,一、VP/ADH的合成与释放,VP/ADH在下丘脑视上核、室旁核等部位的神经元细胞内基因表达合成后，由轴突运输至神经垂体贮存，在适宜的刺激作用下， VP/ADH神经元兴奋，触发兴奋分泌耦联机制释放进入血液循环。,二、VP/ADH的生理作用,1、控制体液平衡促进肾小体远曲小管后段及集合管对水的重吸收。对Na的重吸收也有促进。尿崩症（diabetes insipidus, DI）：神经性尿崩症（ADH分泌不足）、肾性尿崩症（肾脏对ADH不反应）,2、调节心血管功能（升血压）正常情况下VP调节心血管功能作用不大，在失血失水等特殊情况下作用明显。VP调节心血管功能其中枢作用比外周作用大。,_VP/ADH的生理作用,3、其他作用（1）对垂体的作用：促进ACTH及TSH分泌（2）对记忆的影响：增强记忆（3）参与痛觉调制：有镇痛作用（4）对行为活动的影响：抑制性行为,下丘脑和垂体疾病,各种垂体激素过多或不足的综合征目前都有有效的治疗措施；但疾病诊断不太容易。,垂体瘤,是导致成人垂体激素分泌过多和分泌过少综合征最常见的原因；占颅内肿瘤的10%；垂体影像学检查在至少10%的正常个体中检出小的垂体病变。,发病机制,起源于垂体千叶五种细胞类型之一的良性肿瘤；临床表现与生化异常取决于其起源的细胞类型，往往是激素过度分泌；,治疗,经颅或经蝶手术切除肿瘤和术后残余肿瘤的放疗；能够达到长期生存和最终治愈的结果，但多数患者终生需要垂体激素的替代治疗；,垂体肿瘤的手术方法,分为两大类：一是在蝶鞍上手术，即开颅垂体肿瘤切除术，是由神经外科医师处理。另一是从蝶鞍下手术，由鼻外筛、蝶窦途径进行脑垂体肿瘤切除术，多由耳鼻喉科医师处理；或者是经唇下鼻中隔至蝶窦途径行脑垂体肿瘤切除术，多由神经外科与耳鼻喉科医师协同处理。,第一章 总论,1. 内分泌学的研究历程,19世纪后期，通过简单的临床手段，Addision病及Graves等病发现；20世纪初开始了实验内分泌学的研究,大约100年前，Starling首次提出“激素”一词；第一个分离纯化并搞清化学结构的激素肾上腺素(epinephrine)；20世纪2030年代，多种激素先后被发现、提纯及应用，如甲状腺激素、促胰液素等；20世纪3040年代，类固醇激素被大量研究。,Addision病（阿狄森氏病 ）： 是一种由于自身免疫或病菌感染等原因使双侧肾上腺破坏而引起的肾上腺皮质激素分泌不足所致的疾病。 临床表现为：全身乏力，虚弱消瘦，肤外露部位、关节皱褶处明显色素沉着，女性阴毛腋毛减少，男性性功能减退。 诊断明确的患者需要用肾上腺皮质激素（可的松类）终生替代治疗，遇到感染等情况还需要加量。,Graves病： 又称为弥漫性毒性甲状腺肿，是血中甲状腺激素（T4）过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征。临床常表现有甲状腺肿大，甲状腺功能亢进和眼球突出，所以又称甲亢、突眼性甲状腺肿。,20世纪50年代，肽类激素逐渐被研究，如加压素、催产素、胰岛素、生长激素等的结构和功能被认识。20世纪60年代，多肽激素研究进一步深入；下丘脑激素研究出现，标志神经内分泌研究开始。20世纪70年代，神经内分泌研究大发展；“脑肠肽”被发现；并发现内分泌与免疫系统有关联。20世纪80年代以后，“神经内分泌免疫网络系统”的研究兴起。,2. 内分泌学的研究展望,新的内分泌细胞、激素的发现;已知激素的未知生理作用研究;激素与受体作用机制及随后细胞内信号转导的分子机理研究;“神经内分泌免疫网络系统” 研究的进一步深入;对内分泌疾病发病机理的深入了解，确定最佳治疗方案。,3.1 内分泌及激素概念,机体内某些特化的腺体或细胞能分泌特定的化学物质，通过血液循环到达特定的器官、组织或细胞，产生特定的生理效应，以调节机体的新陈代谢活动，机体腺体或细胞的这种分泌方式称为内分泌（endocrine），释放的特定的化学物质称为激素（hormone），激素作用的特定组织称为靶（target）（靶器官、靶组织、靶细胞）。,3. 内分泌学的一些基本知识,内分泌腺：指以内分泌细胞为主或全部由内分泌细胞所组成的器官。,区别？,内分泌组织：指器官内有内、外分泌腺及其他组织。,内分泌细胞：指分散在各系统或器官中能分泌激素的细胞。,远距分泌：一些内分泌细胞分泌的激素可循血液途径作用于全身各处的靶细胞，产生一定的调节作用，这种方式称为远距分泌。例如，甲状腺激素分泌后由血液运送到全身组织，对体内几乎所有的细胞都起调节作用。,神经分泌：具有神经细胞结构和机能的细胞分泌激素的现象，称神经分泌。如：下丘脑分泌促。激素、神经垂体分泌催产素和加压素。,进化的角度看激素,单细胞微生物啤酒酵母能分泌交配因子，与其他酵母的受体结合，促进两个细胞之间的交配，该受体与哺乳动物的G蛋白偶联受体相似，说明这一保守的信号通路出现在酵母和人类的共同祖先中；多种细菌、酵母、果蝇、蠕虫、拟南芥、及很多其他种属中都已建立了信号转导系统，它们构成了我们所知的哺乳动物中的内分泌系统的基础。,3.2 激素的分类及化学本质3.2.1 含氮激素 （1）肽类和蛋白质激素 下丘脑调节肽、垂体激素、胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、降钙素以及胃肠激素等。（2）胺类激素 肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺激素、褪黑激素。,3.2.2 类固醇（甾体）激素 类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素，如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。3.2.3 脂肪酸类激素 前列腺类激素3.2.4 维生素衍生物 维生素A、维生素D,GnRH绒促性素FSH促皮质素生长激素胰岛素催产素,临床上使用的一些激素或激素类似物：,褪黑激素糖皮质激素孕三烯酮甲睾酮睾酮,含激素的外用药膏：皮炎平、皮康霜、恩肤霜、复方酮康唑霜、复方酮纳乐霜、去炎松软膏、乐肤液、皮康王、艾洛松、优卓尔、适确得、复方适确得、特美肤、索康、喜乐等。含激素的滴眼液：地塞米松磷酸钠，可的松，强的松，的确当，百力特，点必舒,口服避孕药：（）睾丸酮类衍生物，如炔诺酮，甲基炔诺酮。（）黄体酮类衍生物，如甲地孕酮。（）雌激素类衍生物，如炔雌醇。我国目前女性口服的避孕药以雌激素、孕激素复合避孕药为主，这些药物比较安全，副作用少，效果可靠。,二、激素作用的一般特性,1. 激素的信息传递作用： 激素是化学信息分子，只能使靶细胞内代谢过程得以增强或减弱，并不提供任何营养和能量。,2. 激素作用的相对特异性,3. 激素的高效能生物放大作用血液中激素正常生理浓度nmol/L甚至pmol/L级1mg甲状腺激素可使机体增加产热4200kJ（相当于大约分解230g carbohydrate or protein）1个肾上腺素分子可使细胞释放约300万个葡萄糖分子，而这一全过程虽然很复杂，却只要1-2分钟就完成了！,允许作用：某些激素在其存在的条件下，可使另一种激素的作用增强（实际是支持作用）。例 cortisol（皮质醇）可使epinephrine（肾上腺素）的心血管活动调节效果加强。竞争作用：化学结构接近的激素有竞争结合受体作用。例 孕酮与醛固酮。,4. 激素间的相互作用协同作用：不同激素对同一个生理活动有协同增强的效应，例 GH、cortisol（皮质醇）、epinephrine（肾上腺素）、glucagon（胰高血糖素）都有升血糖的作用。拮抗作用：与协同作用相反，例insulin-glucagon；parathyroid hormone-calcitonin（降钙素）（阴阳平衡）,三、激素分泌有节律性（或脉冲性）,日节律：GH、ACTH 月节律：GtH and E2 in woman季节律：MLT（melatonin） ,内分泌疾病的病理机制,激素过多：内分泌细胞瘤、自身免疫性疾病和外源性激素过量；激素缺乏：多与自身免疫、手术、感染、炎症、梗死、出血或肿瘤细胞浸润等引起的腺体破坏有关；激素抵抗：多与膜受体、核受体或传递受体信号通路的遗传缺陷有关。,主要章节内容,内分泌学总论；垂体、甲状腺和肾上腺疾病；生殖内分泌及疾病；糖尿病、肥胖和脂蛋白代谢疾病；多发性内分泌疾病；骨和钙代谢疾病。,四、激素作用的机制（一）含氮激素的经典作用机制 第二信使学说要点：激素-受体复合物的形成（H-R复合物）；H-R复合物通过G蛋白（GP），激活膜上的腺苷酸环化酶系统（AC）；,3. 在mg2+存在的条件下，AC促使ATP转变为cAMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使传递给第二信使；4. cAMP将蛋白激酶（PKA）激活；5. 被激活的PKA催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应，从而引起靶细胞各种生理生化反应。,第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出。他认为人体内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素等为第一信使。 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使(first messengers) 。,第二信使在细胞信号转导中起重要作用，能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性。第二信使在细胞内的浓度可以瞬间升高、快速降低，并由此调节细胞内代谢系统的酶活性，控制细胞的生命活动如：葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存和移动以及细胞产物的分泌。第二信使也控制着细胞的增殖、分化和生存,并参与基因转录的调节。,已发现多种第二信使 除cAMP外，还有cGMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG）、Ca2+ 、 NO等。,已知的第二信使种类很少，但却能转递多种细胞外的不同信息，调节大量不同的生理生化过程，这说明细胞内的信号通路具有明显的通用性。,磷脂酰肌醇信号传递途径,第一节 甲状腺的一般情况,第三章 甲状腺的内分泌,甲状腺的胚胎学与组织学,在哺乳动物胚胎发育中，甲状腺是最早出现的内分泌组织。在无脊椎动物如昆虫、贝类等体内没有甲状腺组织，但能够合成甲状腺激素。脊椎动物才出现甲状腺。,甲状腺的解剖学,甲状腺紧贴在喉与气管上端。分左右两叶，中间以峡部相连，状似蝴蝶。,人体最大的内分泌腺，成年人有20g-30g.,（一）甲状腺激素的测定 1、甲状腺的结构,峡部向上伸出一个椎体叶。甲状腺借韧带附着在甲状软骨上。,甲状腺后面观,甲状腺滤泡,胶质,滤泡旁细胞,滤泡上皮细胞,滤泡上皮细胞,Thyroxine (T4),酪氨酸,甲状腺激素: thyroid hormone, TH,第二节 甲状腺激素的合成与代谢,原料：甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基、碘。,甲状腺激素的合成和分泌,部位：甲状腺滤泡；,甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）,基因位于第8号染色体上；蛋白由2767个氨基酸残基组成；660 kDa的同源二聚体中有134个酪氨酸残基；其中2530个酪氨酸残基被碘化；碘化的甲状腺球蛋白是碘在甲状腺的贮存形式。,泵,I-,氧化碘,H2O2,甲状腺过氧化物酶,（MIT、DIT、T3、T4）,TSH,微绒毛,吞噬溶酶体,水解,钠碘同向转运体（NIS),DIT and MIT,碘化,耦合,甲状腺过氧化物酶催化碘化和耦联缩合。,甲状腺球蛋白上酪氨酸残基,一碘甲腺原氨酸(Monoiodothyronine, MIT),二碘甲腺原氨酸(Diiodothyronine,DIT),耦合,T4,T3,泵,I-,氧化碘,H2O2,甲状腺过氧化物酶,（MIT、DIT、T3、T4）,TSH,微绒毛,吞噬溶酶体,水解,合成的甲状腺素以甲状腺球蛋白的形式存储于甲状腺滤泡腔内；有利于机体储存更多的TH供缺碘时使用；这是内分泌腺中激素储存于分泌细胞之外的唯一现象。,泵,I-,氧化碘,H2O2,甲状腺过氧化物酶,（MIT、DIT、T3、T4）,TSH,微绒毛,吞噬溶酶体,水解,胶质小滴,DIT and MIT,碘化,耦合,甲状腺球蛋白上酪氨酸残基,一碘甲腺原氨酸,二碘甲腺原氨酸,耦合,甲状腺球蛋白水解,脱碘酶,脱碘酶,几乎全部的T3都是T4在外周脱碘生成的。,甲状腺激素的运输,T3、T4,与甲状腺素结合球蛋白（TBG）结合,运输至靶细胞,第三节 甲状腺激素的生理作用,主要作用是促进机体物质和能量代谢，以及机体的生长和发育。,一、TH对代谢的影响,1. 产热效应,1mgT4可增加产热4200kJ（相当于燃烧掉 ？克营养物质）。,甲状腺激素的生理作用,三种营养物质氧化的几种数据 物 质耗氧量 产CO2量 物理热价 生理热价 氧热价 呼吸商(L/g) (L/g) (KJ/g) (KJ/g) (KJ/g) (R Q) 糖 0.83 0.83 17.0 17.0 21.0 1.00 脂 肪 1.98 1.43 39.8 39.8 19.7 0.71 蛋白质 0.95 0.76 23.5 18.0 18.8 0.85,TH促进身体产热量增加的机制,甲状腺素可活化许多组织细胞膜上的Na+K+ATP酶；使ATP加速分解为ADP和Pi，ADP进入线粒体的数量增加，使氧化磷酸化反应增强；ATP的合成和分解速度增加，导致机体耗氧量和产热量均增加，基础代谢率提高；,减肥=节食+运动,节食会导致甲状腺素T3分泌减少，从而导致基础代谢率下降； 减肥效果差，所以需加上适当运动，并长期坚持下去才可得到较好的减肥效果。,甲状腺激素的生理作用,TH对生长发育的影响,T3 是神经细胞分化、增殖、移行、神经树突、神经鞘膜等发育和生长的必需激素之一；脑组织中T3主要经T4转换而来，星形细胞中脱碘酶活性很高，保证了脑组织的T3 水平；TH对于骨骼的生长发育必要。,先天性甲状腺发育不良的胎儿在母体内可以基本正常发育，但出生后34个月内将出现智力迟钝、生长停滞。克汀病（呆小病）、地方性克汀病,糖代谢：生理浓度对血糖影响不大，大剂量升高血糖；脂肪代谢：加速代谢，但分解大于合成；蛋白质：生理剂量TH促进蛋白质合成，大剂量则促进蛋白质分解（甲抗患者消瘦无力）；其他代谢：利钠排水（甲减患者水肿）；影响钙磷代谢（甲抗患者多种维生素消耗量增加）。,TH对物质代谢的影响,DIT and MIT,碘化,耦合,甲状腺球蛋白上酪氨酸残基,一碘甲腺原氨酸,二碘甲腺原氨酸,耦合,甲状腺球蛋白水解,脱碘酶,脱碘酶,几乎全部的T3都是T4在外周脱碘生成的。,TH对神经系统的影响,甲状腺激素的生理作用,神经系统的正常兴奋需要TH。过多的TH可使神经系统过度兴奋，表现：情绪激动、注意力分散、失眠，甚至出现幻觉、狂躁。,三、TH对其他器官和组织的影响,心脏：增加心肌收缩力、加速心率、降低外周阻力；肝脏：血浆中总胆固醇与TH存在反向消长关系；脂肪组织：促脂肪分解；胃肠道：甲抗时，蠕动加快，肠吸收不良、腹泻；甲减时出现腹胀或便秘；血液：甲抗或甲减均可能导致贫血，但机制不一样。,下丘脑腺垂体甲状腺功能轴,促甲状腺激素释放激素：Thyrophin Releasing Hormone， TRH；促甲状腺激素： Thyroid Stimulating Hormone， TSH；甲状腺素：Thyroid hormones T4/T3。,第五节 甲状腺功能的调节,与特异的细胞表面受体结合，刺激腺苷酸环化酶，产生 cAMP；促进甲状腺球蛋白和H2O2生成增多；刺激 I- 的摄取和甲状腺球蛋白上酪氨酸残基的碘化；刺激T3、T4的释放。,TSH对甲状腺功能的调节,碘片防核辐射原理,碘片的主要成分是KI;放射性的I 131和Cs137;Wolff-Chaikoff 阻滞现象：当甲状腺内的I-增加到一定浓度时，甲状腺球蛋白的碘化和TH的合成即见减少甚至停止，这是甲状腺固有的一种保护性反应，防止摄入大量碘时的毒性作用；,Wolff-Chaikoff阻滞现象,Wolff-Chaikoff阻滞现象在临床上用于甲亢危象的抢救。其作用迅速可靠，大剂量无机碘能立即阻断TH的合成和分泌；,Wolff-Chaikoff脱逸现象,当摄入碘过多时，碘的转运机制受抑制，即过量的碘具有抗甲状腺作用，但继续增加碘的摄入，这种抗甲状腺作用又开始消失，出现所谓的“脱逸”现象。,正常甲状腺对Wolff-Chaikoff效应的抑制效应存在脱逸现象，能恢复碘化物的有机化过程。但潜在自身免疫性甲状腺疾病的患者中，这种高碘的抑制作用可以持续存在。,第五节 甲状腺疾病,甲状腺肿瘤 弥漫性非毒性甲状腺肿 弥漫性毒性甲状腺肿 甲状腺功能低下：甲状腺炎,自身免疫性甲状腺疾病,甲状腺腺瘤,肿瘤起源：甲状腺滤泡上皮的良性肿瘤。多见于30岁以上妇女，生长缓慢。病理特征：多为单发、圆形，直径一般35cm，有完整包膜，切面呈灰白或棕褐色，可见胶冻样物质。常见出血、坏死、钙化、纤维化及囊性变，或形成囊肿。,分化良好的肿瘤，如甲状腺乳头状癌或滤泡状癌通常可治愈；未分化癌有侵袭性，预后不良；年轻（<20岁）或老年人（>65岁），预后差。,泵,I-,氧化碘,H2O2,甲状腺过氧化物酶,（MIT、DIT、T3、T4）,TSH,微绒毛,吞噬溶酶体,水解,多由于缺碘使甲状素分泌不足，TSH分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，胶质堆积而使甲状腺肿大，常伴有甲亢，因此也称单纯性甲状肿。本病有明显的地区分布，多发于内陆山区及半山区，故又称地方性甲状腺肿。,弥漫性非毒性甲状腺肿,自身免疫性甲状腺疾病,碘摄入过多又与自身免疫性甲状腺疾病的发生率上升有关；与自身免疫性甲状腺疾病有关的某些细胞因子和白细胞介素（IL)的产生，可诱导甲状腺的生长，而其他因子则诱导细胞凋亡。,弥漫性毒性甲状腺肿,血中甲状腺素（T4）过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征。 临床常表现有甲状腺肿大，甲状腺功能亢进和眼球突出，所以又称甲亢、突眼性甲状腺肿，亦可称为Graves病和Basedow病。病人以3040女性多见。,