肝豆状核变性ppt课件

病例讨论,患者男，22岁，以“写字潦草进行性加重12月，言语不清进行性加重8月”为主诉于2015年1月14日入院。入院12月前无明显诱因发现长时间写字后出现字迹潦草，尚能辨认，未在意，8月前家人发现其言语含糊，但尚能听清，上述症状进行性加重，3月前发现写字时间较长时字迹潦草较前明显，且字体变小，现言语明显含糊不清，家人有时难以分辨，且近期偶有双下肢强力运动时出现肌束颤动，今为求诊治来我院，门诊行头颅MRI示：脑桥、中脑、双侧壳核长T2信号，遂收住我科。,病例讨论,病例讨论,入院查体：BP 110/68mmHg，心、肺、腹检查无明显异常。双眼角膜边缘色素沉积环。神经系统专科检查：神志清，构音障碍，高级智能活动基本正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，光反射灵敏，双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称，声音无嘶哑，饮水无呛咳，吞咽无困难，咽反射存在，伸舌居中，舌肌震颤。四肢肌力、肌张力正常，小写征阳性，指鼻试验准，跟膝胫试验稳，Romberg征阴性。双侧感觉检查无异常。双侧反射对称，双侧病理反射阴性。颈软，Kernig征阴性，Brudzinski征阴性。,病例讨论,入院后积极完善相关检查，眼底照相示角膜K-F环，铜蓝蛋白：6.9mg/dL(15.0-30.0mg/dL），24小时尿铜含量：215.6 ug/24尿（15.0-60.0）。肝胆胰脾彩超：肝实质结构增粗，门静脉稍宽（13mm），胆囊壁毛糙。肝功能：总胆红素 19.0 umol/L;直接胆红素 6.8 umol/L;间接胆红素 12.2 umol/L;总蛋白 63.6 g/L;白蛋白 42.1 g/L;球蛋白 21.5 g/L;白球比 1.96;谷丙转氨酶 12 U/L;谷草转氨酶 17 U/L;谷草/谷丙 1.42。行“肝豆状核变性”临床诊断，给予青霉胺片驱铜治疗1月后，言语较前清晰，写字潦草较前改善，结合患者及直系亲属肝豆状核变性基因检测结果明确诊断。,肝豆状核变性（HLD）威尔逊病（WD）,概 述,肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又名wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素（Kayser-Flescher ring，K-F）环等。我国较多见，是至今少数几种可治疗的神经遗传病之一。,病因及发病机制,WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。,病因及发病机制,WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中，主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。,病因及发病机制,肝细胞,高尔基复合体,铜蓝蛋白,脑、肾、角膜,铜,与白蛋白结合,经P型铜转运ATP酶,入血,与2球蛋白结合,病 理,肝脏：外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。,病 理,脑：主要累及纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。,病 理,角膜：角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。,临床表现,按临床症状可分为肝型、脑型、其他类型及混合型。,临床表现,本病大多在10-25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄20-25岁；晚发型在40-60岁发病。其他：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。,临床表现,肝脏症状：大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子乳房发育等。,临床表现,神经系统症状：常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。,临床表现,精神症状：WD患者大约10%-51%发生精神症状，因其精神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在确诊WD之前按各种精神病治疗。精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能障碍。WD患者的精神症状有时持续很久，虽经祛铜治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。,临床表现,眼部损害：角膜色素环(K-F环)为存在于患者角膜边缘的宽约1-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。K-F环并非WD所特有，慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现；肝型中仅44-62%出现K-F环，约95%脑型中可检出，而7岁以下患儿通常不存在K-F环。其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵白内障，少数患者出现晶状体混浊、暗适应下降及瞳孔对光反射迟钝等。,临床表现,辅助检查,铜代谢相关的生化检查：血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP）降低是诊断本病的重要依据之一，但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。24小时尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。肝铜正常含量为1555g/g干重，未经治疗的Wilson病达2503000g/g干重，250 g(肝干重)；角膜K-F环；家族史。,诊 断,符合1、2、3或1、2、4为确诊的WD；符合1、3、4为很可能的WD；符合2、3、4为很可能症状前WD；如符合4条中2条为可能的WD。,鉴别诊断,Mekes病及慢性肝病由于蛋白严重缺乏，血清CP可下降，胆汁性肝硬化也可出现K-F环，须注意鉴别。本病出现帕金森病某些体征，可根据CP，角膜K-F环，共济失调性震颤相鉴别。还需与急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntiongton舞蹈病、神经棘红细胞增多舞蹈症、扭转痉挛、精神病、血液病、骨关节病、肌病、肝肾综合征等相鉴别。,治 疗,低铜高蛋白饮食：避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。,治 疗,促进铜代谢：D-青霉胺：是治疗肝豆状核变性的首选药物，属于络合剂。不仅能络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。,三乙基四胺：络合剂，疗效与D-青霉胺相似，毒副作用小。其他：二巯丙醇、依地酸钙钠等，目前少用。,治 疗,阻止铜吸收：锌剂：硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌。四硫钼酸铵：在肠粘膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠粘膜吸收而随粪便排除，能限制肠粘膜对铜的吸收。,治 疗,对症治疗：肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴兴奋激动: 镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。,预 后,本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。,基底节病变,1.中毒,常见的有一氧化碳中毒、甲醛中毒、氰化物中毒等，主要抑制线粒体呼吸链，影响神经细胞代谢；作为对能量缺乏最敏感的区域，基底节是上述毒物最常光顾的部位。,甲醛中毒典型 CT 表现（增强 CT）,CO中毒,海洛因中毒,氯酸钾（火柴头主要成分）中毒,可卡因脑病,冰毒中毒：基底节区多发腔隙性脑梗塞,急性酒精中毒,2. 肝脏疾病,肝功障碍时影响血氨的解毒，尤其肝硬化合并食道静脉曲张时血氨迅速升高，通过血脑屏障进入脑组织，引起神经细胞的损害，常累及双侧基底节的神经核团。,肝硬化所致的高氨血症 MRI 表现；T2 加权像提示豆状核、尾状核明显肿胀，DWI 提示双侧基底节区弥散受限。,3.高血糖,血糖升高同样影响基底节神经核团的代谢，非酮症型高血糖患者可在 MRI 上出现双侧基底节区异常信号，常表现为 T1 对称高信号，少数情况下以单侧受累为主。,高血糖所致的双侧基底节病变， T1 加权像上表现为双侧豆状核对称性高信号。,非酮症高血糖偏侧舞蹈症（单侧基底节）T1 加权像豆状核高信号,糖尿病非酮症性偏侧舞蹈症,4.低血糖,低血糖多见于糖尿病患者降糖药使用不合理或胰岛素瘤等患者中，常表现为昏迷、癫痫及局灶性神经功能缺损，在 MRI 上表现为 T2 加权像双侧基底节高信号，DWI 弥散受限；病变严重程度取决于低血糖持续时间及幅度。 此外低血糖是新生儿时期最常见的代谢紊乱之一，严重的低血糖会导致新生儿低血糖脑损伤。,低血糖的 MRI 表现，T2加权像示尾状核头、豆状核及皮层高信号，而DWI提示相同区域弥散受限。,新生儿低血糖脑的MRI表现,5. 缺氧缺血性脑病,该病多见于新生儿窘迫、呼吸心跳骤停、窒息等情况下，其影像学表现取决与患者年龄、缺氧持续时间等。,缺氧缺血性脑病影像学表现；上图为平扫 CT- 提示双侧尾状核头、苍白球、丘脑对称性低密度影；下图为 MRI T2 加权像 - 提示双侧尾状核头、豆状核、丘脑对称性高信号。,新生儿缺血缺氧性脑病，出生一天,6. 亚急性坏死性脑脊髓病,又称为 Leigh 综合征，多在婴儿期或幼儿期发病，常累及基底节区，是由呼吸链亚单位缺失引起的线粒体脑肌病。典型神经影像表现为双侧基底节区、中脑导水管周围灰质对称 T2 加权像高信号，尤以壳核最常受累且最重，MRS 可见乳酸峰。,T2 加权像显示壳核及中脑导水管周围对称性高信号,男，8岁，因运动发育迟缓，多动一年，头痛呕吐一周就诊。,7. 肝豆状核变性,又称为 Wilson 病，累及基底节最常见，MRI 上表现为基底节对称性 T2 高信号，部分病人脑干亦受累。,T2 加权像可见双侧尾状核、壳核对称性高信号,8. Wernicke 脑病,该病是因各种原因引起的 B 族维生素缺乏所致的疾病，MRI 上常表现为豆状核、尾状核、丘脑、导水管、乳突体长 T2 信号。,9. 克雅氏病,又称为 CJD，是朊病毒引起的人和动物中枢神经系统的退行性脑病。,CJD 典型 MRI 表现：T2 加权像和 DWI 提示双侧丘脑内侧核异常信号 。,10. 基底节钙化症,又称 Fahr 病 ，是一种罕见的中枢神经系统退行性疾病，表现为双侧基底节区神经核团对称性钙化灶，在 CT 上的表现如下图所示。,可见双侧尾状核、苍白球及皮层下白质对称性高密度影,MELAS,巨细胞病毒感染，伴小头畸形,小 结,基底节区长T1、长T2异常信号的病变（常见）：1.中毒：CO、硫化氢、氰化物、甲醇、重金属、毒品等；2.缺血缺氧；3.低