巨幼细胞贫血刘淑艳

Iron deficiency anemia （IDA）,巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia）,临检教研室 刘淑艳,贫血（anemia),MCV: mean corpuscular volume,定 义,巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA)： 由于血细胞DNA合成障碍所致的一种贫血，其共同的细胞形态学特征是骨髓中三系细胞出现“巨幼变”，而外周血表现为大细胞性贫血并有中性粒细胞核右移（核分叶过多） 。,叶酸和（或）维生素B12缺乏是引起巨幼细胞贫血最常见原因。,?,在我国，MA以叶酸缺乏所致的为主，VitB12缺乏者较少见。,?,一、叶酸和维生素B12的代谢和功能（难点）二、病因和发病机制三、临床表现四、实验室检查五、诊断和鉴别诊断六、治疗七、预防,内 容 提 要,重点,叶酸（folic acid） 蝶酰谷氨酸，属水溶性B族维生素， 在新鲜绿叶蔬菜及水果中含量最多。 但叶酸性质极不稳定，易受光、热的影响而发生氧化 ，可被过度烹煮而破坏。,叶酸的代谢和功能,H2N-,N,N,OH,N,N,- CH2,-NH-,C,-NH-CH-CH2-CH2-COOH,COOH,O,喋啶,对氨基苯甲酸,谷氨酸,叶 酸 结 构 图,蝶酰谷氨酸 (pteroylglutamic acid),5,10,人体自身不能合成，必须从食物中获取。,叶酸代谢,叶酸 每日50-200g（孕妇，哺乳者300500g )（多谷氨酸形式）,食物,叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出25g。,胆肠循环,叶酸功能,功能：通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘧啶和嘌呤的代谢，在其中发挥辅酶的作用,N5-MeTHF,N5-MeTHF,四氢叶酸THF,结合的叶酸,receptor,Cbl ?,甲硫氨酸合成酶,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶(甲基钴胺),蛋氨酸,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,叶酸为DNA合成过程中的重要辅酶,维生素B12 (VB12 ) 又称钴胺素（Cbl) ，亦属水溶性B族维生素。 治疗用的VB12 为氰钴胺(CNCbl)和羟钴胺（OHCbl).腺苷钴胺(AdoCbl)及甲基钴胺（MeCbl)是作为辅酶参与人体内多种生化反应。血浆中主要形式是MeCbl.,维生素B12的代谢和功能,人体不能合成VB12 来源：完全依靠食物供给，动物肝、肾、肉、蛋、乳是VB12最丰富的来源（动物制品）。,胃酸、胃蛋白酶,Cbl,IFR,R-Cbl,胰蛋白酶,IF-Cbl,IF-Cbl,回肠IF-Cbl受体,IF： 内因子R ：R 蛋白,Cbl-转钴蛋白II 血浆,组织细胞,VB12: 每日2-5g（生长发育、孕妇，哺乳者需要量增加,IF,IF,25mg,肝,排泄：每日经尿液、粪便排出，泪液、唾液、乳汁亦可排出微量,胰腺,VB12代谢,胆肠循环,VB12功能,辅酶 VB12依赖性酶反应：蛋氨酸合成酶(甲基钴胺)：合成甲硫氨酸，又称甲基同型半胱氨酸，此反应中甲基来源为甲基叶酸；甲基丙二酰辅酶A变位酶（腺苷钴胺）：将甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰-CoA ？,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶(甲基钴胺),甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,VB12亦为DNA合成过程中的重要辅酶,病 因 和 发 病 机 制,（一）巨幼细胞贫血的病因和分类,营养性巨幼细胞贫血恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血,一、叶酸缺乏1、 摄入不足： 膳食不足（蔬菜缺乏或过分烹煮）、酗酒；2、 需要量增加： 妊娠及哺乳；婴幼儿生长及青少年发 育期；甲状腺功能亢进、溶血性贫血、恶性肿瘤、某些 皮肤病（皮肤癌、牛皮癣）等消耗性疾病；3、 吸收不良：空肠手术、药物影响：甲氨蝶呤、苯妥英钠、 柳氮磺胺吡啶；4、 丢失过多：肝脏疾病和长期慢性肾衰用血液透析治疗的患 者等。,病 因,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),蛋氨酸,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,药物性巨幼细胞贫血,甲氨喋呤,二、VB12缺乏 1、摄入减少： 膳食不足（完全素食者，食物中缺乏动物蛋白）； 2、吸收利用障碍： 内因子缺乏：胃部手术（全胃切除，分泌内因子细胞丢 失）、恶性贫血（缺乏内因子，且血清中可检测出存在 内因子抗体）、胃粘膜损伤（腐蚀性或萎缩性）； 胃酸和胃蛋白酶缺乏；慢性胰腺炎；肠道疾病等； 小肠内存在异常高浓度的细菌和寄生虫:大量摄取和截留VB12 其它：先天性转钴蛋白II缺乏。,病 因,食物,Cb1-蛋白,胃酸、胃蛋白酶,Cb1,IFR,R-Cb1,R降解,胰蛋白酶,IF-Cb1,IF-Cb1,回肠IF-Cb1受体,IF 内因子R R 蛋白,恶性贫血,叶酸或VB12缺乏,DNA合成障碍,N5甲基FH4N5，N10亚甲基FH4,核发育滞后于浆、巨幼变、无效造血,全血细胞、上皮细胞,维生素B12,发 病 机 制,脱髓鞘,神经功能障碍,dUMP,dTMP,dUTP代替dTTP入DNA,GCATTTCTG,GCATTTCTG,GCATTTCTG,CGUAAAGAC,GCATTTCTG,CGUAAAGAC,CGAC,DNA复制,切除,错误的修补,甲基丙二酰CoA,琥珀酰-CoA,腺苷钴胺素,甲基丙二酰辅酶A变位酶,丙酰CoA,支链脂肪酸,丙二酸辅酶A,鞘磷脂,脱髓鞘,神经功能障碍,一、血液系统表现： 贫血症状、黄疸、少数患者脾大二、非血液系统表现 消化系统：食欲不振、舌炎、舌乳头萎缩，呈“牛肉样舌”； 神经系统：四肢远端麻木、深感觉障碍、精神症状； 其他：体重下降、低热,临 床 表 现,一、血象（Blood film） 大细胞正色素性贫血，红细胞、Hb均减少，以RBC减少更为明显。 血涂片中红细胞大小不等，形态不规则，以椭圆形大红细胞多见，异形红细胞增多。,实 验 室 检 查,网织红细胞绝对值减少。白细胞正常或减低，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼稚粒细胞。血小板正常或减低，偶见巨大血小板,normal,Microcytic,Macrocytic,MCV（平均红细胞体积）=红细胞容积/红细胞数 （80-100 fL） MCH （平均红细胞血红蛋白量）=血红蛋白量/红细胞数 （27-34 pg） MCHC （平均红细胞血红蛋白浓度）=血红蛋白量/红细胞容积 （32-35%）,大细胞正色素性贫血,小细胞低色素性贫血,normal,megaloblastic anemia,一、血象,二、骨髓象（Bone marrow film ） 增生明显活跃或活跃 。 红系明显增生，以原、早幼红细胞增多为主 形态特点为：胞体大，胞核大，染色质疏 松，“核幼浆老”。巨晚幼红细胞的核 可呈花瓣状，胞浆中易见HowellJolly 小体。,实 验 室 检 查,粒细胞系统：中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼样变，以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见。可见部分中性粒细胞分叶过多，称为巨多叶核中性粒细胞。,巨核细胞数量正常或减少，可见胞体过大、分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂细胞。成熟红细胞形态同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和Cabot环。,二、骨髓象,normal,Megaloblastic anemia,巨中幼红细胞,巨早幼红细胞,红系之核分裂象,巨幼变的巨核细胞,三、生化检查 1、叶酸和维生素B12测定：是诊断的重要依据，血清叶酸<6.8nmol/L，红细胞叶酸<227nmol/L，血清VB12<74pmol/L 2、胆红质代谢：胆红素轻度升高、尿胆原排泄增多3、铁代谢：如不伴缺铁，血清铁升高、骨髓细胞内外铁正常或轻度增高4、红细胞酶类：LDH、G-6PD、-羟丁酸脱氢酶5、其它,实 验 室 检 查,（1）schilling试验（血清VB12吸收试验）：有助于判断VB12缺乏的原因（2）脱氧尿核苷抑制试验：正常：补救途径放射性胸苷掺入量<10%（3）胃液分析：恶性贫血，胃酸呈真性缺乏（4）内因子抗体：阳性多见于VB12缺乏引起的MA、恶性贫血等,一、诊断,病 史,体 格 检 查,实验室检查,治疗反应,诊 断 和 鉴 别 诊 断,叶酸和VB12摄入和需求情况，贫血表现,贫血貌 “镜面舌”,大细胞贫血中性粒细胞分叶过多骨髓三系造血细胞呈典型 的巨幼变,试验性给予叶酸、VB12，如果46天网织红细胞上升，有助于诊断,二、鉴别诊断 与引起全血细胞减少和骨髓中出现巨幼样变的疾病相鉴别,诊 断 和 鉴 别 诊 断,再障,红白血病,MDS,本病的细胞形态特征:巨幼红细胞增多。同时可见粒系的巨幼样变。 红白血病（红血病期）：PAS幼红细胞阳性， 叶酸、VitB12治疗无效。MDS：三系病态造血，铁染色、PAS幼红细胞可阳性，叶酸、VitB12治疗无效。,一、原发病的治疗二、补充缺乏的营养物质 1、叶酸治疗 叶酸510mg，每日3次口服，吸收不良者，四氢叶酸钙36mg肌注 ，每日一次直至血象恢复正常； 伴VB12缺乏者，同时补充，否则会加重神经系统症状 2、VB12治疗 肌注VitB12，每次500g，每周2次；无VitB12吸收 障碍者可口服片剂，每日1次；若有神经系统表现，治疗 维持半年到1年 ，直至血象恢复正常； 全胃切除或恶性贫血者，需终生维持治疗，每月1次。,治 疗,疗效判定网织红：4-6天上升，10天达高峰骨髓巨幼变迅速改变血象：1-2个月内恢复正常注意事项注意合并缺铁已有VB12缺乏者，不宜单用叶酸,改善膳食 加强孕、产妇、哺乳、婴幼儿营养 治疗肠道疾病等,预 防,重点： 临床表现；实验室检查；诊断和鉴别诊断；难点：叶酸与维生素B12代谢,课程小结,谢谢大家,HAVE A GOOD DAY!,