肿瘤靶向治疗基本原理及分类

肿瘤靶向治疗基本原理及分类,李京烨2015-12-14,肿瘤治疗现状,外科手术 放射治疗 化疗 中医药 介入疗法 生物疗法 基因疗法,关键词：切除肿块 缺点：刺激肿瘤生长，加速肿瘤转移,关键词：杀死局部肿瘤细胞 缺点：后遗症较多,关键词：杀死肿瘤细胞 缺点：副作用大,关键词：抑制肿瘤生长 缺点：杀伤力较弱,关键词：抑制、破坏肿瘤 缺点：费用昂贵,关键词：癌基因和抑癌基因 缺点：科研阶段,手术或化疗、生物疗法联合,关键词：破坏肿瘤生存环境 缺点：费用昂贵 ，操作有难度,靶向治疗层次,器官靶向,针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效,细胞靶向,分子靶向,针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 。如：40年代用碘131治疗甲状腺癌。,针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗,分子靶向治疗原理,肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而尽量减少对正常细胞、组织或器官的功能的影响，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。,肿瘤分子靶向诊疗基本程序,取材,手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等。,检测,确定肿瘤靶位,用药治疗,分子靶点检测肿瘤标志物,分子靶点检测方法,免疫组织化学(IHC)荧光原位杂交(FISH)显色原位杂交(CISH)Southern印记杂交(Southern blot )PT-PCR，Realtime PCR等,高亲合力,高通透性,高特异性,高同源性,高稳定性,理想的靶向药物,分子靶向药物与传统化疗药物对比,靶向治疗药物分类,1.肿瘤细胞表面靶标的单克隆抗体。 是通过直接激活抗体依赖的细胞毒作用，激活补体途径或与细胞膜受体结合对抗膜介导的生长控制作用。 （1）抗HER2抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、美坦生T-DM1 （2）抗CD20、CD30抗体：利妥昔单抗、Adcetris （3）抗EGFR（表皮生长因子受体）抗体：西妥昔单抗、帕尼单抗 （4）抗VEGF（血管内皮生长因子）受体：贝伐单抗 （5）抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）抗体：Ipilimumab 晚期恶黑,2.酪氨酸激酶抑制剂。 酪氨酸激酶是促成蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化的一种蛋白激酶，在细胞生长、分化、增殖方面有重要作用。 （1）以Bcr-Abl 融合蛋白为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（CML）：伊马替尼（c-Kit、PDGFR）、尼罗替尼、达沙替尼。 （2）以表皮生长因子受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI，19.21外显子突变的EGFR基因）：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼。 （3）ALK基因重排（最常见的是 EML4-ALK 易位 ）可见于约 2%-7% 的 NSCLC， 启动了间变淋巴瘤激酶通路，抑制药物：克唑替尼。 （4）多靶点酪氨酸激酶抑制剂，阻断VEGF/RAF/MER/ERK介导的多信号转导通路：索拉菲尼（多吉美）、舒尼替尼，用于晚期肾癌和肝癌。,3.血管生成抑制剂。 肿瘤血管生长速度可达正常血管的200倍，已知正调节因子有VEGF（血管内皮细胞因子）、PDGF（血小板衍生生长因子）、FGF（碱性成纤维细胞生长因子）、TGF（转化生长因子）等10余种。 （1）循环VEGF抑制剂：阿柏西普（Ziv-aflibercept）、贝伐单抗。 （2）多靶点酪氨酸激酶抑制剂也可以VEGF抗血管生成。,4.细胞分化诱导剂。 恶性肿瘤由于基因调控异常，导致成熟分化障碍。目前研究最深入的细胞分化诱导剂是维A酸类：全反式视黄酸ATRA、9/13-顺式维A酸。该类药物可激活维A酸核受体（RAR）蛋白，使之与特定DNA序列基因调控区结合，从而调控特定基因的转录活性，调节细胞的分化、增殖凋亡。,5.其他（1）雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂，阻断细胞周期G1向S进展，用于治疗晚期肾癌、乳腺癌。依维莫司。（2）泛素-蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发骨髓瘤等。硼替佐米。（3）BRAF突变抑制剂，达拉菲尼、维罗非尼。（4）肿瘤代谢底物靶点，碘131治疗甲状腺癌。 等等。,Thank You！,BRAF基因位于人染色体7q34, 是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路重要的转导因子，主要通过有丝蛋白激酶通路中的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶来发挥作用，该酶将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，启动多种因子参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。BRAF在结直肠癌的高、中、低分化中表达的阳性率差异明显，肿瘤分化程度越低，BRAF阳性表达率越高。最新的研究显示，西妥昔单抗（爱必妥）治疗的有效性受KRAS基因和BRAF基因状态的影响，突变型的KRAS基因和BRAF基因无需EGFR接收信号能够自动活化该通路并启动下游信号的转导，因此