我国建立药品审评和审批质量管理规范的必要性和内涵

摘 要在全球范围内，为了最大程度地保护和促进公众健康，制药工业都是一个受各国政府高度监管的行业。包括我国在内的世界各国都对药品的上市准入采取许可制度。绝大部分国家需要对企业所提交的上市申请进行独立的技术审评和审批。虽然国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）的成立和推广极大程度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据要求，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）率先试图通过建立“药品审评质量管理规范（GRP）”，以应对这样的挑战， 并取得了良好的成效。本论文通过对美国 FDA 已建立的 GRP 及配套法规，以及这些法规实施后产生的影响的介绍，结合本企业在我国药品申报和注册中观察到/遇到的一些现象/案例、国家药品监督管理局（SFDA）和药品审评中心（CDE）公开发布的一些数据，试图对我国药品监管机构（SFDA 及其下属的 CDE）在审评质量、审评管理规范性方面存在的问题和挑战进行诊断和分析。 结合我国国情以及行业特点，参照国外药品监管机构已制订的“药品审评质量管理规范” 以及细则， 展望在我国建立“ 药品审评和审批质量管理规范（GRRP） ”的必要性和内涵， 并提出具体的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范” 在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南， 促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。关键词：审评; 监管机构；规范；质量； -The Necessity and Implication to Establish “Good Registration and Review Practice” in ChinaAbstractThe Necessity and Implication to Establish “Good Registration and Review Practice”in China To best protect and promote public health, pharmaceutical industry is highly regulated by respective government worldwide. Including China, pharmaceutical product should be approved by respective regulatory agency before its market entry. Regulatory agencies of most countries perform independent technical review and approval to data included into marketing application of a pharmaceutical product submitted by applicant. Although ICHs establishment and spread greatly harmonize the technical requirement of a marketing application approval among different countries/regions, both industry and regulatory agency all realized that regulatory bodies need to improve the quality, efficiency, clarity and transparency of review to marketing application. Recent year, USFDA tried to introduce a documented best practice, Good Review Practice (GRP) to meet the challenges. It has been awarded by both industry and public upon implementation.In this paper, author studied USFDAs Good Review Practice (GRP) & its derivative regulations as well as its significance after implementation, and tried to diagnose and analyze the existed review quality and review management related issues of China regulatory body (Center for Drug Evaluation, State Food Drug Administration) through cases studies which I encountered personally or collected from public domain of SFDA and CDE. While refer to USFDAs Good Review Practice (GRP) and derivative regulations, with the consideration to current situation of both China government and industry, it is clearly suggested the necessity and implication to establish “Good Registration & Review Practice in China. To provide my proposal for building China regulatory body with standard review procedure, high quality, efficiency, clarity and transparency of review, a conceptual Chinese Good Registration & Review Practice (GRRP) is provided. It is also foreseen that GRRP in China will also greatly benefit China pharmaceutical industry for guiding drug development, and help us realize the truly -innovation through international recognized procedure. Key word: review; regulatory agency; practice; quality; 1目 录第 1 章 序言 1第 2 章 发达国家药品审评质量管理规范(GRP)简介 32.1 美国 FDA GRP 的制订背景、内容、实施及其影响 32.1.1. 美国 FDA GRP 的制定背景 32.1.2. 美国 FDA GRP 的内容以及“药品审评质量管理原则和规范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP） ”简介 42.1.3 美国 FDA GRPs 和 GRMPs 的实施及其影响 142.2 日本“药品审评质量管理规范” 的制订背景、内容和实施简介 15第 3 章 我国药品审评和审批的现状 173.1 现有的“审评和审批 ”程序和法规简介 173.1.1 现行的药品审评和审批程序 173.1.2 现行药品审评和审批程序的配套法规和规章 213.2 存在的问题和挑战 233.2.1 关于公开 233.2.2 关于公平和公正 283.2.3 关于审评管理和审评质量 313.2.4 关于审评规范的实施 33第章 在我国建立和实施“药品审评和审批质量管理规范（GRRP） ”的必要性和建议 354.1 在我国建立和实施 GRRP 的必要性 354.2 对我国建立和实施 GRRP 的建议 354.2.1. GRRP 的框架 354.2.2 监督机制的建立和作用 36第 5 章 讨论 385.1 充足的人力资源是实现药品公开、公平和公正的必要条件 385.2 我国注册法规体系的机构改革势在必行 405.3 其他 41第 6 章 参考文献 42第 7 章 缩略语 43致 谢 441第 1 章 序言在全球范围内，为了最大程度地保护和促进公众健康，制药行业都是一个受各国政府高度监管的行业。根据世界卫生组织（WHO）的定义，药品监管体制 (Drug Regulatory Regime)的主要目标在于政府部门根据具体的标准对药品生产、采购、进出口、流通、供应、售卖、广告以及临床试验等环节进行管理，以便确保药品的质量、安全及有效和产品信息的准确性 1。从内容上看，一个国家的药品监管系统既包括药品上市之前的药品审评和审批（注册批准），也包括药品上市之后的风险再评估、广告监管和后继的研究，还涵盖了药品生产和流通环节中的各种质量认证与执法行为。而其中的重中之重，莫过于上市之前的药品审评和审批（注册）制度。无论从保障公共用药安全，还是从有效维护制药企业的合法商业利益出发，药品注册制度都发挥着至关重要的核心作用。世界卫生组织还在其报告中指出，药品注册制度（drug registration system）是一个国家药物政策和监管的最重要组成部分之一，而药品注册部门一般也是药品监管部门中的核心机构。药品注册从内容上看包括已有标准的化学药品审评、含有新化学物质的药品审评、传统药和草药的审评、临床试验的授权等；从程序上则涵盖了受理程序、基础审评和审批阶段、完全注册（包括药品上市后监测以及定期评估）以及药品再注册等环节 2。包括我国在内的世界各国都对药品的上市准入采取许可制度。绝大部分国家需要对企业所提交的上市申请进行独立的技术审评和审批。在药品研发和上市批准的过程中，药品监管机构作为行政执法者，拥有最高的行政权力。工业界和研发机构作为行政相对人，一方面希望药品监管机构通过发布各类技术指导原则明确申请获批准所需的数据要求，另一方面也希望药品监管机构能够规范其审评或审批的行为。虽然国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）的成立和推广极大程度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据要求，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。2近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）率先试图通过建立 “药品审评质量管理规范（GRP）”及配套法规，以应对这样的挑战， 并取得了良好的成效。“药品审评质量管理规范（GRP）”及配套法规是美国 FDA 下属“药品审评和研究中心”（ CDER）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合，虽然它是 FDA 内部规章制度，但对社会公开。它的适用对象不仅是参与药品审评的所有审评及其审评管理人员，而且包括工业界和申请者。本论文通过对美国 FDA 已建立的 GRP 及配套法规，以及这些法规实施后产生的影响的介绍，结合本企业在我国药品申报和注册中观察到/遇到的一些现象/案例、国家药品监督管理局（SFDA）和药品审评中心（CDE）公开发布的一些数据，试图对我国药品监管机构（SFDA 及其下属的 CDE）在审评质量、审评管理规范性方面存在的问题和挑战进行诊断和分析。 结合我国国情以及行业特点，参照国外药品监管机构已制订的“药品审评质量管理规范” 以及细则， 展望在我国建立“ 药品审评和审批质量管理规范（GRRP） ”的必要性和内涵， 并提出具体的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范” 在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南， 促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。基于此，本论文将包括以下主要内容： 对发达国家“药品审评质量管理规范”制定背景、内容和实施情况进行介绍，主要反映了美国 FDA 当前的实践； 对我国药品审评和审批程序和法规的介绍，以及对目前在审评审批过程中观察到的问题的分析和判断； 探讨在我国制定“药品审评和审批质量管理规范”的必要性，以及提出初步的原则和设想 最后，对我国药品注册体系存在的一些深层次的问题作一定的讨论。本文所持的观点和分析谨代表作者个人的观点，与本人所服务的公司无关。 本人在论文中的第三章列举了大量的事例用以说明作者的观点，其中所引用的数据包括涉及本人服务公司和其他公司产品的数据全部来自各种途径的公开数据。3第 2 章 发达国家药品审评质量管理规范(GRP)简介基于所收集到的文献资料，本章节主要围绕美国食品药品监督管理局（FDA）的有关法规展开，在本章的 2.2 部分对日本药品监管机构在药品审评管理方面的最新进展作了极为简略地介绍。2.1 美国 FDA GRP 的制订背景、内容、实施及其影响2.1.1. 美国 FDA GRP 的制定背景在美国，“药品审评质量管理规范 （GRP）”的制定主要是基于法规环境的变化 3。在美国， 制药企业开发出一种具有应用前景的药品，平均而言，需要10至12年时间，成本在3.5亿至4.5亿美元之间 4。药物研发是一个耗时耗资的过程， 但此漫长的过程是确保在研药品安全性和有效性所必需的。平均而言，FDA等监管机构通常需要2年多的时间才能完成对申办者提交的新药申请的审评。审评时间较长可能和监管机构有限的资源有关。正如美国FDA所指出的那样，如果能提供更多资源，他们肯定能改进新药申请的审批流程。美国国会于1992年为此通过了 处方药使用者费用法 （PDUFA ） ，该法允许FDA可以向制药行业征收所谓的“使用者费用 ”，这为FDA的药品和生物制品研发计划提供了更多资源。从 1992年到1997年，该计划让FDA审评新药申请所需的平均时间从 30个月减少到15个月。1997年，为了增强FDA应对21世纪复杂的技术、商贸和公共健康问题的能力，美国国会通过了 食品和药品管理现代化法 （FDAMA ） ，对药品、食品、器械、生物制品和化妆品的管理进行了改革 4。上述立法改革同时也促使了CDER，FDA对药品审评建立一个完整的质量管理系统。 “Good Review Practice” 5为美国FDA 下属的药品审评和研究中心（CDER)内部关于药品审评的质量管理规范（GRP） 。它通过甄别、收集、改进、实施和采纳CDER内部最好的行为规范以形成一系列适用于CDER内部所有审评部门的标准操作规程（SOP） 。4它的制定和实施与工业界十分熟悉的“药品生产质量管理规范（GMP） ”的制定、修订和实施过程十分相似，即在制定和修订阶段，遵循：“记录每一步的行为”、 “按照SOP去做” 、 “证明它 ”，然后“改进和提高” 的原则；在实施阶段，则遵循 “建立GRP” 、 “实施” 、 “人员指导/培训”和“评估/再评估” 的原则。所有GRP都具有相同的基本要点，从而可以被审评人员传播和采纳。这些基本要点包括质量、效率、明确性、透明度和一致性。这些要点与在供审评人员使用并作为行业指南的“PDUFA产品的审评质量管理原则与规范”中讨论的基本要点一致。对所有GRP的基本要点概述如下： 质量-审评人员对GRP执行的一致性将可提高审评过程及其后续管理决策的质量 效率GRP将通过标准化操作来改善审评程序的效率； 明确性GRP支持整个审评程序的明确性，包括在作出审评结论前必须完成的关键审评和决策过程。 透明度建立并形成GRP可保证申办者和公众可以通过互联网随时了解审评程序（通过CDER的网站）。 一致性通过一致的审评方法并仅在适当情况下允许对标准操作规程的偏离（经上级管理人员认可）。GRP可以协助审评人员在审评中达到统一，并为各审评部门提供统一的审评程序。2.1.2. 美国 FDA GRP 的内容以及“药品审评质量管理原则和规范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP） ”简介2.1.2.1“药品审评质量管理规范(GRP)”的内容根据美国 FDA 官网上的有关内容介绍，“药品审评质量管理规范”及配套法规是美国 FDA 下属“药品审评和研究中心”（CDER ）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合 5。GRP 是基于长期以来在药品审评方面积累的经验而制订的，旨在于5 促进整个新药审评流程的一致性； 通过提高审评过程和审评管理中的效率、明晰度和透明度来提高审评质量，改善审评管理 GRP 通过上级管理人员的指导，应作为“标准工作程序（ SOP）” 由审评人员实施；必要的时候，还需进行相应的培训和建立执行团队来加强 GRP 的实施力度。GRP 发布后，审评人员负责将其使用到他们的日常工作审评工作中。由于科学进步、法律法规、技术指导原则修订和经验的不断积累，GRP 也应相应地做出快速地修订和调整， 因此，GRP 及其配套的规章制度需要定期地更新。审评人员一般情况下会遵守和采纳 GRP 及其有关规定。例外的情况只有在做了合理的评估并征得上级领导同意时才可能发生。GRP 是美国 FDA 下属的 CDER 在内部众多部门、科室的精诚合作下诞生的。它主要包括以下方面的内容：审评管理 良好的审评程序（MaPP） 审评管理原则和规范（GRMP 6 , Guidance）生物统计学 生物制品上市许可申请的生物统计学审评模版（MaPP） 新药上市申请的生物统计学审评模版（MaPP）化学、生产和质量控制临床 新药办公室管辖范围内药品的外部咨询审评（MaPP） 对新药上市申请的临床安全性审评以及审评报告撰写的指南（Guidance） 临床审评模版（MaPP） 新药上市申请审评中的问题（MaPP） 上市前的风险评估（Guidance） 对人体妊娠期间药物暴露风险评估的指南（Guidance） 在人用处方药说明书，处方信息内容概要中确定药物的既定药理类别（Guidance ）6临床药理学 新药上市申请中临床药理学和生物药剂学的审评模版（MaPP） 量效关系研究的试验设计、数据分析和注册申请（Guidance） 对研究结果的综合考虑以评估药物对人体生殖和发育的毒性（草案）（Guidance）非处方药 新药办公室对非处方药临床研究和新药上市申请的药品审评质量管理规范（MaPP）药理和毒理 药理学和毒理学审评模版（Guidance）安全性 药品警戒质量管理规范和药物流行病学评价 FDA 与公众的药品安全性信息沟通指南 新药上市申请批准前有关药物安全性的会议（MaPP） 在新药办公室和药品安全性办公室的风险管理计划工作（MaPP）。从上面的介绍可以发现，事实上美国FDA的“药品审评质量管理规范”下辖的一系列规章制度主要由来自两个方面的内容构成。一种为收录于 FDA的“政策和规程手册（MAPP，Manual of Policy & Procedure)”, 例如：新药上市申请的生物统计学审评模版；另一种则是FDA发布的技术指南， 如：对人体妊娠期间药物暴露风险评估的指南。FDA 的这些指南通常用于指导工业界和研发机构的药品研发， 但同时也代表了FDA本身对某一特定问题的理解和观点。必须强调的是，GRP不仅是一个针对FDA 内部的审评质量管理规范，同时工业界在实践中通过对上面提及的FDA技术指南和工作程序的理解和执行，也能提高研发效率和申请的成功率，并与FDA共同对研发和审评中存在的问题进行评估和不断地改进。2.1.2.2 “药品审评质量管理原则和规范（Good Review management Principle and Practice, GRMPs） ”介绍7“药品审评质量管理原则和规范（Good Review management Principle and Practice, GRMPs）”为GRP 中一项最重要的规范， 于2005年4月发布。它是采用质量管理系统对新药及生物制品审评/审批的过程进行管理的重要基础。下文对GRMPs的内容作详细地介绍。 其目录如下： I. 简介 II. 背景 III. 审评管理规范的基础 A. 核心价值B. 实施原则IV. NDA/BLA审评过程 A. 申报资料立卷审查及审评计划制定阶段 1. 立卷审查2. 审评计划制定 B. 审评阶段C. 专家会议阶段D. 审评结论形成阶段 1. 综合审评2. 说明书修订3. 审评文件签发4. 审评结论E. 审批后阶段 V. 实施和评价 附件 A:名词解释附件 B:相关指导原则、MAPP及SOPPs 该原则的出台背景为，2002 年 6 月 12 日，布什总统签署了2002 年公众健康安全和生物恐怖活动防范与应对法，其中包括处方药生产商付费法修订案（PDUFA III）。为符合 PDUFA 授予的相关许可，FDA 同意遵守法令规定的工作目标（PDUFA 的目标）。 2002 年 6 月 4 日美国卫生与人类服务部秘书长向国8会提交了相关的信函， 在其中明确了 PDUFA 修订后的职责目标及实施步骤。为达到 PDUFA 规定的目标要求， CDER 及 CBER 同意共同制定一个适用于工业界及审评人员的审评管理与实施管理规范的指南（GRMPs），该指南适用于在NDA、BLA 申请的首轮审评，同样适用于含增加新用途或扩大适应症范围的与有效性相关的补充申请。 形成的 GRMP 重点适用于 CDER 及 CBER 对 PDUFA 涉及产品的 NDA、BLA 的首轮审评。该指南的原理也同样适用于所有NDA、BLA、以及与有效性相关的补充申请在批准前的审评过程。该指南中介绍的基本内容及原理旨在于支撑 FDA 对人用药品及生物制品的监管，以及履行保障公共健康的使命，帮助 FDA 对工作流程进行完善以达到PDUFA 的强制要求，还可促进 FDA 资源的有效使用，界定 FDA 审评人员和工业界推进审评工作效率的有效途径和方法。 也希望该指南可使各个审评部门内、CDER 与 CBER 间的审评工作达到高度的统一且提高效率。该 GRMPs 汇集了美国 FDA 现行的质量管理规范（在附件中引用的各项规范达 36 个），同时规定了审评管理改善的目标。所谓现行的质量管理规范，包括了自 PDUFA1992 发布以来 12 年以来形成的各项操作规范，以及已经在运用的多个 GRMP。在符合 PDUFA 要求的前提下，CDER 和 CBER 一直在不断地改进上市申请的审评工作的管理，以保证 FDA 对产品的安全性、有效性及产品质量高标准要求的同时，实现严格的审评工作目标。管理及评价能力的提高，可加强审评团队的计划及协调能力，并且可激励申请人在产品开发阶段（新药临床研究阶段 IND）和上市申请（NDA）审评阶段进行建设性的交流。FDA 审评和管理人员能够一致地执行该审评管理规范的能力还与资源的获得程度有关（例如：人员、信息技术支持等）。FDA 同样也需要申请者的参与及合作，才可保证该 GRMPs 的有效实施。因此，该 GRMPs 是适用于申请人和 FDA审评人员的操作规范，以实现审评的效率。该 GRMPs 概述了在审评周期的每个阶段中与申请者进行交流的程序及工作目的。但不针对审评和技术审评内容，也没有改变 FDA 的现有程序、技术标准和管理决策。 FDA 鼓励申请人与 FDA 在相互交流中，充分了解 GRMPs。FDA 的其他文件是该 GRMPs 的补充性文件，包括内部规范和工作程序（即，CDER 的政策和规程手册（MAPP) 、CBER 标准操作规程及政策手册（SOPP)），以及供工业界及审评人员使用的指南等。9该 GRMP 是采用质量管理系统对新药及生物制品进行审评过程进行管理的重要基础。本指南作为文件起草工作的起点，将有后续工作按计划进行。在该 GRMPs 中，它的核心价值是关注审评的质量、效率、明确性、透明度和一致性。美国药监局根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。无论其它因素如何发生变化（如法规、经济、科技等），希望审评管理规范的这些原则仍保持稳定，但依据其形成的流程可根据审评的具体情况的要求进行变更，且可进一步形成新的操作规范。该GRMPs的核心价值与所有的其他 GRPs一致，即质量、效率、明确性、透明度和一致性。 其实施原则如下所述：FDA根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。下文提供了对每个元素的定义。在随后的章节中则介绍了这些原则如何实施。不管其它因素如何发生变化（如法规、经济、科技等），希望审评管理规范的这些原则仍保持稳定，但依据其形成的流程可根据审评的具体情况而有所改变，且可进一步形成新的更好的操作规范。 良好的审评管理规范的基础是在产品开发过程中形成的在产品开发阶段、在提交NDA/BLA申请前FDA与申请者间进行有效地相互接触是在首轮审评中内即可获得上市申请批准的关键因素。FDA认识到产品开发阶段申请者受到严格的管理，但存在下列原因，建议申请者与FDA就开发计划进行讨论。第一，在研发阶段审评人员可向申请者提供有价值的科学及法规的相关建议，可使开发方案更有效且耐冲击。第二，FDA 人员可综合联邦食品、药品与化妆品法案(FD&C Act)、公共卫生服务法令、以及其它与申请相关的背景情况，帮助申请者在有效性（如研究终点、研究设计、患者人群）、安全性（如样本量、剂量效应、药物-药物相互作用评价、人口学差异）、以及质量（如生产工艺、车间符合GMP要求情况）等方面的评价上提出要求。对于申请者来说，在提交上市申请前获得管理机构对研发的具体要求是十分关键的。希望在产品开发的关键时间点，就相关咨询、指导建议及研究缺陷的内容进行开放的交流。通过该交流， 申请人可对拟提交的申请文件及审评要点有明确的认识，并在上市申请的提交前解决有关问题。建议在研发的重要阶段均举行会议，就有关进展状态和后续方案交换意见。此类会议包括但不仅限于IND前、1期临床结束阶段、2期临床结束阶段、NDA/BLA申请前会议。FDA制定了供工业界10参考的“与PDUFA产品的申办者及申请者召开正式会议”的指南，其中提供了有关会议程序的相关信息。FDA制定的另一个题目为“特殊试验方案评价(special protocol assessment, SPA)”的供工业界参考的指南，说明了SPA流程可用于对NDA或BLA中证明产品有效性的主要临床研究的评价。在拟采用的研究设计及终点不同寻常、或FDA先前并没有批准任何本研究针对的适应症或疾病的药品或生物制品时，尤其鼓励申请者通过SPA流程进行沟通。在PDUFA目标的指导下， FDA一直在关注新的影响产品开发的一些动议，包括FDA及申请者加强批准前风险管理事项等。另外，两项关于快速通道产品的试点工作正在开展， 即“快速通道产品的连续上市申请”的概念探索；以及连续上市申请概念下的相关指导原则的制定： 草案 1-在 PDUFA下的快速通道产品的可评价单元；持续上市申请 (CMA)：草案 2-在 PDUFA下的快速通道产品在研发阶段的技术反馈及沟通。申请者在NDA/BLA提交前的有效管理应能保证提交的申请可满足法规要求，并可顺利接受审评。 FDA鼓励申请者向审评部门提供在产品开发阶段出现的可能对产品批准产生影响的各种信息（如无法履行达成共识的研究方案、新的临床前或临床安全性问题、重要的生产工艺问题等）。此类信息有助于防止出现导致FDA拒绝受理所提交的申请或导致不必要的多轮审评的问题。另外， 明确预计的申请提交日期可帮助审评部门管理其工作量，有效安排审评人员工作及咨询时间。 申请者负责提交完整的上市申请，以最大限度地提高审评过程效率并减少多轮审评的必要性。PDUFA 的核心是要求行业提交完整的申请，并在规定的时间内获得全面且完整的审评。 一个完整的申请中包含支持批准拟定适应症、说明书及剂型的所有需要的及期望得到的信息。一个完整的申请应是一个编排良好的、可阅读的文件，推荐电子版文件。 已有多个 FDA 的指南提供了与高品质申报资料的格式及内容相关的信息，包括有关电子版本的要求。 对于申请者来说，重要的是在第一次提交申请时即提交完整的申请，以减少在审评过程中进行未经要求的或意料之外的修订。明显的疏忽必将导致要求进行修订或提供更多的数据（即无法在首轮审评中获得批准）11。当申报资料符合立卷相关要求，但缺少批准所需的重要信息时，则认为该申请资料是不完整的。在初次提交申请时，即使完整的申请也不排除申请者与审评部门就提交后的修订计划达成协议的情况，但是希望此类协议只是个别情况。 对审评过程进行有效管理是 FDA的首要职责 .在药品研发阶段，申请者担当主要的管理作用，FDA的主要职责是保证公众安全并为研发过程提供相关指导。但是，随着上市申请的提交，主要管理职责转移到了FDA。 FDA必须对审评过程进行管理，确定提交的申请是否符合产品可获得批准的法律及技术要求。 审评过程中申请者的积极参与是非常重要的。尽管，审评管理的职责主要在FDA方面，但申请者在审评的参与是必须的。申请者的作用将在本指南的后面章节中概述，在审评过程的不同阶段申请者的作用不断变换。 FDA人员遵守内部审批时限是优化审评工作的关键FDA工作人员必须建立并遵守内部审评时限，以帮助确保审评过程的效率和一致性。如“ 背景” 章节所述， FDA进行审评管理时牢记其对公共健康的职责，以及PDUFA建立的审评效率标准。 PDUFA列出了包括时限在内多个影响首轮审评的因素。一个管理良好的审评过程可帮助FDA的工作人员配置审评时间和审评资源，以保证有足够的时间对在审评过程中出现的不测事件或发现进行解决及充分的评估。遵守审评时限可有助于避免在审评周期结束时出现需要通过危机危机管理方式来解决未解决问题等可能的类似错误。要求审评部门向申报者通报每个申请的内部审评时间表的主要时间节点，同时在审评计划制定中需要保留一些灵活性以解决审评中的不测发现。若需要与另外的小组、与高级主管交换意见、需要进行咨询、在生产地点检查时出现问题、要求申请者提供额外的数据或分析时，可考虑变更审评计划。工作人员需要就审评时间表的显著变化与申请者进行交流。 良好的审评管理需要整个审评队伍的目标投入：一个有效的审评队伍保持着成员间极强的相互依赖性和交流，以及与高级审评人员的定期沟通。另外，由主要专业审评人员和项目管理人员组成的核心审评队伍应寻找和考量合适的咨询专家。考虑到审评及决策形成过程的多层次性，审评队伍、管理人员和专家按规定时间表达成共识是非常重要的。12 良好的审评管理可增加首轮审评的批准数量一个符合批准标准的完整的且整理清楚的上市申请将可能在首轮审评中得到批准。审评管理规范允许有足够的时间来作出全面的管理决定，而且如果需要，也有时间与申请者共同工作来解决在申请中小的、易于修正的缺陷。对于符合批准标准的申请，审评管理规范允许在PDUFA 规定时限前完成使用说明书及其它管理事项（如，上市后工作的协商等），并提前发布可批准函。虽然本指导原则主要针对首轮审评，但审评管理规范的基本原则和操作程序也适用于后续的审评周期。 FDA与申请者间及时有效的交流可推进审评进程FDA与申请者的交流推进了在多方面的理解，在审评过程的每一个阶段进行这样的交流都非常有价值。申请者代表与审评部门项目经理间进行交流的方式通常是最有效和及时的互动机制。鼓励申请者与项目经理共同工作，尤其在申请的提交阶段，通过共同工作形成公开的交流方式。项目经理应将在与申请者交流过程中浮现的问题准确地反映给其他审评人员，引起注意。在某些情况下，申请者与审评人员间的直接交流可能较为合适，且可能对审评效率有所贡献。审评中出现的问题应与审评组成员进行交流，重要内容（如，达成一致意见或认识、研究缺陷的传达、需要提供补充资料等）应由项目经理或审评人员制成文件卷进行报告。对于具有明显的、可能影响批准的缺陷的申请，审评小组应征得上级的同意，并将缺陷准确地传达给申请者。及时地将可修正的缺陷通知申请者，允许其及时采取改正措施，使在首轮审评中获得批准的机会最大化，在需要经过1个或更多审评周期审评时也可以缩短获得批准的整体时间。及时地就上市申请中的明显的且可能无法修正的缺陷进行告知也可以影响产品的开发决策。通常情况下，在审评过程中，与申请者的会议并不一定提供审评状态信息反馈。但是，会议能够为FDA和申请者提供建设性交流的机会。在本指南的后续章节中将作介绍。良好的审评管理规范要求申请者为此类会议提交清晰、简明的背景资料。当合适时，鼓励申请者采用如加密的电子邮件和电话会议等快捷交流方式。 FDA将对每个上市申请提供正式的书面审评结论FDA对所有申请进行处理和评价，并由签批权人签发正式书面的审评结论13（如不予以立卷受理、批准、可批准、不批准、完整反馈信函等）。书面审评结论提供了FDA正式审评决策记录。正式书面批准结论包含了 FDA作出决定的重要数据，以及批准的条件等。另外，正式书面批准结论也会说明FDA对一个申请作出退审或不批准的依据，也会要求申请者修正发现的缺陷的信息。尽管申请者在提交申请后可在任何时间自愿撤回上市申请，但通常建议申请者不撤回申请，以便FDA可发布正式书面文件记录其审评工作。 FDA工作人员不应要求或建议申请者撤回一个悬而未决的上市申请，除非有特殊情况（如上市申请提交到错误的中心）。在某些情况下，申请者在负面管理措施发布之前（如，不予以立卷受理、不批准）自愿撤回上市申请，FDA 将以书面形式认可申请者的申请撤回。申请撤回告知信函中通常包括截至申请撤销时审评部门发现的任何缺陷。 在发布官方书面审评结论前， FDA工作人员不应与申请者就拟订或计划中的审评结论进行交流。只有在审评层对正式审评结论进行完全审查后（如，审评文卷、与审评工作人员和FDA管理人员的讨论等），才可以作出针对一个申请的官方决定。因此，在审评期间与申请者的交流通常仅限于要求提供补充信息（如，补充资料函）、告知所发现的在申请获得批准前需要修正的缺陷（如，各学科审查函）、以及有关说明书草稿的初步建议，这是十分重要的。FDA 工作人员应向申请者明确，此类交流是初步交流，有关该申请的正式审评结论尚没有做出。FDA不鼓励申请者请求FDA工作人员推测正式审评结论。这样的要求是不成熟的，并且可能导致申请者在与审评小组成员的交流中产生不必要的紧张。一旦负责对该申请作出决定的负责人作出了正式审评结论，以正式书面审评结论形式（如，不予以立卷受理、批准、不批准、完整反馈）传达给申请者是十分重要的。审评部门应通过电话确认申请者已经接到正式审评结论，并将电话记录收录在申请文档中。该方式可以清晰记录正式决定传达给申请者的时间，而且将正式审评结论的完整文本提供给了申请者。有助于申请者理解批准的条件或发现的缺陷，以及支持批准还需要哪些支持信息。该GRMPs还对审评的整个流程， 包括立卷审查、审评计划制定、审评、专家会议、审评结论和审批后各个阶段的FDA的行为规范要求进行了描述， 也包含申请人如何能够更好地辅助审评工作的信息和每个阶段最好的交流方式等。 14受限于本文的篇幅，在此不一一介绍。由此，我们可以理解 GRP 不是一般意义上在审评程序和技术标准方面的规范，而是反映一个评价机构在制定决策程序、做出科学审评结论时，为其所应遵循的原则而制定的规范。如前所述，它同时适用于审评者和申请者， 其制定、实施和不断改进离不开双方的努力。本论文由于篇幅的关系，就不再对GRPs项下每一篇已发表的MaPP和指南作一一详尽的介绍。2.1.3 美国 FDA GRPs 和 GRMPs 的实施及其影响在GRPs颁布之前，发现经常存在以下问题：每个审评员做出的审评报告在形式和内容上各异，缺少一个标准的大纲/审评要点；每一个公布在网上的审评报告形式均不同，很难在其中找到某一特定的章节；有时候审评人员忽略了对一些重要信息的评价和分析。 上述审评中常见的问题在GRPs颁布后得到了很大的改进，具体表现在：每个审评报告包含预先设定的、统一的标题；审评报告包括先前可能遗漏的重要信息；审评人员对审评报告应包括的内容有了清晰的认识。GRPs的颁布与实施和美国国会于1992年通过的处方药使用者费用法（PDUFA） 密切相关，借助 FDA发布的PDUFA年度执行报告，可以对这些年来FDA在优化管理程序和提高审评质量和效率方面取得的成绩有一定的认识。在最早颁布的1995财政年度PDUFA 年度执行报告中 7，PDUFA I设定的29个业绩目标中主要集中在三大方面：清理和消除未经及时审评的申请；建立良好的审评规范；取得可评估的良好的业绩。在93-97财政年度，其中的8个业绩目标与组织架构和过程优化相关，通过招募和培训更多具备处理电子化数据和管理系统能力的审评人员，全面地增强审评能力，包括人员数量和业务能力的提升。取得这些目标与最后能达到在不影响审评质量的前提下缩短审评时间直接相关。在最近颁布的2007财政年度PDUFA 年度执行报告关于其他目标、动议和承诺部分的评估中 8，对2007年度与程序、过程相关的目标和业绩作了总结。除了美国FDA自己发布的PDUFA 年度执行报告以外，根据PDUFA的承诺， 不仅FDA本身，一个与FDA签约的独立专家顾问组也将对其进行绩效评价。Booz 15Allen Hamilton 等在2006 年2月发布了第三方对美国FDA 首轮审评表现的评估 回顾性分析 9报告，对2002-2004提交的共77项创新药、上市申请/ 生物制品上市申请进行了回顾性分析（只包括2004年12月1日前获得首轮审评结论的申请） ，以美国FDA的审批档案为依据，含公布的产品审评汇编资料（批件, 各个专业的审评报告，与申请者之间的往来信件，会议记录）等。该报告通过对影响首轮审评结果的多种原因的分析，分别对企业和FDA提出了所存在的问题并给出了建议。对于加速获得首轮批准的主要建议如下： 二期临床末会议对尽早发现问题十分关键 应设三期临床期中会议讨论研究结果（目前在该阶段没有正式会议） 第四季度提交的申请 较低的首轮审批成功率 在新药上市申请/生物制品上市申请前会议，合规办公室 /生产及产品质量监管部门应介入 允许申请人对于申报的申请在申报45天内进行陈述 加强美国FDA内部计划以及期中审评会议的管理 企业和FDA应就发现的问题进行讨论并跟进解决 缺乏经验的申请人（企业）可聘用外部专家 美国FDA 应针对“上市后承诺”为各审评科室制定统一的指导原则总之，从1992年到1997年，FDA审评新药申请所需的平均时间从 30个月减少到15个月；到2008年，则缩短至9-10个月。工业界和研发机构一致认为FDA在对上市申请审评质量效率以及审评结果的明确性和透明度方面在PDUFA实施的近20年间有了显著地提高。这与大量人力财力资源的投入、重视相关技术以及自我约束、提高的法规建设的努力密不可分。FDA也由此成为全球最受尊敬和信赖的药品监管机构之一。2.2 日本“药品审评质量管理规范” 的制订背景、内容和实施简介在日本，药品注册是指日本厚生劳动省下辖的药物与医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）根据药品注册申请人的申16请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程，在程序上分为申请报告报厚生劳动省，技术资料则由 PMDA 受理。PMDA 进行实验资料可信赖性审查及实验 GCP 遵从性检查。当实验资料数据及实验条件得到确认后，PMDA 方才进入实质性审评，包括面谈、审评组进行技术审评、形成审评报告、召开审评意见协调会、举办审评会、形成综合审评报告、批准新药上市等，以此来实现“保护公共健康和公民的生命安全，实现患者能够更快获取更加安全有效药物的心愿，对医疗产品的质量、安全和有效性做出基于科学的判断” 的目标 10。基于我个人所掌握的信息， 日本的药品审评主管机构 PMDA 并没有制定类似于美国 FDA“药品审评质量管理规范”的纲领性文件， PMDA 在 2008 年 4 月17 日和 2009 年 3 月 31 日分别发布了JPMA 审评人员在新药审评过程中需要把握的基本原则和要点 10和关于独立行政法人医药品医疗器械综合机构进行当面磋商、证明性文件确认调查等的实施纲要 10的指导原则。 这对于提高审评质量和效率、保证审评的一致性、明确性和透明性提供了可靠的保证。 由于上述法规的发布和实施时间较短，尚未收集到有关实施效果的文献报道。欧盟药品审评机构（EMEA）虽然也制定和发布了大量有关药品审评技术指导原则和规范性工作程序（SOP）来规范申请者与审评者的行为， 但并未在整体上提出建立“药品审评质量管理规范”的概念。17第 3 章 我国药品审评和审批的现状新中国成立以来，我国的药品主管部门经历了分别隶属于卫生部、国家医药/中医药管理局与卫生部并存、国家食品药品监督管理局和卫生部下属国家食品药品监督管理局的一系列变化。药品的审评审批也经历了省级主管部门具有审批权、国家和省级主管部门均有审批权以及目前的卫生部下属国家食品药品监督管理局（SFDA）统一批准的不同模式。受限于本文的篇幅，本章着重探讨自 1998 年国家食品药品监督管理局成立后，药品的技术审评工作统一划归国家药品审评中心管理以来，我国现行的药品审评和审批现状。 下文主要从两个方面来探讨：1）现有的药品审评审批程序和法规介绍；2）通过本企业在药品审评和审批中遇到的实例，甄别目前在审评和审批管理中遇到的挑战和主要问题。3.1 现有的“审评和审批 ”程序和法规简介3.1.1 现行的药品审评和审批程序目前的药品审评和审批程序按 2007 年 10 月国家药品监督管理局颁布的局令28 号药品注册管理办法执行，其上位法分别为 2001 年和 2002 年修订颁布的药品管理法和药品管理法实施条例 。目前我国药品审评和审批制度主要有如下特点： 一方面为了规范药品的审评审批行为，需要一个高度集权的机构来执行这项工作，另一方面出于对权力滥用的担心，国家药监局将审评审批功能一分为三，包括受理功能，技术审评功能和行政审批功能，由 SFDA 下属的三个不同的职能部门来完成，相互监督。尽管这种设置的良好初衷，其潜在的弊病就是大大降低了政府的工作效率。同时，在药品技术审评的过程中，药品检验、GMP 合规性方面还需获得药监局下属其他平行部门，如中国药品和生物制品检定所、国家药品认证中心和省级药品监管部门的支持。 一个新药的审评和审批必须经历两报两批的程序，即临床研究申请和上市/生产许可的申请； 进口药的审评和审批集中在 SFDA 完成；国产新药的审评和审批由18省级药品监督管理局和省级药品检验机构完成对资料完整性的形式审查和对研制现场和生产现场的实地考察，以及报生产时对三批样品的检验；SFDA 药品审评中心和注册司则分别执行对申请的技术审评和行政审批。药品注册管理办法对各类药品的分类、审评程序和审评时限作了详细地规定。下面以进口药品为例，图 1 和图 2 分别列举了进口药品临床研究申请和上市申请的流程和时限。19申请人提出申请 根据需要，对研制情况及生产条件进行现场考察国家药监局形式审查、通知进行药品检验及标准复核（30 日）药审中心技术审评（90/80 日*）中检所组织检验样品、复核标准（85 日）要求申请人在 4 个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评（30/20 日）*）国家药监局审批（40/30*）不批准或退审批准进行临床研究申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局备案 实施临床研究*注：斜线前为一般审批时限，斜线后为特殊审批时限。均为工作日。图 1. 进口药品（按新药管理）临床研究申请的审批流程图(根据 SFDA28 号令绘制)20申请人提出申请根据需要，对研制情况（含临床研究）及生产条件进行现场考察国家药监局形式审查、通知进行药品检验及标准复核（30 日）药审中心技术审评（150/120 日*）中检所组织检验样品、复核标准（85 日）要求申请人在 4 个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评（50/30 日）*）国家药监局审批（40/30*）不批准或退审批准上市申请， 核发批件*注：斜线前为一般审批时限，斜线后为特殊审批时限。均为工作日。如有需要，完成生产现场检查图 2. 进口药品（按新药管理）上市申请的审批流程图(根据 SFDA28 号令绘制)213.1.2 现行药品审评和审批程序的配套法规和规章自 1998 年 SFDA 成立以来，我国的药品审评和审批体系已经初步建立，2003 年 9 月 1 日，世界卫生组织派专家到 SFDA，对整个药品审评体系进行了严格、认真细致的考评，主要评价为：中国已经过建立了一套完善的药品注册管理系统。我国目前在审评和审批方面的法规和工作文件主要涵盖两个方的内容，分别是：1）针对工业界/研究机构指导产品研发的技术指导原则； 2）针对审评/审评人员的审评程序和审评质量管理。 表 1 和表 2 分别对 SFDA 和药审中心发布的、现有的、针对审评/审评人员的关于审评程序和审评质量管理的法规和工作文件做了一个梳理。对自 2003 年已发布的 73 个针对工业界/ 研究机构指导产品研发的技术指导原则在此则不作一一的赘述，可参见药品审评中心的官网，其链接如下: http:/www.cde.org.cn/zdyz.do?method=initValue&frameStr=0。表 1. SFDA 发布的、现行的、与审评程序和审评质量管理相关的法规和工作文件序号 实施年份 文件名称1 2007.10 药品注册管理办法2 2009.1 新药注册特殊审批管理规定3 2009.9 药品技术转让注册管理规定4 2000.5 国家药品审评专家管理办法(试行)5 2006.6 药品说明书和标签管理规定6 2005.11 国家食品药品监督管理局药品特别审批程序7 2008.5 药品注册现场核查管理规定8 2008.1 中药注册管理补充规定（原始数据来源于 SFDA 和 CDE 官网）22表 2. CDE 发布的、现行的、与审评程序和审评质量管理相关的法规和工作文件序号 发布日期 标题1 20070228 药品审评中心审评计划管理规范（试行） 2 20070228 药品审评中心药品技术审评工作程序（试行） 3 20070228 药品审评中心专业审评会议管理规范（试行） 4 20070228 药品审评中心综合审评会议管理规范（试行） 5 20050204 药品审评中心审评要点管理规范（试行） 6 20031002 关于印发药品审评中心技术审评工作授权管理规范（试行） 通知 7 20030530 药物研究技术指导原则起草和修订规范（试行） 8 20030411 药品审评中心药学、医学评价研究组工作规范（试行）9 20030406 药品审评中心保密管理规定（