ANCA相关小血管炎诊断和治疗进展

ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展-2011-08-14, 泉州,赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所,1,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,2,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,最近的变化WG-GPA：Granulomatosis with polyangiitisCSS-EGPA: Eosinophilic GPAAnti-GBM disease,3,ANCA相关小血管炎的肾脏病理分型,基于肾小球病变(50%)硬化正常细胞新月体,Bajema, IM, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628-36.,4,ANCA 相关小血管炎,我国发病情况 80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近5年诊断1000例,认识水平提高方法学的改进,5,ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成与纬度相关北欧：GPA南欧：MPA亚洲中国与日本：MPA疾病构成-北大医院GPA: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大医院MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,6,GPA: 89 cases（ACRChapel Hill consensus）pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. GPA GPA 肾脏慢性病变的程度轻新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）,Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45,7,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0%MPA：79.8% vs. 50.4GPA：18.2% vs. 37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,8,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6 （3-1460）天中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,9,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测,10,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,11,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查,临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者,12,肺受累的表现,90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿,13,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行,14,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄,15,其他脏器受累,外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,16,17,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎，ANCA阴性,应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎,应用强的松后2.5个月复查胃镜正常,陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231,5年后成功停药, 8年后复发,皮肤，肌肉和外周神经受累,18,实验室检查,一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCAIIF + ELISA诊断，指导治疗，判断复发,19,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,20,美国1990年GPA分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为GPAcANCA/抗PR3抗体阳性？,21,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,22,变应性肉芽肿性血管炎（EGPA),哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,23,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,24,如何判断病情活动？,临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）,25,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）,耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,26,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,27,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,28,研究进展,天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU,29,Healthy individuals possess NAAs against MPO, PR3, and GBM.Affinity purified from IgG fractions of normal human plasma, but not detected in the original plasma or their IgG fractions.There is no cross-reaction among NAAs against MPO, PR3 or GBM.,30,Cui et al. Kidney Int 2010;78:590-597,MPO-NAA vs. MPO-ANCA,31,Lower titerThe median titer 1:40 vs. 1:4800, p0.001 Lower avidityThe median 2.2107/M vs. 8.7107/M, p=0.014 The IgG subclasses MPO-NAA were restricted to IgG1 (100%) and lack of IgG3,Xu PC, et al. Rheumatology 2011; Epub,32,Xu PC, et al. Rheumatology 2011; Epub,The inhibition of the binding between ceruloplasmin and MPO was significantly lower (p=0.046) The MPO-NAA induced respiratory burst of neutrophils was significantly weaker (p=0.036).,MPO-NAA vs. MPO-ANCA,研究进展,天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU,33,小血管炎肾损害,免疫病理和电镜Pauci-immuneIg 和补体（-）,为什么？,34,ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,原发性：8/40（20%）：Ig沉积+有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童： 6/9有Ig沉积,Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎可以合并其他疾病？,35,补体活化参与了人血管炎肾损害,肾组织补体沉积C3c: 37/112 (33.0%)蛋白尿多肾损害重,Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2009;48(4):355-8.,36,37,Complement activation,C3c-C3d,C4d,人类pauci-immune是否有补体参与？,经典的MPA：无免疫沉积C3c （-）C3d和MAC共沉积（7/7）FB和MAC共沉积（7/7）C4d无沉积（7/7）,C3d,MAC,merge,FB,MAC,merge,C4d,MAC,merge,Xing GQ et al. J Clin Immunol 2009; 29:282291,补体旁路途径参与ANCA相关小血管炎的组织损伤,38,研究进展,天然自身抗体补体活化药物诱发的血管炎-PTU,39,F/20服用PTU治疗甲亢2年6 月前发现贫血, Hb99g/L5 月前发现关节痛, 皮疹2 月前发烧、咯血、蛋白尿和血尿1 月前, Hb35g/L，体重下降: 4kg肾活检：局灶坏死性新月体肾炎,诊断: PTU-诱发的小血管炎ARFARDS,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481,40,治疗停用 PTUPE: 2L x 2甲强冲击: 0.5g x 3结果完全缓解 7年ANCA 持续阳性6个月内停用激素和CTX,入院当天,入院后4天,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481,41,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,PTU可诱发 ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化高滴度,鉴别原发和药物性,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60,42,ANCA阳性-小血管炎：危险因素？,服用PTU 治疗的患者,ANCA 阳性无血管炎,ANCA 阳性有血管炎,?,治疗后缓解,原发性ANCA相关小血管炎,收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎,43,Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574,ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？,AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关缓解后1m：3/10,44,治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPOTPO vs MPO？只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心,Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193,MPO,抗体PTUMMI,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论,45,临床应用价值,临床-5年的随访研究血管炎：治疗不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术ANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义,Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 Gao Y, Zhao MH. Nephrology 2009;14(1):33-41.,46,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 Gao Y, Zhao MH. Nephrology 2009;14(1):33-41.,47,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,48,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,49,诱导治疗：,强的松剂量：1mg/k