2015年版《中国药典》

,1,2015版药典解析,1、 药典定义2、 药典分类3、 药典作用4、 药典发展5、 编制要求6、 编制过程7、 编制特点8、 分部解读9、 结 束,目 录,2, 2015版药典解析,定义： 国家为保证药品质量，对药品的质量指标、检验方法和生产工艺等所做的技术规定，是药品研究、生产、经营、使用及监督管理等各环节必须共同遵守的，具有强制性的准则和法定依据。,3, 2015版药典解析,常用的国外药典美国药典 （USP）英国药典 （BP）日本药局方 （JP）欧洲药典 （Ph.Eur.）国际药典 （Ph.Int)北欧药典亚洲药典等,4, 2015版药典解析,分类：,我国药典中华人民共和国药典 （Ch.P.）,中华人民共和国药典（CH.P.）Pharmacopoeia of the People,s Republic of China,5, 2015版药典解析,国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准” 中华人民共和国药品管理法明确规定，“药品必须符合国家药品标准。,中国药典由国家药品监督管理部门颁布，是国家为保证药品质量、保证人民用药安全有效、质量可控而制定的药品法典。中国药典对于保证药品质量，维护和保障公众身体健康及用药的合法权益，促进我国医药产业健康发展，具有十分重要的作用。,作用：,中国药典的沿革我国建国后先后出版了九版药典：1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版现行中国药典为2010年版，2010.10.1开始执行1953年版：共一部，收载药品531种1963-2000年版：分一、二两部 一部：中药材、饮片、中药成方制剂等 二部：化学药品及其制剂、药用辅料2005、2010年版：分为一部、二部、三部； 三部：生物制品,6, 2015版药典解析,7, 2015版药典解析,2015版药典将分为四部出版,一部：中药二部：化学药三部：生物制药四部：药典通则、药用辅料,8, 2015版药典解析,2015版药典 特色一：,-药典标准更加系统化、规范化,9, 2015版药典解析,2015版药典 特点二：,各 论 - 具体要求通则（附录） - 基本要求 指导原则凡例、总论 - 总体要求, 求大同，存小异,-健全的标准体系,10, 2015版药典解析,2015版药典 特点三：,各论品种 - 收载品种大幅增加药用辅料 - 品种增加至约270个，新增相关指导原则标准物质 - 新增相关通则和指导原则药 包 材 - 新增相关指导原则, 更加全面的完善药典标准的规定，从药典标准整体上进一步提升对药品质量控制的要求,11, 2015版药典解析,2015版药典 特点四：,附录（通则）、辅料独立成卷 四部,1、 2010版以前，药典的每一部分别制定附录2、以2010版药典为例,一部有附录11条,二部附录149条,三 部附录149条。3、这些附录条目中,附录标题相同内容也相同的有51项,其中一、二、三部都相同的有17项4、还有29条是标题相同但内容不同的,比如制剂通则、薄层色谱法、无菌检查法、试液、缓冲液配置等。,-新药典变化最多的一部,2010版药典收载辅料 132种 占常用辅料比例 24%,12, 2015版药典解析,2015版药典 特点五：,2015版药典收载辅料137种占常用辅料比例49%,-药用辅料标准水平明显提高,注射剂使用辅料：2010版 2015版 2 23,辅料增加率 105%,13, 2015版药典解析,2015版药典 特点五：,-药用辅料标准水平明显提高,极大提升了药用辅料的质量水平 弥补了当前我国药用辅料标准短缺的问题 提高药品质量 保障药用辅料关联审批制度的顺利执行 推进我国药用辅料行业快速健康发展,- 强化检测手段,14, 2015版药典解析,2015版药典 特点六：,提高检测技术的专属性 扩大先进的、成熟的现代分析技术的应用 超临界流体色谱法、临界点色谱法、X射线衍射法、HPLC- ICP-MS、GC-MS等 加强药品质量控制的检测技术储备 部分中药材引进“一测多评”的方法,- 强化检测手段,15, 2015版药典解析,2015版药典 特点六：,基因芯片技术在药物评价的应用扩大先进的、成熟的现代分析技术的应用核酸分子生物学检测技术在中药材鉴别中的应用中药材DNA条形码分子鉴定二氧化硫测定（GC法）农药残留测定（GC-MS法）制定相关指导原则（药品晶型研究和晶型质量控制、中药有害残留物限量）,- 安全性控制项目大幅提升,16, 2015版药典解析,2015版药典 特点七：,制定了中药材及饮片中二氧化硫残留量限度标准推进建立和完善重金属及有害元素、黄曲霉毒素、以及中药材的有毒有害物质的控制；研究制定了人参、西洋参标准中增加有机氯等16中农药残留的检查对中国药典收载的莲子等14味，易受黄曲霉感染药材及饮片标准中增加“黄曲霉毒素”检查项目，并制定相应的限度标准,中 药,- 安全性控制项目大幅提升,17, 2015版药典解析,2015版药典 特点七：,建立了X单晶衍射的检测方法对滑石矿中可能伴生的有害成分-石棉进行检查完成了67个中成药薄层色谱检测中使用的展开剂中毒性溶剂的替换（67个品种苯替换成甲苯）取消紫河车药材饮片和含紫河车中药材品种的收载修订银杏叶提取物测定银杏酸的方法，质控能力提升,中 药,- 安全性控制项目大幅提升,18, 2015版药典解析,2015版药典 特点七：,有关物质：增加了正文所涉及448个杂质的结构式、化学名、分子式与分子量等信息。加强了杂质定性和定量测定方法的研究，实现对已知杂质和未知杂质的区别控制，优化抗生素聚合物测定方法；设定合理的控制限度，整体上进一步提高有关物质项目的科学性和合理性。,化 学 药,- 安全性控制项目大幅提升,19, 2015版药典解析,2015版药典 特点七：,加强对包括催化剂在内的无机杂质检测方法的研究与修订，提高方法的准确性。如雷米普利原料药中采用原子吸收光谱法对合成工艺中使用的钯催化剂进行检查 针对剂型特点设置安全性项目：进一步增加适宜品种如静脉输液及滴眼液的渗透压控制；大输液增加细菌内毒性检查，严格限值的确定；乳状注射液增订乳粒等等。,化 学 药,- 有效性控制水平提升,20, 2015版药典解析,2015版药典 特点八：,对于中药材加强了专属性鉴别和含量测定：如采用LC-MC特征图谱进行鉴别加强专属性鉴别检查：50种药材增加显微鉴别：采用PCR检查方法对川贝进行鉴别检查对某些中药材增加特征氨基酸的含量测定：如六味地黄丸中莫洛苷的测定完善检测方法，提高其专属性和可操作性,中 药,- 有效性控制水平提升,21, 2015版药典解析,2015版药典 特点八：,药品质量不是检验出来的，是生产出来的 这是以前的说法 现在的说法 药品质量不是检验出来的，也不是生产出来的，而是种植出来的！,中 药,增加对制剂有效性指标的设置：进一步加强对不同机型特点的研究，适当增加控制制剂有效性的指标，研究建立科学合理的检测方法。 进行完善溶出度和释放度检查法，加强对现有常释口服固体制剂 和缓控释制剂有效性的控制；加强肠溶制剂释放度和耐酸力、治疗胃酸药品的制酸力的控制增加对难容性晶型原料药的粒度、注射剂的复溶时间等指标 的研究与控制，提高产品的有效性,- 有效性控制水平提升,22, 2015版药典解析,2015版药典 特点八：,化 学 药,- 有效性控制水平提升,23, 2015版药典解析,2015版药典 特点八：,充分吸收现代分析技术用于药品的鉴别，扩大红外光谱在制剂鉴别中的应用；加强对多晶型品种的研究，建立适宜的检测方法 含量测定：在药品质量可控的前提下，继续研究建立原料药遗留品种的非水溶液滴定方法中采用醋酸汞试液的替代方法，解决环境污染问题；加强专属性强、适用性广的方法用于制剂含量测定的研究 加强与放射性药品活性相关的的检测方法的研究和增订,化 学 药,- 有效性控制水平提升,24, 2015版药典解析,2015版药典 特点八：,药品质量不是检验出来的，而是生产出来的 原来的说法 现在的说法： 药品质量不是检验出来的，也不是的生产出来，而是设计出来的,化 学 药,- 药典导向作用进一步强化,25, 2015版药典解析,2015版药典 特点九：,紧跟国际药品标准发展趋势兼顾我国药品生产实际状况药品监管理念、质量控制要求、检测技术应用、工艺过程控制、产品研发的引领作用不断加强,- 药典导向作用进一步强化,26, 2015版药典解析,2015版药典 特点九：,淘汰工艺落后、质量不高、安全性、稳定差、剂型不合理的品种，本版药典不再收载2010年版药典品种43个及时收载新品种，体现医药研发的最新成果引导企业采用专属性更强、灵敏度更高、稳定性更好、效率更高的检测方法 一测多评，HPLC-MS,GC-MS,UPLC等等,- 药典导向作用进一步强化,27, 2015版药典解析,2015版药典 特点九：,地达诺新及其杂质的HPLC与UPLC分离效果对比图,- 国际影响力日益增强,28, 2015版药典解析,2015版药典 特点十：,国外主要药典机构希望与中国药典委员会加强合作 中国药典在国际医药贸易中的作用日益凸显 国外医药出版商希望代理中国药典的翻译和海外出版发行工作,2015版药典一部修订,29, 2015版药典一部解析,一部总体情况,30, 2015版药典一部解析,安排了2700多个品种进行标准提高研究，含14个专项课题，最终：新增 中成药、中药材 440修订 中成药、中药材和饮片、提取物 517,一、安全性控制,31, 2015版药典一部解析,1、 二氧化硫残留检测和限度规定在中国药典附录检定通则中规定：山药等10种传统习用硫磺熏蒸的中药材及其饮片，二氧化硫残留量不得过400mg/kg，其他中药材及其饮片的二氧化硫残留量不得过150mg/kg。,一、安全性控制,32, 2015版药典一部解析,2、 重金属及有害元素检测的研究汞不得过1mg/kg；镉不得过1mg/kg；砷不得过5mg/kg；铅不得过10mg/kg；铜不得过20mg/kg；,要求更加具体化,一、安全性控制,33, 2015版药典一部解析,3、农药残留的研究 六六六、DDT、五氯硝基苯、六氯苯、七氯、艾氏剂、氯丹、林丹等等均做了具体的含量要求,一、安全性控制,34, 2015版药典一部解析,4、黄曲霉毒素的控制 对中国药典收载的柏子仁、莲子、使君子、槟榔、麦芽、大枣、地龙、蜈蚣、水蛭等14味药材及其饮片品种项下增加“黄曲霉毒素”的检查项目。,一、安全性控制,35, 2015版药典一部解析,一、安全性控制,36, 2015版药典一部解析,一、安全性控制,37, 2015版药典一部解析,5、操作人员安全控制 对67个中成药标准鉴别项进行了研究，主要涉及展开剂中含有苯的品种 苯 甲苯,二、有效性控制,38, 2015版药典一部解析,二、有效性控制,39, 2015版药典一部解析,2015版药典二部修订,40, 2015版药典二部解析,中国药典近三版收载品种汇总,41, 2015版药典二部解析,2010版药典收载2015版药典未收载,42, 2015版药典二部解析,品种名单,2015版药典 二部 ，凡例,43, 2015版药典二部解析,1、 新版药典新增“杂质信息”控制项目2、 已知的内源性杂质，附在原料药后3、 “残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度要求4、 即使采用药典批准的方法，也应进行相关的适用性验证,5、采用色谱法检测有关物质时，杂质峰不包括溶剂、辅料 或原料药的非活性部分等产生的色谱峰。必要时，可采用适宜的方法对上诉非杂质峰进行确认。6、 原料的溶液澄清度检测时，应根据制剂的类型不同，而分别进行有效的控制。例如：口服制剂原料取消溶液澄清度项目检测,44, 2015版药典二部解析,HPLC 系统适用性要求,45, 2015版药典二部解析,HPLC 系统适用性要求,46, 2015版药典二部解析,理论板数分 离 度拖尾因子重 复 性灵 敏 度（新增 ）,溶出度检测,47, 2015版药典二部解析,溶出度： 1、取样位置固定 2、颗粒剂应分散投样,2015版药典三部修订,48, 2015版药典三部解析,略,49, 2015版药典四部解析,2015版药典四部修订,50, 2015版药典四部解析,1、本版药典将凡例、通则与方法、指导原则、药用辅料等单独成卷2、 目的：附录部分立足规范统一、着重完善提高将原各部附录相同方法之间的规范统一作为本版药典工作的重点解决长期以来各部之间相同方法要求不统一的问题,51, 2015版药典四部解析,2015版中国药典四部主要变化 - 1,药用辅料 标准物质 药 包 材 ,品种增加至约270个药用辅料功能性指标研究指导原则国家药品标准物质通则国家药品标准物质指导原则与药品直接接触的包装材料药用玻璃材料和容器,首次纳入药包材和标准物质标准内容,52, 2015版药典四部解析,2015版中国药典四部主要变化 - 1,53, 2015版药典四部解析,2015版中国药典四部主要变化 - 2, 通则编码,54, 2015版药典四部解析,2015版中国药典四部主要变化 - 3,微生物检测大幅修改：,白色念珠菌培养期由原来的“5天”，改为现在的“3-5天”？,55, 2015版药典四部解析,2015版中国药典四部主要变化 - 4,1、微生物限度检查： 应在不低于D级背景下的B级单向流空气区域内进行2、A级和B级洁净区应当使用无菌的或经过无菌处理的消毒剂和清洁剂3、微生物计数方法： 平皿法（倾注法，涂抹法） 薄膜过滤法 最可能数法 新增,56, 2015版药典四部解析,2015版中国药典四部主要变化 - 4,4、阳性对照试验2010版药典采用金黄色葡萄球菌2015版采用不同菌种 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念球菌等等,内容,熔点测定法,中药材农药残留分析,中国药典2015版总论编制概况,中国药典2015版附录 -药典附录整合原则在归纳、验证和规范的基础实现了中国药典各部共性检测方法的协调统一,中国药典2015版总论编制概况,中国药典2015版四部通则 -药典通则编码 统一化 规范化 容量大 可发展,中国药典2015版总论编制概况,中国药典2015版四部通则 -药典通则编码,中国药典2015版总论编制概况,中国药典2015版四部通则 -药典通则编码,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订 -新增通则,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订 -微生物检定-合并&修订异常毒性检查法：非生物制品与生物制品检查法分：仅保留静脉注射法，特殊要求另作规定。热源检查法：修订了试验动物的要求，结果判断整合内容按一、二部规定。细菌内毒素检查法：明确测定结果又争议时以凝胶限度试验结果为准；扩大了标准品德使用范围；修订凝胶半定量试验结果判断,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订 -微生物检定-修订无菌检查法 更换培养基；修订检验量；整合稿以二部为基础，保留了生物制品无菌检查法的特点。微生物计数法、控制菌检查法、微生物限度标准 由原附录“微生物限度检查法”拆分成上述三个通则：参照ICH协调案对“微生物计数法、控制菌检查法”进行了重大修订；“微生物限度标准”增订了“非无菌药用原料、辅料、中药提取物和中药饮片的微生物限度标准”。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订-中药材 -增订二氧化硫残留量测定法 增加了气相色谱法，离子色谱法。 制定了中药材及饮片中二氧化硫残留量限度标 准。推进建立和完善重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留量等物质的检测限度标准；加强对重金属、以及中药材的有毒物质的控制；研究制定了人参、西洋参标准中增加有机氯等16种农药残留量的检查。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订-中药材 -增订对中国药典收载的柏子仁等14味易受黄曲霉毒素感染药材及饮片标准中增加“黄曲霉毒素”检查项目，并制定相应的限度标准。建立了X单晶衍射的检测方法对滑石矿中可能伴生的有害成分-石棉进行检查。完成了67个中成药薄层色谱检测中使用的展开剂中毒性溶剂的替换（苯替换成甲苯）。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订-中药材 -增订对于中药材加强了专属性鉴别和含量测定：如果用LC-MS特征图谱进行鉴别；采用PCR检测方法对川贝进行鉴别检查。对某些中药材增加特征氨基酸的含测；对六味地黄丸系列等中药材建立了主要成分-莫洛苷的检测方法。部分中药材增加了一测多评的方法（丹参、灵芝功劳木）。建立了有效成分的含量测定方法。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订-化药 -增订有关物质：加强了杂质定性和定量测定方法的研究，实现对已知杂质和未知杂质的区别控制，优化抗生素聚合物测定方法；设定合理的控制限度，整体上进一步提高有关物质项目的科学性和合理性。加强对包括催化剂在内的无机杂质检测方法的研究与修订，提高方法的准确性。如雷米普利原料药中采用原子吸收光谱法对合成工艺中使用的催化剂钯进行检查。针对剂型特点设置安全性项目：进一步增加适宜品种如静脉输液及滴眼液的渗透压控制；大输液增加细菌内毒性，严格限值的确定；乳状注射液增订乳粒等等。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订-化药 -增订增加对制剂有效性指标的设置：进一步加强对不同的研究，适当增加控制制剂有效性的指标，研究建立科学合理的检查方法。进行完善溶出度和释放度检查法，加强对现有常释口服固体制剂（如降糖药等）和缓控释制剂有效性的控制；加强肠溶制剂释放度和耐酸力、治疗胃酸药品的制酸力的控制。增加对难溶性晶型原料药的粒度、注射剂的复溶时间等指标的研究与控制，提高产品的稳定性。充分吸收现代分析技术用于药品的质量控制，同时强化理化测定方法和生物测定方法的关联性研究。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订-化药 -增订鉴别：继续增加专属性较强的方法用于药品的鉴别，扩大红外光谱在制剂鉴别中的应用；加强对多晶型品种的研究，建立适宜的检测方法。含量测定：在药品质量可控的前提下，继续研究建立原料药遗留品种的非水溶液滴定方法采用醋酸汞试液的替代方法，解决环境污染问题；加强专属性强、适用性广的方法用于制剂含量测定的研究。加强与放射性药品活性相关的检查方法的研究和增订。,中国药典2015版总论编制概况,通则增修订 -增订微生物计数法、控制菌检查法、微生物限度标准 由原附录“微生物限度检查法”拆分成上述三个通则：参照ICH协调案对“微生物计数法、控制菌检查法”进行了重大修订；“微生物限度标准”增订了“非无菌药用原料、辅料、中药提取物和中药饮片的微生物限度标准”。,新技术与新方法的应用与实践,适用项目,HPLCUPLCGLC,鉴别有关物质（聚合物）：杂质信息溶出度含量测定高分子杂质分子量与分子量分布,新技术与新方法的应用与实践,HPLC：系统适用性要求（通则）中国药典要求对仪器进行适用性试验，即用规定的对照品对仪器进行试验和调整，要求达到规定的要求或满足在分析状态下色谱柱的最小理论板数、分离度、重复性和拖尾因子等相关规定要求： -理论塔板数N大于规定值（按规定方法计算） -拖尾因子T应在0.95-1.05之间（以峰高定量时） -分离度R应大于1.5 -重复性：连续进样5次，峰面积的相对标准偏差不大 于2.0%,新技术与新方法的应用与实践,HPLC：系统适用性要求（正文）分离度,有关物质主成分与辅料主成分与杂质杂质与辅料杂质与杂质,含量测定主成分与辅料主成分与杂质,新技术与新方法的应用与实践,HPLC：系统适用性要求（正文）灵敏度供试品溶液对照溶液或对照品溶液色谱系统检测器与参数设置抛弃线,新技术与新方法的应用与实践,关于色谱柱小粒径色谱柱，提速趋势很多方法，都没有规定具体的色谱柱规格，便于企业根据自己的实际情况，选择合适的规格色谱柱。粒径较小的色谱柱，柱效较高，所需柱长较短，从而柱长较短，从而可缩短分析时间。同时，粒径较小的色谱柱，对操作环境与规范性的要求也更高。等度洗脱方法，较容易进行方法转换。梯度洗脱方法，需要注意梯度表与柱长的比例关系，以及系统的梯度延迟体积转换。,新技术与新方法的应用与实践,关于流动相液相色谱仪器对流动相的要求与检测器匹配脱气，过滤除去微粒避免用含卤素离子的缓冲盐（不锈钢系统）防止细菌的生长色谱柱对流动相的要求纯度的要求-超纯水，或用KMnO4处理过的双蒸水-有机溶剂：色谱纯，并与填料相匹配缓冲液的pH值，在填料的允许范围（一般2-8）内缓冲液（盐）的浓度不要太高（100mM）流动相对样品的溶解度-调整有机溶剂和水的比例-最好用流动相溶样,新技术与新方法的应用与实践,关于检测器 检测器的种类与作用检测器是液相色谱仪的“眼睛”其作用是把色谱柱连续流出的样品组分转变成易于测量的电信号，被数据系统接收，得到样品分离的色谱图检测器性能的好坏直接关系到分析结果的可靠性与准确性根据对各类物质响应的差别，检测器可分为三大类：通用型检测器（例如：示差折光检测器） 专用型（选择性）检测器（例如：紫外检测器、荧 光检测器）半通用型检测器（例如：蒸发光散射检测器）,新技术与新方法的应用与实践,关于检测器 衡量检测器的指标灵敏度：S=R/Q - R是检测器响应值的增量 - Q是样品量的增量噪音：没有样品时检测器的最大输出信号漂移：检测器在一段时间内响应值的变化线性动态范围：最大线性响应与最小检出限之比最低检测限：样品产生两或三倍于噪音信号时的浓度信噪比：S/N注意：最低检测限和信噪比不是一个单纯的检测器指标。它实际上是评价整个色谱柱系统的指标，包括了色谱系统、分离机理、色谱柱内的综合性指标,新技术与新方法的应用与实践,关于检测器 HPLC各种检测器紫外/可见光（UV/Vis）检测器二极管矩阵（PDA）检测器荧光检测器（FLD)示差折光（RI）检测器蒸发光散射检测器（ELSD）电化学检测器（ECD)电导检测器（COD)质谱检测器（MS）,新技术与新方法的应用与实践,关于检测器 蒸发光散射检测器（ELSD）所有的ELSD检测器在使用时都必须考虑被测化合物的物理性质；例如：沸点、蒸汽压及熔点温度稳定、不易挥发的化合物更容易被检测反之；温度稳定性不好、易挥发的化合物不能被检测化合物是否能被检测到还取决于：ELSD检测器的参数设定色谱条件所以ELSD检测器只是其它检测器的一个补充,新技术与新方法的应用与实践,关于检测器 蒸发光散射检测器的应用半通用型-可检测任何比流动相挥发性低的样品对等度洗脱条件无限制对上柱检测的最低是ng级可使用多种有机溶剂，包括有强紫外吸收的溶剂对环境条件的波动不敏感应用领域,熔点测定法,关于熔点 熔点能干什么鉴别-每个晶体有机化合物都具有一定的熔点-物理特性纯度-可以通过两种现象确定样品纯度化合物越纯，熔点越高化合物越纯，熔程越窄一般来说，纯度每下降1%熔点下降0.5-DSC差示扫描量热