肿瘤的分子靶向治疗

肺癌的TKI精准治疗 现状与未来,安医大一附院肿瘤内科顾康生,恶性肿瘤的十大特征及靶向治疗策略,细胞信号转导异常,肿瘤分子靶向治疗的策略,肿瘤分子靶向治疗药物的种类,肿瘤分子靶向治疗药物主要作用机制,肿瘤分子靶向治疗的临床应用,分子靶向药物应用特点,分子靶向药物对肿瘤治疗的意义,精准医学（precision medicine）,美国国立癌症研究所（NCI） 定义： 精准医学是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。 其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。,何为精准医学？,常见的遗传学变异,Basket试验和Umbrella试验,美国癌症研究学会（AACR） 针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类：,Basket 设计,Tumor with target X,Tumor with target Y,Drug X,Drug Y,某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。,Umbrella 设计,撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势，在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。,Basket试验和Umbrella试验,Basket和Umbrella 这两种类型的临床试验，对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展，是革命性的创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年，只需要几十例患者就能够得到加速批准，让药物上市。癌症患者将能更快地用上有效的治疗药物，而不会像过去那样需要7-10 年的漫长时间等待。,循环肿瘤DNA与循环游离DNACirculating Tumor DNA (ctDNA) vs. Circulating Cell-free DNA (cfDNA),循环肿瘤DNA (ctDNA) 是存在于循环系统中、游离于细胞外的、由肿瘤细胞释放的小片段DNA循环游离DNA (cfDNA) 是统称存在于循环系统中的、离于细胞外的小片段DNAcfDNA包括ctDNA以及由非肿瘤细胞释放的小片段DNA，ctDNA是cfDNA的一部分健康人血液中的cfDNA含量极低，不易检测到。而癌症病人血液中，根据其病情阶段，可以检测到不等量的cfDNA/ctDNActDNA由于是由凋亡的肿瘤细胞释放出来，所以携带肿瘤细胞特有的体细胞突变,为什么要进行ctDNA基因检测,现有的基于血清蛋白生物标记物（例如CA-125和PSA）的无创检测方法存在一定数量的假阳性与假阴性结果，并不能对肿瘤的进展做出准确判断,ctDNA可从血液中较易分离 （liquid biopsy），并携带肿瘤特异性的体细胞突变，因此极为适合作为肿瘤无创诊断及监测的生物标记物,对ctDNA进行基因检测还可以及时发现肿瘤复发后产生的抗药性突变，而及时对治疗方案进行调整,尽管肿瘤本身是肿瘤DNA的最直接来源，但是通过活检或手术获取肿瘤组织是侵入性的，具有一定风险的。而且有些癌症病人不宜进行手术，无法获得肿瘤组织进行基因检测，以帮助制定治疗方案,EGFR-TK