S-噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂 说明书

1 核准日期： 噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】【药品名称】 通用名称：噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂 商品名称：思合华能倍乐/Spiolto Respimat 英文名称：Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray 汉语拼音：Saituoxiuan Aodateluo Xirupenwuji 【成份】【成份】 本品为复方制剂，活性成分为噻托溴铵和盐酸奥达特罗。 噻托溴铵： 化学名称：(1,2,4,5,7)3-恶-9-氮翁三环3.3.1.02,4壬烷,7-(羟基-二-2-噻吩乙酰基)氧 基-9,9-二甲基,溴化物,一水合物 化学结构式： 分子式：C19H22NO4S2Br H2O 分子量：490.4 盐酸奥达特罗： 化学名称：2H-1,4-苯并恶嗪-3H(4H)-酮,6-羟基-8-(1R)-1-羟基-2-2-(4-甲氧苯基)-1,1-二甲 基乙基氨基乙基-,单盐酸盐 化学结构式： 2 分子式：C21H26N2O5 HCl 分子量： 422.91 辅料：苯扎氯铵、依地酸二钠、1M 盐酸、注射用水。 【性状】【性状】 本品为无色澄清液体， 装于铝壳包覆的塑料药瓶中， 使用时插入吸入器中， 揿压吸入器， 药液呈雾状喷出。 【适应症】【适应症】 本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和肺气肿） 患者的长期维持治疗，以缓解症状。 【规格】【规格】 每瓶 60 喷，每喷含噻托铵 2.5g（相当于噻托溴铵一水合物 3.124g）和奥达特罗 2.5g （相当于盐酸奥达特罗 2.736g） 。 【用法用量】【用法用量】 本品只能吸入使用。 药瓶只能插入能倍乐吸入器中， 并通过能倍乐吸入器吸入使用。 由能倍乐吸入器喷出的 2 揿药物为 1 个药用剂量。 成人推荐剂量为噻托铵 5g 和奥达特罗 5g，每日 1 次，每次吸入 2 揿，每日在相同 的时间通过能倍乐吸入器吸入（参见【使用说明】 ） 。 不得超过推荐剂量。 使用使用说明说明 开始使用本品前请仔细阅读使用说明。 每天仅需使用一次本品。每次使用时需要喷 2 揿。 3 能倍乐吸入器示意图 如果超过 7 天未使用该品，应先朝地面释放 1 揿。 如果超过 21 天未使用该品，应按照“初次使用前的准备”项下重复步骤 4 至 6， 直至见到水雾喷出。然后再重复步骤 4 至 6 三次。 请勿触碰透明底座内的针刺器。 吸嘴 通气孔 保险扣 药物释放按钮 透明底座 针刺器 防尘帽 药瓶 4 能倍乐能倍乐吸入器的保养吸入器的保养 只能用湿布或湿纸巾清洁吸嘴，包括吸嘴内部的金属部分，每周至少一次。 吸嘴上如有轻微褪色不会影响本吸入器的性能。 如有必要，使用湿布擦拭能倍乐吸入器外表面。 何时需要更换新的何时需要更换新的噻托溴铵奥达特罗噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂吸入喷雾剂 本吸入喷雾剂中含 60 揿（30 个药用剂量） ，应按照指示方法使用（每日一次，每 次 2 揿） 。 药物剂量指示计可以显示大致剩余药量。 当药物剂量指示计指针进入刻度的红色区域时，需要更换一个新的噻托溴铵奥达 特罗吸入喷雾剂，此时大约还剩余 7 天的药量（14 揿） 。 一旦药物剂量指示计指针到达红色刻度末端，本品的能倍乐吸入器会自动锁住， 这表明已经没有更多的剂量可以释放。此时，透明底座不能再旋动。 自初次使用本品后三个月，即使药物尚未用完也应当丢弃。 初次使初次使用前的准备用前的准备 1. 取下透明底座取下透明底座 保持防尘帽关闭的状态。 按住保险扣， 同时用另一只手用力拔 下透明底座。 2. 插入药瓶插入药瓶 将药瓶的细小一端插入吸入器。 将吸入器置于稳固平面上， 用力向下 按压，使其良好对位。 药瓶一旦插入吸入器后就不要再将 其拆下。 满 空 药物剂量指示计 “咔哒”声 保险扣 透明底座 5 3. 重新装回透明底座重新装回透明底座 将透明底座重新装回原来的位置， 直 到发出咔哒声。 请勿再次拆卸透明底座。 4. 旋转旋转 保持防尘帽关闭的状态。 按照吸入器标签上箭头所示方向旋 转透明底座直到发出咔哒声（即旋 转半周） 。 5. 打开打开 将防尘帽充分打开。 6. 按压按压 将吸入器指向地面。 按压药物释放按钮。 盖上防尘帽。 重复步骤4-6， 直到看见有水雾喷出看见有水雾喷出。 看到水雾喷出后， 再重复步骤 4-6 三 次。 现在，您可以开始使用能倍乐吸入 器了。这些步骤不会影响本品可提 供的药用剂量。在完成以上准备步 骤后，本品将能为您提供 60 揿（30 个药用剂量）的药物。 透明底座 箭头 防尘帽 药物释放按钮 6 日常使用日常使用 旋转旋转 保持防尘帽关闭的状态。 按照吸入器标签上箭头所示方向旋旋 转转透明底座直到发出咔哒声（即旋 转半周） 。 打开打开 将防尘帽充分打开打开。 按压按压 缓慢而充分地呼气。 用嘴唇含住吸嘴末端，但不要堵住 通气孔。将吸入器指向咽喉后部。 用嘴缓慢地深吸气的同时，按按压压药 物释放按钮，然后继续缓慢且在可 耐受的范围内尽量长时间地吸气。 屏住呼吸10秒钟或在可耐受的范围 内尽量长时间地屏住呼吸。 重复旋转旋转、打开打开、按压按压步骤，一共 吸入 2 揿。 关闭防尘帽直到再次使用能倍乐 吸入器。 【不良反应】【不良反应】 a. 安全性特征概述 所列出的不良反应大多可归因于本复方制剂中成份噻托铵的抗胆碱能特性或奥达特罗 的2-肾上腺素能特性。 b. 不良反应概述 箭头 防尘帽 通气孔 7 以下列举的不良反应发生率是基于在慢阻肺患者中开展的、 持续 4 周至 52 周治疗的 8 项平行分组、活性对照或安慰剂对照临床试验的汇总结果中噻托铵 5 g/奥达特罗 5 g 剂量 组（5646 例患者）所观察到的药物不良反应（即与噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂有关的事 件）的大致发生率。 以下按照系统器官分类方式显示了在本复方制剂临床试验中报告的所有不良反应。 这里还包括既往使用两个单一成份时报告的所有不良反应。 发生频率定义如下： 十分常见 （ 1/10） ； 常见 （ 1/100 至< 1/10） ； 偶见 （ 1/1,000 至< 1/100） ； 罕见 （ 1/10,000 至< 1,000） ；十分罕见（< 1/10,000） ；不明确（基于现有数据无法估计） 。 感染和传染：感染和传染： - 不明确：鼻咽炎 代谢和营养异常：代谢和营养异常： - 不明确：脱水 神经系统异常：神经系统异常： - 偶见：头晕、头痛 - 罕见：失眠 眼部异常：眼部异常： - 罕见：视物模糊 - 不明确：青光眼、眼内压升高 心脏异常：心脏异常： - 偶见：心动过速 - 罕见：房颤、室上性心动过速、心悸 血管异常：血管异常： - 罕见：高血压 呼吸、呼吸、胸胸腔和纵隔异常：腔和纵隔异常： - 偶见：咳嗽、发声困难 - 罕见：喉炎、咽炎、鼻衄、支气管痉挛 - 不明确：鼻窦炎 胃肠道异常：胃肠道异常： - 偶见：口干 - 罕见：便秘、口咽念珠菌病、牙龈炎、口腔炎、恶心 - 不明确：肠梗阻（包括麻痹性肠梗阻） 、吞咽困难、胃食管反流病、舌炎、龋齿 皮肤和皮下组织异常皮肤和皮下组织异常、免疫系统异常、免疫系统异常： - 罕见：超敏反应、血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、瘙痒 - 不明确：速发型超敏反应、皮肤感染和皮肤溃疡、皮肤干燥 肌肉骨骼和结缔组织异常：肌肉骨骼和结缔组织异常： - 罕见：关节痛、背痛 1、关节肿胀 肾脏和泌尿系统异常：肾脏和泌尿系统异常： - 罕见：尿潴留、尿路感染、排尿困难 1本复方制剂已报告，而单一成份制剂未报告的不良反应。 8 c. 特定不良反应描述 由于噻托铵和奥达特罗成份的存在， 本复方制剂兼有抗胆碱能特性和 2-肾上腺素能特 性。 抗胆碱能不良反应特征： 在使用本复方制剂治疗、 为期 52 周的长期临床试验中， 常见的抗胆碱能不良反应为口 干， 复方治疗组患者的发生率约为 1.3%， 噻托铵 5g 组和奥达特罗 5g 组患者的发生率分 别为 1.7%和 1%。因口干导致了 2/4968（0.04%）本复方制剂治疗的患者停药。 与抗胆碱能特性相关的严重不良反应包括青光眼、便秘、肠梗阻（包括麻痹性肠梗阻） 和尿潴留。 -肾上腺素能不良反应特征： 作为本复方制剂成份之一的奥达特罗属长效 2-肾上腺素能受体激动剂类药物。因此， 应考虑上述并未列出的与 -肾上腺素能受体激动剂类相关的其他不良反应，如心律失常、 心肌缺血、心绞痛、低血压、震颤、头痛、精神紧张、恶心、肌肉痉挛、疲劳、不适、低 钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。 d. 其他特殊人群 抗胆碱能作用可能随年龄增长而增强。 【禁忌】 禁用于对噻托铵（tiotropium） 、奥达特罗、或本复方制剂中任何辅料过敏的患者。 也禁用于对阿托品或其衍生物（如：异丙托铵或氧托铵）有过敏史的患者。 所有长效 2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）均禁用于未使用长期控制药物的哮喘患 者（参见【注意事项】 ） 。本复方制剂不适用于治疗哮喘。 【注意事项】【注意事项】 一般警告 本品每日使用次数不得多于一次。 哮喘 本品不得用于治疗哮喘。尚未对本品用于哮喘治疗的有效性和安全性进行研究。 哮喘相关死亡哮喘相关死亡 一项在哮喘患者中开展的大型安慰剂对照研究数据显示，一项在哮喘患者中开展的大型安慰剂对照研究数据显示，长效长效 2-肾上腺素能受体激肾上腺素能受体激 动剂动剂（LABA） ，如奥达特罗（本复方制剂的活性成份之一） ，） ，如奥达特罗（本复方制剂的活性成份之一） ，可能增加哮喘相关死亡的风可能增加哮喘相关死亡的风 险。目前尚无数据确定长效险。目前尚无数据确定长效 2-肾上腺素能受体激动剂是否增加肾上腺素能受体激动剂是否增加慢阻肺慢阻肺患者的死亡率。患者的死亡率。 一项为期一项为期 28 周、安慰剂对照的美国研究比较了在哮喘常规治疗的基础上添加另一种周、安慰剂对照的美国研究比较了在哮喘常规治疗的基础上添加另一种 长效长效 2-肾上腺素能受体激动剂（沙美特罗）或安慰剂的安全性，其数肾上腺素能受体激动剂（沙美特罗）或安慰剂的安全性，其数据显示，接受沙美据显示，接受沙美 特罗治疗的患者中哮喘相关死亡有所增加（接受沙美特罗治疗的患者中为特罗治疗的患者中哮喘相关死亡有所增加（接受沙美特罗治疗的患者中为 13/13, 176，相，相 比接受安慰剂治疗的患者中为比接受安慰剂治疗的患者中为 3/13, 179；相对风险相对风险为为 4.37，95% CI 为为 1.25, 15.34） 。哮喘） 。哮喘 相关死亡的风险增加被认为是长效相关死亡的风险增加被认为是长效 2-肾上腺素能受体激动剂（包括奥达特罗，肾上腺素能受体激动剂（包括奥达特罗，本复方制本复方制 剂剂的活性的活性成份成份之一）的类效应。尚未进行足以确定接受之一）的类效应。尚未进行足以确定接受本复方制剂本复方制剂治疗的患者中哮喘相关治疗的患者中哮喘相关 死亡率是否升高的研究。尚未确定死亡率是否升高的研究。尚未确定本复方制剂本复方制剂在哮喘患者中的安全性和有效性。在哮喘患者中的安全性和有效性。本复方制本复方制 剂剂不适用于治疗哮喘。不适用于治疗哮喘。(参见参见【禁忌】【禁忌】) 疾病恶化和急性发作 本复方制剂不得用于治疗患者的慢阻肺急性恶化 （可能危及生命） 。 尚未开展本复方制 剂在慢阻肺急性恶化患者中的研究。在此种情况下，不适合使用本复方制剂。 9 本复方制剂不得用于缓解急性症状， 即不得用作支气管痉挛急性发作的急救治疗药物。 尚未开展本复方制剂用于急性症状缓解的研究，且不得使用额外的剂量以达到缓解急性症 状的目的。应通过吸入短效 2-受体激动剂治疗急性症状。 当开始使用本复方制剂治疗时， 应指导已接受吸入性短效 2-受体激动剂规律治疗 （例 如，每日 4 次）的患者停止这些药物的规律使用，并将这些药物仅用于急性呼吸道症状的 对症缓解治疗。 当开具本复方制剂时， 医疗保健提供者也应该开具吸入性短效 2-受体激动 剂，并指导患者如何使用。吸入性 2-受体激动剂的使用量增加是疾病恶化的信号，需尽快 进行医学观察。 慢阻肺可在数小时内迅速恶化，或经历数天甚至更长时间而缓慢恶化。如果本复方制 剂不能继续控制支气管收缩的相关症状，或患者的吸入性短效 2-受体激动剂的疗效减弱， 或患者需要吸入比平常更多的短效 2-受体激动剂， 这些都可能是疾病恶化的标志。 在这种 情况下，应立即对患者和慢阻肺治疗方案进行重新评估。这种情况下增加本复方制剂的每 日使用剂量并超过推荐剂量是不合适的。 过量使用本复方制剂以及与长效2-受体激动剂联合使用 与其他含 2-肾上腺素能药物的吸入性药物一样， 本复方制剂的使用不得超过推荐的每 日用药次数， 使用剂量不得高于推荐剂量， 也不得与其他含长效 2-受体激动剂的药物联合 使用，因为这些做法可能会导致药物过量。既往曾报告与过量使用吸入型拟交感神经药物 相关的具有临床意义的心血管影响和死亡事件。 急性支气管痉挛 本复方制剂不适用于支气管痉挛急性发作的治疗，即不得不得用作急救治疗药物用作急救治疗药物。 超敏反应 本复方制剂给药后可能发生速发型超敏反应，包括荨麻疹、血管性水肿（包括唇、舌 或喉咙的肿胀） 、皮疹、支气管痉挛、严重速发型超敏反应或瘙痒。如果出现此类反应，应 该立即停止本复方制剂的治疗，并考虑其他治疗。鉴于噻托铵与阿托品的结构式相似，对 阿托品及其衍生物有超敏反应病史的患者使用本复方制剂时，应密切监测其是否出现相似 的超敏反应。 矛盾性支气管痉挛 与其他吸入药物一样，本复方制剂可能会导致可能危及生命的矛盾性支气管痉挛。如 果发生矛盾性支气管痉挛，应立即停用本复方制剂，并改用其他替代治疗。 窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻 鉴于噻托铵（tiotropium）的抗胆碱能活性，本复方制剂应慎用于窄角型青光眼、前列 腺增生或膀胱颈梗阻患者（例如排尿困难、尿痛） 。如果发生上述任何体征或症状，应立即 就医。 肝损伤和肾损伤患者 本品中所含的噻托铵是一种主要经肾脏排泄的药物，奥达特罗是一种主要经肝脏代谢 的药物。 肝损伤患者 轻度和中度肝损伤的患者可以按照推荐剂量使用本品。 目前尚无重度肝损伤患者使用奥达特罗的数据。 肾损伤患者 肾损伤患者使用本品不必调整剂量。 由于噻托铵主要是经肾脏排泄，中度到重度肾损伤患者（肌酐清除率100 次） ，因此在具有这些病史的患者中使用本复方制剂的经验有限。本复方制剂应 慎用于这些患者。 与其他 2-肾上腺素能受体激动剂一样， 奥达特罗可能会在某些患者中产生具有临床意 义的心血管作用的影响， 表现为脉搏加快、血压升高、和/或症状增加。一旦发生这些作用， 可能需要停止治疗。此外，据报道，-肾上腺素能受体激动剂诱发心电图（ECG）改变， 例如 T 波低平、QTc 间期延长和 ST 段压低，但这些观察结果的临床意义尚不清楚。血管 疾病患者应慎用长效 2-肾上腺素能受体激动剂，尤其是冠状动脉供血不足、心律失常、肥 厚型梗阻性心肌病和高血压患者。 低钾血症 2-肾上腺素能受体激动剂可能会使某些患者发生明显的低钾血症，从而可能产生心血 管副作用。血钾的降低通常是一过性的，不需补钾。对于重度慢阻肺患者来说，低钾血症 可能会由于缺氧以及合并治疗而加重（参见【药物相互作用】 ） ，这可能会增加患者心律失 常的易感性。 高血糖 吸入高剂量的 2-肾上腺素能受体激动剂可能使血糖水平升高。 合并疾病 与其他拟交感胺类药物一样，惊厥性疾病或甲状腺功能亢进、已知或怀疑 QT 间期延 长的患者和对拟交感胺类应答异常的患者应慎用奥达特罗。据报告， 相关 2-受体激动剂沙 丁胺醇静脉内给药数次可加重已经存在的糖尿病和酮症酸中毒。 麻醉 由于和 -受体激动剂类支气管舒张剂相关的心脏不良反应的易感性增加，在进行采用 卤化烃麻醉剂的择期手术的情况下需谨慎。 对驾驶和操纵机械能力的影响 11 目前尚未针对本复方制剂对驾驶和操纵机械能力的影响进行研究。 然而，应告知患者已有报告在使用本复方制剂时出现头晕或视物模糊。因此，在驾驶 汽车或操纵机械时应慎用本复方制剂。如果患者出现这些症状，应避免从事如驾驶或操纵 机械等存在潜在风险的工作。 【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期 作为一项预防措施，在妊娠期间最好避免使用本复方制剂。 与其他2-肾上腺素能受体激动剂相似，由于对子宫平滑肌的松弛效应，本复方制剂中 成份奥达特罗可抑制分娩。 噻托铵 妊娠期妇女使用噻托铵（tiotropium）的数据资料非常有限。动物研究表明，当给予临 床相关剂量时未发现直接或间接的有关生殖毒性的有害影响（参见【毒理研究】 ） 。 奥达特罗 对于奥达特罗，无可用的妊娠暴露临床数据。奥达特罗的临床前数据表明，当给予高 倍的治疗剂量时可见 -肾上腺素能受体激动剂的典型效应（参见【毒理研究】 ） 。 哺乳期 目前尚未获得哺乳期妇女暴露于噻托铵和/或奥达特罗的临床数据。 在噻托铵和奥达特罗的动物研究中，已在哺乳期大鼠的乳汁中检测到该药物成份和/ 或其代谢产物，但噻托铵和/或奥达特罗是否会进入人乳汁尚不清楚。应在考虑到哺乳婴儿 的获益和母亲的治疗获益后，决定是否停止哺乳或放弃本复方制剂的治疗。 生育能力 目前尚未获得噻托铵和奥达特罗或二者的复方组合对于生育能力产生影响的临床数 据。 【儿童用药】【儿童用药】 尚无儿科患者（年龄在 18 岁以下）应用本复方制剂的相关经验。儿科患者应用本复方 制剂的安全性和有效性尚未确立。 【老年用药】【老年用药】 老年患者可按照推荐剂量使用本复方制剂。 【药物相互作用】【药物相互作用】 虽然尚未进行正式的药物相互作用研究，本复方制剂在与其他常用的慢阻肺治疗药物 （包括短效拟交感神经性支气管舒张剂和吸入性类固醇激素）联合使用时，未发现药物相 互作用的临床证据。 抗胆碱能药物 未对噻托铵和其他抗胆碱能药物长期联合应用进行研究。联合使用多种抗胆碱能药物 可能发生叠加性相互作用。因此，不建议本复方制剂与其他抗胆碱能药物长期联合使用。 肾上腺素能药物 若通过任何给药途径给予额外的肾上腺素能药物， 则可能会增强奥达特罗的交感作用， 故应慎用。 12 黄嘌呤衍生物、皮质类固醇激素或利尿剂 噻托铵已作为合并药物与短效和长效支气管舒张剂拟交感神经药（-受体激动剂） 、甲 基黄嘌呤和口服及吸入皮质类固醇激素一同给药，未增加不良反应。联合使用黄嘌呤衍生 物，皮质类固醇激素或非保钾利尿剂可能会增强肾上腺素能受体激动剂的降血钾作用（参 见【注意事项】 ） 。 非保钾利尿剂 -受体激动剂可使非保钾利尿剂（如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂）导致的 ECG 变化和 或低钾血症急性加重，特别是超出 -受体激动剂的推荐剂量时。虽然尚不清楚这些效应的 临床意义，但本复方制剂与非保钾利尿剂联合给药时建议谨慎使用。 -受体阻滞剂 -肾上腺素能受体拮抗剂（-受体阻滞剂）和奥达特罗（本复方制剂成份之一）联用 时，可能会干扰彼此的作用。-受体阻滞剂在慢阻肺患者中不仅阻碍 -受体激动剂的治疗 作用，也可导致重度支气管痉挛。因此，慢阻肺患者通常不能接受 -受体阻滞剂治疗。然 而，在某些情况下，如作为慢阻肺患者心肌梗塞后的预防措施，可能尚无可接受的方法来 代替 -受体阻滞剂。在此种情况下，可以考虑使用心脏选择性 -受体阻滞剂，但仍应谨慎 给药。 单胺氧化酶抑制剂（MAO） 、三环类抗抑郁药物、延长QTc间期的药物 单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或其他已知可延长 QTc 间期的药物， 可能会增强 本复方制剂对心血管系统的作用。已知延长 QTc 间期的药物可能与室性心律不齐的风险增 加相关。 药物之间的药代动力学相互作用 在与用作 CYP2C9 模型抑制剂的氟康唑联合使用的药物相互作用研究中未观察到对奥 达特罗全身暴露的相关影响。 与强效 P-gp 和 CYP3A4 抑制剂的酮康唑联合使用时，可使奥达特罗全身暴露量大约 增加了 70%。无需对本复方制剂进行剂量调整。 体外研究显示， 在临床实践中所达到的血浆浓度下奥达特罗不会抑制 CYP 酶或药物转 运蛋白。 【药物过量】【药物过量】 有关本复方制剂药物过量的资料有限。在慢阻肺患者中给予剂量高达 5g/10g（噻托 铵/奥达特罗） ，在健康受试者中给予剂量高达 10g/40g（噻托铵/奥达特罗）对本复方制 剂进行了药物过量研究，未观察到有临床意义的影响。药物过量可导致噻托铵的抗毒蕈碱 样作用增强和/或奥达特罗的 2受体激动剂作用增强。 症状 抗胆碱能药物噻托铵的过量 大剂量使用噻托铵可能会引起抗胆碱能作用相关体征与症状，如唾液流量减少、口干/ 咽喉干燥和鼻粘膜干燥。 2-受体激动剂奥达特罗的过量 奥达特罗过量可能导致增强的 2-肾上腺素能受体激动剂的特征性作用，即心肌缺血、 高血压或低血压、心动过速、心律不齐、心悸、头晕、精神紧张、失眠、焦虑、头痛、震 颤、口干、肌肉痉挛、恶心、疲劳、不适、低钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。 13 药物过量的处理 应停用本复方制剂的治疗。 并考虑进行支持治疗和对症治疗。 严重病例则应住院治疗。 可以考虑使用心脏选择性 -受体阻滞剂，但必须非常谨慎地使用，因为使用 -肾上腺素能 受体阻滞剂可能会引发支气管痉挛。 【临床试验临床试验】 对心脏电生理的影响 噻托铵（tiotropium） ： 在53例健康志愿者中实施的一项QT专项研究中， 在12天内给予噻托铵吸入粉剂18g 和 54g（即治疗剂量的 3 倍）未显著延长 ECG 的 QT 间期。 奥达特罗： 一项双盲、随机、安慰剂和活性药物（莫西沙星）对照的研究评估了奥达特罗对 ECG T/QTc 间期的作用，该研究共纳入 24 名健康男性和女性志愿者。与安慰剂相比，10、20、 30 和 50g 单剂量的奥达特罗在给药后 20 分钟至 2 个小时之间，QT 间期相对于基线期改 变的均数呈剂量依赖性，增加值介于 1.6ms（10g 奥达特罗）至 6.5ms（50g 奥达特罗） 之间，所有剂量水平的双侧 90%置信区间的上限均小于 10ms。 在为期 48 周的安慰剂对照 III 期临床试验的一个包括 772 名患者的子集中，采用 24 小时连续记录心电图 （Holter 监测） 评估 5g 和 10g 剂量的奥达特罗对心率和心律的影响。 目前尚未观察到心率或早搏变化幅度的均数存在剂量相关或时间相关的趋势或模式。从基 线期至治疗结束的早搏数的改变未显示奥达特罗 5g、10g 以及安慰剂之间存在有意义的 差别。 噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂： 两项对本复方制剂进行的为期 52 周的随机、 双盲试验中， 纳入了 5162 例慢阻肺患者。 汇总分析中，在第 85、169 和 365 天给药后 40 分钟，校正的 QTcF 间期（经 Fridericia 方 法校正） 较基线期的变化值大于 30ms 的受试者例数的范围在复方制剂组分别为 3.1%、 4.7% 和 3.6%。与之相对应，在奥达特罗 5g 组的这类受试者例数的范围分别为 4.1%、4.4%和 3.6%；在噻托铵 5g 组的这类受试者例数的范围分别为 3.4%、2.3%和 4.6%。 临床有效性和安全性 本复方制剂的 III 期临床开发项目包括三项随机、双盲试验： (i) 两项设计相同的、为期 52 周的平行分组试验，比较了本复方制剂与噻托铵 （tiotropium）5g 和奥达特罗 5g（1029 名患者接受本复方制剂） （试验 1 和 2） ； (ii) 一项为期 6 周的交叉试验，比较了本复方制剂与噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 以及 安慰剂（139 名患者接受本复方制剂） （试验 3） ； 在这些试验中，进行比较的产品噻托铵 5g、奥达特罗 5g 和安慰剂，均通过能倍乐 吸入器给药。 患者特征 为期 52 周的全球性临床试验 （试验 1 和 2） 共招募了 5162 名患者， 主要为男性 （73%） 、 白种人（71%）或亚洲人（25%） 、平均年龄为 64.0 岁。使用支气管舒张剂之后的平均 FEV1 为 1.37L（GOLD2（50%） ，GOLD3（39%）和 GOLD4（11%） ） 。2-受体激动剂反应的均 数为基线值的 16.6%（0.171L） 。允许同时应用的肺部治疗用药包括吸入型皮质类固醇激素 （47%）和黄嘌呤类药物（10%） 。 为期 6 周的临床试验（试验 3）是在欧洲和北美洲进行。在所招募的 219 名患者中， 14 大多数为男性（59%）和白种人（99%） 、平均年龄为 61.1 岁。使用支气管舒张剂后的平均 FEV1值为 1.55L（GOLD2（64%） ，GOLD3（34%） ，GOLD4（2%） ） 。2-受体激动剂反应 的均数为基线值的 15.9%（0.193L） 。允许同时应用的肺部治疗用药包括吸入型皮质类固醇 激素（41%）和黄嘌呤类药物（4%） 。 对肺功能的影响 在为期 52 周的临床试验中， 每日早晨给予一次本复方制剂， 与噻托铵 （tiotropium） 5g 相比，在首次给药后 5 分钟内可显著改善肺功能（本复方制剂的 FEV1增加均数为 0.137L， 噻托铵5g的增加均数为0.058L （p<0.0001） ， 奥达特罗5g的增加均数为0.125L （p=0.16） ） 。 在这两项研究中， 均可观察到 24 周后本复方制剂的 FEV1 AUC0-3h反应和 FEV1谷值反 应（肺功能主要终点）较噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 显著改善（表 1） 。 表表1：24周后周后本本复方复方制剂制剂与噻托铵与噻托铵5g组组、奥达特罗奥达特罗5g组的组的FEV1AUC0-3h反应和反应和FEV1谷值反应的差值（试谷值反应的差值（试 验验1和和2） FEV1AUC0-3h反应反应 FEV1谷值反应谷值反应 试验试验 1 试验试验 2 试验试验 1 试验试验 2 n 均数均数 n 均数均数 n 均数均数 n 均数均数 本本复方复方制剂制剂相比相比于于 522 - 502 - 521 - 497 - 噻托铵噻托铵 5g 526 0.117L 500 0.103L 520 0.071L 498 0.050L 奥达特罗奥达特罗 5g 525 0.123L 507 0.132L 519 0.082L 503 0.088L 治疗前基线期 FEV1：试验 1=1.16L；试验 2=1.15L 对于所有比较 p0.0001 与噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 相比， 本复方制剂可使增强的支气管舒张作用在整个 52 周的治疗期间持续存在。根据患者每天的检测记录，与噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 相比， 本复方制剂还能改善晨间和夜间的呼气峰值流速（PEFR） 。 在为期 6 周的试验中，在整个 24 小时给药间期，与噻托铵 5g、奥达特罗 5g 以及安 慰剂相比，本复方制剂可显著增加 FEV1的反应（p<0.0001，表 2） 。 表表2：6周后， 在连续周后， 在连续24小时给药间期本复方制剂与噻托铵小时给药间期本复方制剂与噻托铵5g、 奥达特罗、 奥达特罗5g和安慰剂的和安慰剂的FEV1（L）差值）差值 （试（试 验验3） n 3 小时内小时内 平均值平均值 n 12 小时内小时内 平均值平均值 24 小时内平小时内平 均值均值 1 谷值谷值 本复方本复方制剂制剂相比相比于于 138 138 噻托铵噻托铵 5g 137 0.109 135 0.119 0.110 0.079 奥达特罗奥达特罗 5g 138 0.109 136 0.126 0.115 0.092 安慰剂安慰剂 135 0.325 132 0.319 0.280 0.207 治疗前基线期 FEV1=1.30L 1主要终点 对于所有比较，p<0.0001 n=患者例数 呼吸困难 24 周后（试验 1 和试验 2） ，复方制剂组的 TDI 病灶评分均数为 1.98 个单位，与噻托 铵 5g（差值均数为 0.36，p=0.008）和奥达特罗 5g（差值均数为 0.42，p=0.002）相比显 著改善。 与噻托铵 5g 组 （54.9%比 50.6%， p=0.0546） 和奥达特罗 5g 组 （54.9%比 48.2%， p=0.0026）相比，本复方制剂治疗组中获得具有临床意义的 TDI 总评分改善（MCID 值被 定义为至少 1 个单位）的患者数更多。 急救药物的应用 与接受噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 治疗的患者相比，接受本复方制剂治疗的患者在日 间和夜间使用急救药物沙丁胺醇的次数更少 （与噻托铵 5g 组每天日间使用 0.97 次和奥达 15 特罗 5g 组每天日间使用 0.87 次相比，复方制剂组平均每天日间使用急救药物 0.76 次， p<0.0001；与噻托铵 5g组每天夜间使用 1.69 次和奥达特罗 5g组每天夜间使用 1.52次相 比，复方制剂组平均每天夜间使用急救药物 1.24 次，p <0.0001，试验 1 和试验 2）。 患者整体评级 根据患者的整体评级（PGR）量表，与接受噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 治疗的患者相 比，接受本复方制剂治疗的患者自评的呼吸道状况改善更大（试验 1 和试验 2） 。 急性加重 此前的研究已表明，与安慰剂相比，噻托铵 5g 降低慢阻肺急性加重的风险具有统计 学意义。在为期 52 周的关键性试验（试验 1 和 2）中慢阻肺急性加重被作为一个附加研究 终点。在汇总后的数据集中，本复方制剂治疗组至少发生一次中度/重度慢阻肺急性加重的 患者比例为 27.7%，噻托铵 5g 组的比例为 28.8%（p=0.39） 。这些研究并非专门设计用于 评价治疗对慢阻肺急性加重的影响。 通过一项为期 1 年、随机、双盲、活性对照平行分组临床试验（试验 9） ，比较本复方 制剂与噻托铵 5g 组的慢阻肺急性加重情况。除抗胆碱能药物、长效 -受体激动剂和这两 种药物的复方制剂以外，所有呼吸系统药物，例如快速起效的 -受体激动剂、吸入性皮质 类固醇和黄嘌呤药物， 均允许作为合并治疗， 。 研究的主要终点是中度至重度慢阻肺急性加 重的年发生率（3939 例患者接受本复方制剂治疗，3941 例患者接受噻托铵 5g 治疗） 。 大部分患者是男性（约 71.4%）和白种人（79.3%） 。平均年龄为 66.4 岁，使用支气管 舒张剂后平均 FEV1为 1.187L（标准差为 0.381） ，29.4%的患者存在具有临床意义的心血 管疾病病史。 本试验纳入的 3939 例慢阻肺患者接受本复方制剂治疗后未发现新的副作用； 而且安全 性特征与关键性试验所记录的数据保持一致。 慢阻肺急性加重的定义为“与基础疾病慢阻肺相关的下呼吸道事件或症状（加重或新 发）的组合，持续时间 3 天或以上，需要给予抗生素和/或全身性皮质类固醇激素和/或住 院治疗” 。 与噻托铵 5g 治疗相比，本复方制剂治疗能使中度至重度慢阻肺急性加重的年发生率 进一步降低 7%（率比（RR）为 0.93，99%置信区间（CI） ，0.85-1.02，p=0.0498） 。该研究 所设计的显著性水平为 1%。 本复方制剂治疗能使慢阻肺急性加重所致住院的年发生率比治疗降低 11%（RR 0.89， 95% CI 0.76-1.03，p=0.1265） 。除此之外，复方制剂治疗能使需要全身性皮质类固醇激素治 疗的中度至重度急性加重的年发生率降低 20%（RR 0.80, 95% CI 0.68-0.94, p=0.0068） ，还 能使同时需要全身性皮质类固醇激素和抗生素治疗的中度至重度急性加重的年发生率降低 9%（RR 0.91, 95% Cl 0.83-1.00, p=0.0447） 。本复方制剂治疗不能降低仅需要抗生素治疗的 中度至重度急性加重的发生率下降（RR 1.07, 95% CI 0.96-1.20, p=0.2062） 。 本试验将至全因性死亡的时间作为次要终点。 本复方制剂治疗和噻托铵 5g 治疗之间， 全因死亡的风险无显著性差异。本复方制剂组和噻托铵 5g 组，在实际治疗期间（即治疗 期加1天） 分别发现了36和32起死亡事件 （风险比 （HR） 1.09， 95% CI, 0.67, 1.75, p=0.7357） ， 而在计划研究期间 （381天） ， 分别观察到107和121起死亡事件 （HR 0.88, 95% CI, 0.68, 1.15, p=0.3485） 。 关于这项急性加重临床试验（试验 9）的分析见表 3。 表表 3： 本复方制剂本复方制剂治疗对急性加重的影响（试验治疗对急性加重的影响（试验 9） 研究研究 研究研究终点终点 本复方制剂本复方制剂 噻托铵噻托铵 5g 比值比值 p 值值 16 健康相关生活质量 本复方制剂能降低圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分，因而提示可改善健康相关生活 质量。治疗 24 周后，与噻托铵 5g 和奥达特罗 5g 相比，本复方制剂可显著改善 SGRQ 总分的均数（表 4） ；在 SGRQ 问卷的各个部分评分中均得到改善。本复方制剂治疗组中 SGRQ 总分的改善达到有临床意义的最小差值（MCID，被定义为至少较基线降低 4 个单 位）的患者数多于噻托铵 5g 组（57.5%比 48.7%，p=0.0001）和奥达特罗 5g 组（57.5% 比 44.8%，p<0.0001） 。 表表4：治疗：治疗24周后周后SGRQ总分总分 n 各治疗组均数各治疗组均数 （自基线期的改变）（自基线期的改变） 与本复方制剂组的差值与本复方制剂组的差值 均数（均数（p 值）值） 总分总分 基线期 43.5 本复方制剂 979 36.7（-6.8） 噻托铵 5g 954 37.9（-5.6） -1.23（p=0.025） 奥达特罗 5g 954 38.4（-5.1） -1.69（p=0.002） n=患者例数 在另外两项为期 12 周、 安慰剂对照的临床试验中， 主要终点也包括了 12 周后的 SGRQ 总分作为衡量健康相关生活质量的指标。 在为期 12 周的试验中，与安慰剂相比，复方制剂组在第 12 周的 SGRQ 总分均数（主 要终点） 可改善-4.9 分 （95%CI： 6.9， 2.9； p<0.0001） 和-4.6 （95%CI： 6.5， 2.6； p<0.0001） 。 在一项对 12 周试验进行的汇总分析中， 第 12 周时出现具有临床意义的 SGRQ 总分降低 （定 义为与基线相比降低至少 4个单位） 患者比例在复方制剂组 （52%） 高于噻托铵 5g组 （41%； 比值比 1.56（95%CI：1.17，2.07） ，p=0.0022）和安慰剂组（32%；比值比 2.35（95%CI： 1.75，3.16） ，p <0.0001） 。 在试验 9 的所有试验访视中，与噻托铵 5g 相比，复方制剂组可改善慢阻肺评估测试 （CAT， 健康相关生活质量的指标） 得分 （与噻托铵相比的校正平均差异为从第 90 天的-0.7 (95% CI (-1.0, -0.5) )至第 360 天的-0.4 (95% CI (-0.7,-0.1) )，所有 p<0.01） 。在应答者分析中 发现，复方制剂组 CAT 出现具有临床意义改善（定义为下降2 分）的患者比例高于噻托 （N本复方制剂 本复方制剂，N噻托 噻托铵铵5） ） 为期为期1年的年的IIIb期急性期急性 加重研究加重研究 （治疗集：（治疗集： 3939，3941） 慢阻肺慢阻肺急性加重急性加重 的年发生率的年发生率 中度至重度中度至重度 0.90 0.97 RR 0.93 (0.85, 1.02) 99% CI 0.0498 至首次至首次慢阻肺慢阻肺急急 性加重的时间性加重的时间 中度至重度中度至重度 发生事件的患者 数量：1746 发生事件的患 者数量：1777 HR 0.95 (0.87, 1.03) 99% CI 0.1188 急性加重急性加重所致所致住住 院的年发生率院的年发生率 0.18 0.20 RR 0.89 (0.76, 1.03) 95% CI 0.1265 至首次至首次慢阻肺慢阻肺急急 性加重性加重所致所致住院住院 的时间的时间 发生事件的患者 数量：450 发生事件的患 者数量：469 HR 0.93 (0.82, 1.06) 95% CI 0.2773 17 铵 5g 组（分别为 44.51%和 40.77%，比值比为 1.165，95% CI 1.064-1.276，p<0.001） 。 深吸气量、呼吸不适和运动耐量 在三项随机、双盲试验中，研究了本复方制剂对慢阻肺患者的深吸气量、呼吸不适和 症状限制性运动耐量的影响： (i) 两项设计相同的、为期 6 周的交叉试验，比较了本复方制剂与噻托铵 5g、奥达 特罗 5g 和安慰剂对恒定功率踏车检查的影响（450 名患者接受本复方制剂） （试 验 4 和 5） ； (ii) 一项为期 12 周的平行分组试验，比较了本复方制剂与安慰剂对恒定功率踏车检 查（139 名患者接受本复方制剂）和恒速步行检查（在一个患者子集中）的影响 （试验 6） ； 给药 6 周后，与噻托铵 5g（0.114L，p<0.0001；试验 4，0.088L，p=0.0005；试验 5） 、 奥达特罗 5g（0.119L，p<0.0001；试验 4，0.080L，p=0.0015；试验 5）和安慰剂（0.244L， p<0.0001；试验 4，0.265L，p<0.0001；试验 5）相比，本复方制剂显著改善了给药后 2 小 时的静息深吸气量。 在试验 4 和试验 5 中，治疗 6 周后，与安慰剂相比，本复方制剂可使恒定功率踏车检 查的持续时间增加（试验 4：复方制剂组的几何平均持续时间为 454 秒相比于安慰剂组为 375 秒（改善 20.9%，p<0.0001） ；试验 5：复方制剂组的几何平均持续时间为 466 秒相比 于安慰剂组为 411 秒（改善 13.4%，p80mL/min）相比，具有轻度肾损伤的慢阻肺患 者（CLCR50-80mL/min）在每日一次吸入噻托铵达稳态后，AUC0-6,ss轻微升高（增加 1.8-30%） ，而 Cmax,ss相似。与肾功能正常的患者相比，中度至重度肾功能不全的慢阻肺患 者（CLCR<50mL/min）静脉给予噻托铵后，总暴露量加倍（AUC0-4h增加 82%，Cmax增加 52%） ，这已通过吸入干粉后的血药浓度得以证实。 奥达特罗：在肾损伤患者中未发现具有临床意义的全身暴露量的升高。 肝功能不全 噻托铵：肝功能不全预计不会对噻托铵的药代动力学有任何相关影响。噻托铵主要是 经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为 74%） ，少量以简单的非酶酯解方式转化成无药理学 活性的产物。 奥达特罗：无证据表明奥达特罗的消除或蛋白结合率在轻度或中度肝损伤受试者与其 健康对照之间存在差异。尚未在重度肝损伤受试者中进行研究。 【贮藏】【贮藏】 密闭保存，不得冷冻。 请存放于儿童触及不到的安全的地方！ 【包【包装】装】 每盒含一个能倍乐吸入器和一个药瓶，每瓶 60 喷（30 个药用剂量） 。 21 装有药液的药瓶为聚乙烯/聚丙烯材料，配有一个带硅胶密封圈的聚丙烯盖。药瓶被密 封于一个铝制圆筒中。 【有效期】【有效期】 36 个月。 使用有效期：自药瓶插入吸入器后 3 个月内使用。 【执行标准】【执行标准】 进口药品注册标准：JX20180113 【进口药品注册证号进口药品注册证号】 HXXXXXXXX 【生产企业】【生产企业】 公司名称：Boehringer Ingelheim International GmbH 地 址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德国) 生 产 厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 生产地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德国) 国内联系单位：国内联系单位： 上海勃林格殷格翰药业有限公司 地 址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道 1010 号 邮政编码：201203 电话号码/产品服务热线：400-820-5907，800-820-5907 传真号码：(021) 5080 1530 网 址：www.boehringer-