恶性淋巴瘤治疗进展

恶性淋巴瘤分类及进展概说,中山大学肿瘤医院管 忠 震,1,淋巴细胞的发生、分化与分布,骨髓造血干细胞,髓系干细胞,淋巴干细胞,巨核细胞,粒细胞,红细胞,Bursa of Fablelus,Thymus,发育为B细胞,发育为T细胞,2,T细胞的发育,淋巴干细胞 血循环 胸腺皮质 髓质 成熟胸腺细胞 血循环外周淋巴组织（T区）,（BM）,Pre-T-cell（TaT ）,T-淋母淋巴瘤,CD4（）,CD8（）,周围T淋巴瘤,3,B细胞的发育,淋巴干细胞 法氏囊 ProB Pre-B 成熟B细胞 抗原刺激：转化，增殖 淋巴母 外周淋巴组织（B区） 浆细胞产生抗体 （中心母细胞，中心细胞） B细胞淋巴瘤,(BM),(BM?),原B,B淋母淋巴瘤,4,NHL工作分型（1982）,低度恶性 A 小淋巴细胞性 Indolent B 滤胞性，小裂细胞为主型 C 滤胞性，小裂细胞与大细胞混合型中度恶性 D 滤胞性，大细胞型 Aggressive E 弥漫性，混合细胞型 F 弥漫性，大细胞型 G 弥漫性，大细胞型高度恶性 - H 免疫母细胞型 Highly I 淋巴母细胞型 Aggressive J 小无裂细胞型 Bukitts 非Bukitts 其它 - -,5,工作分型的优缺点,优点： （1）指示预后，便于归类治疗 （2）基本上已为各国临床界共同接受和应用 （3）具有一定的可重复性主要缺点： 未包括近年来新发现的一些淋巴瘤类型,6,WHO淋巴类肿瘤的分类（2001）,B细胞肿瘤1、前B细胞肿瘤 （1）前淋巴母细胞白血病/淋巴瘤2、外周B细胞肿瘤 （1） B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （2）淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤） （3）套细胞淋巴瘤 （4）滤泡性淋巴瘤（I、II、III级） （5）边缘带B细胞淋巴瘤 A：结外（低度恶性B细胞粘膜相关淋巴细胞瘤）B：结内（单核样细胞B细胞淋巴瘤） （6）脾边缘带B细胞淋巴瘤（外周循环中的绒毛状淋巴细胞） （7）毛细胞白细胞 （8）浆细胞瘤/骨髓瘤 （9）弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤（亚型：原发纵隔大细胞B细胞淋巴瘤） （10）伯基特淋巴瘤/白血病 （11）血管内大B细胞淋巴瘤 （12）原发渗液性淋巴瘤,7,T细胞和NK细胞肿瘤,1、前T细胞肿瘤 （1）前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 （2）NK母细胞淋巴瘤2、外周T细胞和NK细胞肿瘤 （1）T细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病 （2）大颗粒淋巴细胞白血病 A：T细胞型 B：NK细胞型 （3）蕈样霉菌病/Sezary症候群 （4）外周T细胞淋巴瘤、非特异型（暂定细胞类型：中等大细胞型、中与大细胞混合型、大细胞型：暂定亚型：皮下泛T淋巴细胞瘤、肝脾型 T细胞淋巴瘤） （5）血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤 （6）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 （7）肠T细胞淋巴瘤（有/无肠病） （8）成人T细胞淋巴瘤/白血病HTLV（+） （9）间变性大细胞淋巴瘤（ T和未定型） （10）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 （11）肝脾T细胞淋巴瘤,8,Newly Recognized Subtypes of NHL(约占20%）,外套带淋巴瘤（外套细胞淋巴瘤）Mentle Cell Lymphoma间变大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma)边缘带淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma)单核样B细胞淋巴瘤（Monocytoid B-Cell Lymphoma)粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（MALT Lymphoma)原发纵隔大B细胞淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-Cell Lymphoma)血管中心性淋巴瘤（Angio Centric lymphoma)（NK/T细胞淋巴瘤）周围T细胞淋巴瘤（Peripheral T-Cell Lymphoma)，非特异性成人T细胞淋巴瘤/白血病 (Adult T-Cell Lymphoma/Leukemia),9,NHL的各亚型：按发生频率排列（全球9个医学中心，1400例）,弥漫性大细胞型（B） 31%滤泡性淋巴瘤 22%边缘带，结外（MALT） 8%周围性T细胞型 7%小淋细胞（ B）型 7%外套细胞型 6%原发纵隔大B细胞 2%间变性大细胞淋巴瘤 2%Burkitt-like B细胞 2%边缘带Nodal 2%T细胞淋巴母细胞型 2%淋巴浆细胞型 1%Burkitt型 60 岁PHb 正常E病变区域 4S分期 III-IV,Blood 104: 1258, 2004,22,1795例患者按FLIPI分组的生存情况,Blood 104: 1258, 2004,23,晚期惰性淋巴瘤CVPR维持治疗的III期临床试验结果 （ E1496 ）,结论： 加rituximab维持治疗能延长用CVP治疗的晚期惰性淋巴瘤的PFS ，能否延长生存期有待进一步观察,ASCO 2005,24,中度恶性淋巴瘤治疗进展（以DLCL为代表）,. Treatment of Intermediate Grade NHL Regimen CR (%) unmatained continuous CR (%)First Generation C-MOPP 40 30 CHOP 50 30 BACOP 50 35 COMLA 50 30 CAP-BOP 65 35Second Generation ProMACE-MOPP 75 50 m-BACOD 70 50 Third Generation ProMACE-CytaBOM 80 60 COP-BLAM III 85 65 MACOP-B 85 65,25,四种不同NHL治疗方案疗效比较,ECOG，SWOG 随机对照研究结果,26,DLBCL的治疗,CHOP或R-CHOP为标准治疗方案所谓二代、三代方案疗效无改善,27,Non Hodgkin Lymphoma-Aggressive B Cell Lymphoma,DLCLDMLD immunoblasticMedist B-cell lymphomaAnaplastic Large Cell Lymphoma -(Ki-1 Lymphoma, T Predominate),28,Treatment,CHOP 6Sensitive Relapse 1 or CR 2Consider APSCT+HD ChemotherapyRefractory or RelapsedSalvage Chemotherapy: IMVP-16 DHAP DICE EPOCH,29,Treatment Results,19931997 Followed up until Dec 2001 # 227 cases 5y OS 54.1% 5y DFS 40.6%,30,Aggressive B cell Lymphoma OS of 227 cases treated 1993-1997,31,32,CHOP q2w vs q3w,33,Conclusion,Intensified CHOP with the support of G-CSF may be beneficial for M-H/H risk DLCL patients,34,APSCT With BEAC Intensive Chemotherapy for Refractory and Relapsed lymphoma patients 最佳选择：CR2 / Relpse1IPI Hi Risk：CR1 ?,35,BEACBCNU 300mg/2Etoposide 1200mg/m2Ara-C 1500-2000mg/m2CTX 36004000mg/m2,ASC reinfused 2448h following completion of Chemo,36,Results,All patients obtained prompt and sustained hematopoietic reconstitution 1 year Survival 61.2% 2 year Survival 53.4% 3 year Survival 53.4%,37,38,Salvage therapy of DLCL,Which Regime is best choice:IMVP-16DHAPESHAP Only Brief Response DICEEPOCH 5d cont. inf. Better Response and Tolerability?,39,DHAP for Refractory or Relapsed DLCL#27CR 8, PR 4, RR 44.4%MST 8.3m, 1ys 30.8% , 2ys 19.3%MRP 4.8mG3/4 Neutropenia 15 (57.7%)G3/4 Thrombocytopenia 21 (80.6%),40,41,EPOCH for Refractory or Relapsed DLCLn=21 (B 14 T 7)CR 4 PR 5Overall RR 9/21=42.6%B cell RR 50.0%T cell RR 28.6%G3/4 ToxicityNeutropenia 30.1%Febrilneutropenia 11.1%Thrombocytopenia 8.3%Cardiovascular 0,42,R-TT Salvage Therapy,Rituximab 375mg/m2 d1Paclitaxel 200mg/m2 3hr inf d1Topotecan 1mg/m2 30min inf d115 GCSF d616,43,R-TT Salvage TherapyMDACC experience,Reap Rate%Clinical trial N Refractory Relapsed Taxol 44 15% 50% Topotecan 40 12% 43% T-T 63 31%(6%) 62 (18) % R-TT 45 55(25)% 80(60)%,44,R-ICE in Relapsed/Refractory B-DLCL,Reap RateClinical trial N Refractory Relapsed ICE 161 46(16)% 85(35)% R-ICE 35 57(31)% 96(70)%,45,DLCL,Sensitive Relapse(#109)A. Hi Dose chemo+ABMT (#55) median Follow Up 83个月缓解率 83.6% 75个月存活 46% (CR) (78.2%)B.继续常规补救化疗DHAP (#54) 缓解率 44.4% 75个月存活 12% CR）(40.7%),46,DLCL，干细胞移植/HD-化疗适应症,Relapse 1CR2 CR1 （IPI Hi-risk patients),47,48,Poor Risk NHL的治疗新方案,ACBVP (Gela) 疗效优于CHOP Herve Tilly , Blood 102(3): 4285, 2003,49,Poor Risk Aggressive Lymphoma 1 IPI prog factor , #708 eligible 635,CR% 治疗相关死亡 5yEFS OS CNS prog ACBVP 58% 13% 39% 46%CHOP 56% 7% 29% 38% Higher P 0.5 0.014 0.005 0.036 结论：ACBVP 毒性较高，但生存率改善,50,ACBVP (GELA),4 Induction Courses, q3wk ADR 75 mg/m2 iv d1 CTX 1200 mg/m2 iv d1 VDS 2 mg/m2 iv d1, d5 Bleo 10mg im d1, d5 Pred 60 mg/m2 p.o d1 5 IT MTX d2, G-CSF d6 13,51,ACBVP sequential consolidation,MTX 3g/m2 iv drip /14d 2 courses LV RescueVP-16 300mg/m2 iv g14d 4 coursesIFO 1500mg/m2 + mesna Ara-c 100mg/m2 ih qd 4days/14d 2 courses 共14天 8周期巩固治疗,52,Poor Risk NHL, 2/3不良因素，60,ACBVP C Seq consolidationR Primary HDT CR% 5yEFS 5yOSACVBP(181) 64 468% 608%HDT(189) 63 398% 528%,53,Conclusion,Early HDT c ASCT in Hi-RiskNHL pts was inferior to ACVBPRegime.The received dose intensity before HDT was too low.,54,Rituximab 单药,可评价病例 52 CR 5 PR 12 CR+PR 17(33%) RR (ITT) 31%,55,DLCL, CHOP vs R-CHOPGELA 随机对照实验,n=399, 60% IPI 中高危/高危 DLCL，stage - age 60-80 CHOP8 CR 64%R p=0.007 R-CHOP8 CR 77%,56,GELA study,CHOP8 R-CHOP8 EFS 43% 62% P=0.00012DFS 64% 76% P=0.0195OS 61% 73% P=0.0065,57,低危患者（IPI 0-1）的DFSP 0.001,高危患者（IPI 2-3）的DFSP 0.05,58,Epratuzumab (HLL2),另一人源化抗CD22单抗难治复发、DLCL 24例，其中47%曾用美罗华失效可评价17例， CR 2 （12%） PR 3 （18%）,59,Radioimmuno conjugates,131I-tositumomab(Bexxar)鼠抗CD-20 IgG2a单抗结合131 ILow Grade or Transformed NHL42例，35（83%）有效Intermediate grade NHL17例，7例（41%）有效Expanded Access TrialEvaluable pts 394RR 232 (59%)CR 104 (26%),60,Ibritumomab,（鼠IgG1-K单抗）抗CD20与90Y联接 难治复发低中恶NHL51例 低恶 RR 67% CR 26% 中恶 RR 43%,61,套细胞淋巴瘤,过去常被诊断为弥漫小裂细胞型免疫组化:CD5(+), CD20(+), CD10() CD23(-), CD43(+) Cycline D1(+)分子遗传学: t(11;14)常见临床常广泛侵犯，BM及血液异常及肠侵犯常见，可有巨脾进展迅速，治疗反应差，“Incurable”,62,套细胞淋巴瘤,CHOP效果差，多复发。未有标准治疗方案，应进入Clinical TrialR-CHOP提高疗效CHOP+放疗干细胞移植研究Fludarabine, Cladribine 有效Hyper CVAD/Hi dose MTX-Ara-C RR 93.5% 移植3y OS 92% (JCO DEC 98, Kbouri et al),63,R-Hyper CVAD Rituximab 375mg/m2 iv inf 4-6hrs CTX 300mg/m2 iv q12h x6 dose d2-4 mesna 600mg/m2/d CI d2-4 VCR 2mg iv d5,d12 ADR 25mg/m2/d CI 240 d5,d6 Dex 40mg/d p.o d2-5,d12-15 每3周重复关注新药：Velcade，Lenalidomide,64,MANTLE CELL LYMPHOMAASCO 2004 Abst 6501,CHOP ( 60例 ) R R-CHOP （62例） CR: 7% v 34% OR: 75% v 94% Toxicity:无大差别 TTF: 14% v 22% R-CHOP: well tolerated 1st line therapy,65,胃MALT 淋巴瘤,典型免疫组化结果: CD10(-), CD5(-),CD20(+) CD23(-/+),CD43(-/+), CyclineD1(-),bcl-2 follicle(-)有时并有DLCL，应按DLCL治疗 H.Pylor往往(+),66,胃MALT 淋巴瘤,Stage IE, H.Pylori(+) 抗菌素治疗观察Stage IE, II, H.Pylori(-) RT30-36Gy有以下表现者需联合化疗或局部RT 胃出血，巨块，持续进展，明显症状仅在其他治疗(包括RT)无效者才考虑手术,67,MALT淋巴瘤,其他部位,可从肺、肠、结膜，涎腺，前列腺等部位发生与感染无明确关系RT首选，可能治愈， 有些病灶可手术或手术+RT广泛病变可参照滤泡性淋巴瘤治疗,68,淋巴母细胞淋巴瘤,Highly AggressiveLBL-T：SIg(-)，CD10(-)，CD19/20(-) CD3(-/+) CD 4/8(+/+) CD2(+) CD7(+) TdT(+)LBL-B: Sig(-) CD10(+) CD19(+) CD20(-/+) TdT(+),69,淋巴母细胞淋巴瘤的治疗,注意防止溶瘤综合征 (别嘌呤醇,水化)按ALL方案治疗或考虑BFM-90方案高剂量CTX, ADR+VCR-Asparaginase 诱导化疗+I.T.预防+强化及维持治疗 总疗程2年高危病人考虑干细胞移植治疗,70,伯基特淋巴瘤(小无裂)Highly Aggressive,典型临床表现:面颊部，腹块典型免疫化:SIg(+),CD10(+),CD20(+), TdT(-),Ki 67+(100%),bcl-2(-)低危:腹块,已完全切除 腹外单个肿块 LDH正常高危:所有非低危病例,71,小无裂淋巴瘤的治疗,注意防止溶瘤综合征大剂量，短疗程，中枢预防联合化疗，包括高剂量强度烷化剂+蒽环类+鞘内注射+HD-MTX推荐CoDox-M/JVAC方案高危病例考虑干细胞移植,72,CODOX-M(每2-3周重复与IVAC交替，共3-4个月),CTX 800 mg/m2 d1, 200 mg/m2 d2-5VCR 1.5 mg/m2 d1, 8, 15ADR 40 mg/m2 d1MTX 6.7 g/m2 24h, iv inf 第36h起，CF Rescue d10*MTX 12 mg I.T. d15Ara-c 70 mg I.T. d1-3 *第36h起，先注CF192mg/m2 iv, 随后12mg/ m2 im. 直至MTX血浓度10-8,73,IVAC,IFO 1.5 g/m2 d1-5VP-16 60 mg/m2 d1-5Ara-c 2 g/m2 iv q12h, d1, 2MTX 12 mg IT d5,74,周围T细胞性淋巴瘤,疗效比DLBCL差未有标准治疗方案可参照Hi-Risk DLCL治疗CHOPSalvage Hi Dose or Clinical Trial ATT/