促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症的近期疗效与远期预后及其影响因素的研究

中图法分类号： R725学 号 ： 2011429学 校 代 码 ： 10661密 级 ： 公 开硕 士 学 位 论 文(学 术 型 学 位 )促 肾 上 腺 皮 质 激 素 治 疗 婴 儿 痉 挛 症 的 近 期 疗效 与 远 期 预 后 及 其 影 响 因 素 的 研 究姓专名 ：业 ：钟 金 花儿 科 学研 究 方 向 ： 神 经 病 学导 师 ： 廖 建 湘 教 授培 养 单 位 ： 遵 义 医 学 院2014 年 5 月万 方 数 据万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文目 录1.论 文 :促 肾 上 腺 皮 质 激 素 治 疗 婴 儿 痉 挛 症 的 近 期 疗 效 与 远 期 预 后 及 其影 响 因 素 的 研 究 . 1中 英 文 缩 略 词 表 . 1中 文 摘 要 . 2英 文 摘 要 . 4前 言 . 6材 料 . 7方 法 . 7结 果 . 9讨 论 . 15结 论 . 22参 考 文 献 . 232.综3.致述 . 27谢 . 354.作 者 简 介 . 36万 方 数 据钟 金 花缩 略 词ISACTHVGBVPATPMLTGLEVCZPNZPKDVEEGTSC中 英 文 缩 略 词 表英 文 全 称Infantile spasmsAdrenocorticotropic hormoneVigabatrinValproateTopiramateLamotrigineLevetiracetamClonazepamNitrazepamKetogenic dietVideo-electroencephalogramTuberous sclerosis complex遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文中 文 全 称婴 儿 痉 挛 症促 肾 上 腺 皮 质 激 素氨 己 烯 酸丙 戊 酸 钠托 吡 酯拉 莫 三 嗪左 乙 拉 西 坦氯 硝 西 泮硝 西 泮生 酮 饮 食视 频 脑 电 图结 节 性 硬 化 症1万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文促 肾 上 腺 皮 质 激 素 治 疗 婴 儿 痉 挛 症 的 近 期 疗 效 与 远 期 预 后 及 其影 响 因 素 的 研 究中 文 摘 要目 的 ： 分 析 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 (ACTH)治 疗 婴 儿 痉 挛 症 的 近 期 疗 效 和 远 期 预 后 及 其 影响 因 素 ， 为 提 高 婴 儿 痉 挛 症 治 疗 效 果 提 供 参 考 依 据 。方 法 ： 根 据 诊 断 标 准 、 纳 入 标 准 ， 排 除 标 准 ， 建 立 数 据 库 ， 收 集 病 例 ， 随 访 ， 分 析课 题 组 1999-2010 年 间 在 深 圳 市 儿 童 医 院 确 诊 并 住 院 治 疗 的 婴 儿 痉 挛 症 患 儿 ， 分 首 选ACTH 组 和 非 首 选 ACTH 组 ， 比 较 近 期 (8 周 内 )无 发 作 率 ， 药 物 选 择 次 序 对 癫 痫 发 作的 影 响 ； 分 析 ACTH 治 疗 后 近 期 临 床 无 发 作 疗 效 与 视 频 脑 电 图 改 变 相 关 性 ； 分 析 非首 选 ACTH 组 近 期 疗 效 的 影 响 因 素 ； 分 析 远 期 预 后 及 其 影 响 因 素 。结 果 ： 最 后 随 访 时 间 2013 年 12 月 ， 病 例 共 113 例 。 1.首 选 ACTH 组 33 例 ， 非 首 选ACTH 组 80 例 ， 首 选 组 取 得 近 期 无 发 作 疗 效 21 例 ， 占 63.6%， 非 首 选 组 近 期 无 发 作疗 效 33 例 ， 占 41.3%。 二 组 X2=4.69， P6 月 、初 诊 年 龄 6 月 的 患 儿 抗 癫 痫 药 失 败 后 再 用 ACTH 效 果 更 好 )， 与 性 别 、 病 程 、 病 因 无关 ； 4.随 访 末 期 复 发 情 况 ： 首 选 ACTH 组 无 发 作 21 例 ， 7 例 复 发 ， 复 发 率 为 33.3%；非 首 选 ACTH 组 无 发 作 33 例 ， 14 例 复 发 ， 复 发 率 为 42.4%， 2 组 X2=0.78， P0.05，结 果 无 统 计 学 意 义 。 远 期 发 作 情 况 ： ACTH 治 疗 后 完 全 控 制 无 复 发 33 例 ， ACTH 联合 其 它 抗 癫 痫 药 均 未 控 制 55 例 (其 中 7 例死亡， 12 例 发 作 形 式 改 变 ， 包 括 肌 阵 挛 发 作 、强 直 发 作 、 典 型 或 非 典 型 失 神 发 作 、 局 灶 性 发 作 等 )， ACTH 治 疗 后 未 控 制 但 其 它 抗癫 痫 药 控 制 15 例 。 5.远 期 智 力 运 动 发 育 好 转 或 正 常 有 49 例 ， 未 见 好 转 或 倒 退 有 57例 。 起 病 年 龄 6 月 、 初 诊 年 龄 6 月 、 ACTH 近 、 远 期 发 作 完 全 控 制 、 病 因 为 隐 源 性的 患 儿 智 力 运 动 发 育 更 好 ， 智 力 运 动 发 育 预 后 与 性 别 、ACTH 近 期 高 峰 节 律 紊 乱 消 失情 况 无 关 。结 论 ： 1.婴 儿 痉 挛 症 首 选 ACTH 治 疗 可 以 获 得 较 高 近 期 无 发 作 率 (63.6%)， 对 抗 癫 痫2万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文药 物 失 败 后 的 患 儿 ， ACTH 治 疗 获 得 无 发 作 的 机 会 较 低 (41.3%)， 但 仍 然 值 得 尝 试 ；2.视 频 脑 电 图 监 测 是 判 断 ACTH 治 疗 后 近 期 疗 效 的 重 要 指 标 ， 临 床 “无 发 作 ”情 况 不能 完 全 反 映 视 频 脑 电 图 高 峰 节 律 紊 乱 消 失 情 况 ； 3.非 首 选 ACTH 近 期 疗 效 ： 起 病 年龄 6 月 、 初 诊 年 龄 6 月 的 患 儿 抗 癫 痫 药 失 败 后 再 用 ACTH 效 果 更 好 ； 4.远 期 复 发 率与 是 否 首 选 ACTH 治 疗 无 关 ； 5.远 期 预 后 ： 起 病 年 龄 6 月 、 初 诊 年 龄 6 月 、 ACTH近 期 及 远 期 发 作 完 全 控 制 、 病 因 为 隐 源 性 的 患 儿 智 力 运 动 发 育 更 好 。关 键 词 ： 婴 儿 痉 挛 症 ； 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 ； 疗 效 ； 预 后 ； 一 线 治 疗 ； 无发 作 率3万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文Research on the recent and long-term outcome of ACTH therapy forinfantile spasms and their influencing factorsAbstractObjective:By analyzing the recent and long-term outcome of ACTH treatment ofinfantile spasms,we tried to provide evidence for improving the efficacy of the treatment ofinfantile spasms.Methods:This was a prospective,cohort study design in a single center.According to thediagnostic criteria,inclusion criteria,exclusion criteria,we established a database,collectedcases,follow-up,analyzed the cases of patients with infantile spasms from 1999 to 2010 atShenzhen Childrens Hospital,categorized patients as the ACTH first line and non-first linedrug group.We compared the recent (within 8 weeks) spasm-free rate and the influence toit between two groups.Analyzed the correlation between ACTH recent effects and VEEGresults;Analyzed the factors influencing ACTH recent effects in non-first line drug group,as well as long-term outcome and its related factors.Results:The final follow-up time was December,2013,we got 113 cases.1.33 cases werein ACTH first line drug group and 80 cases were in ACTH non-first line group.21 cases inACTH first line drug group had recent spasm-free efficacy,accounting for 63.3%,33 casesin ACTH non-first line drug group had the recent spasm-free efficacy,accounting for 41.3%.The difference between two groups was statistically significant(chi-square=4.69,P6 months,age at newly diagnosed 6 months,would get better resultwith ACTH treatment after the failure of antiepileptic drugs),regardless of gender,pathogenesis,etiology;4.At the final point follow-up the recurrence profile: in ACTH asfirst line drug group there were 21 cases had spasm-free,7 cases had recurrence,with therecurrence rate 33.3%;In ACTH as not-first line drug group,there were 33 cases hadspasm-free,14 cases had recurrence,with the recurrence rate 42.4%.The difference between4万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文two groups was not statistically significant(chi-square=0.78,P0.05).Long-term outcomeof seizures:33 of 54 spasm-free cases showed no recurrence,which were spasm-free afterACTH treatment,a total of 55 cases showed recurrence and completely uncontrolled(7cases died,12 cases of that had seizure types changed, including myoclonic seizures,tonicseizures,typical or atypical absence seizures,focal seizure and so on),15 cases werecontrolled by other antiepileptic drugs after ACTH failure.5.There were 32 cases gainedlong-term mental development improvement,17 cases returned to normal,57 cases had noimprovement or regression.Psychomotor development was correlated with the age ofonset,age at newly diagnosed.Patients with age of onset6 months,age at newlydiagnosed 6 months,cryptogenic etiology would acquire higher recent spasm-free rateafter ACTH treatment as well as better long-term intelligence development(P0.05).Conclusion:1.The infantile spasms patients treated with ACTH as first line drug couldget a higher spasm-free rate (63.6%),while others treated with ACTH after the failure of atleast one other antiepileptic drugs have a lower spasm-free rate (41.3%),which suggests itis still worth trying even if other antiepileptic drugs have failed;2.VEEG is an importanttest to evaluate the recent efficacy, spasm-free may not fully reflect the situation ofVEEG hypsarrhythmia disappearance circumstances;3.Patients with age of onset 6months,age at newly diagnosed6 months,would get higher spasm-free rate by ACTHtreatment after other antiepileptic drug failure;4.ACTH as the first line choice or not is notrelated with the long-term recurrence rate;5.Patients with the age of onset 6 months,ageat newly diagnosed6 months,recent and long-term seizure free,cryptogenic etiologywould get better movement and intellectual development.Key Words:infantile spasms;adrenocorticotropic hormone (ACTH);long-term outcome;first-line treatment;spasm-free rate5万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文前 言婴 儿 痉 挛 症 (infantile spasms， IS)是 婴 幼 儿 时 期 最 常 见 的 一 种 癫 痫 综 合 征 ， 是 一 种典 型 的 年 龄 依 赖 性 癫 痫 性 脑 病 ， 年 发 病 率 为 0.025-0.04%1， IS 的 起 病 年 龄 高 峰 在 4-6月 ， 临 床 表 现 为 反 复 成 簇 (成 串 )的 或 单 次 的 痉 挛 发 作 ， 伴 有 精 神 运 动 发 育 迟 滞 ， 脑 电图 发 作 间 期 以 高 峰 节 律 紊 乱 为 特 征 ， 通 常 是 高 波 幅 的 棘 波 和 慢 波 。 IS 的 发 病 机 制 仍未 明 确 ， 其 痉 挛 发 作 多 发 生 在 觉 醒 状 态 和 白 天 2。 IS 的 病 因 有 非 常 多 ， 可 分 为 特 发 性 、隐 源 性 、 症 状 性 。 IS 治 疗 困 难 ， 预 后 很 差 ， 病 死 率 达 20%左 右 。 Riikonen 等 3对 214例 IS 患 儿 随 访 0 35 年 ， 结 果 显 示 只 有 24%预 后 良 好 ， 45%发 育 迟 滞 ， 高 达 31%死亡 。 IS 患 儿 如 果 能 得 到 及 时 治 疗 ， 其 预 后 将 得 到 明 显 改 善 ， 精 神 运 动 发 育 甚 至 可 望达 到 基 本 正 常 ； 相 反 ， 如 果 不 能 得 到 及 时 治 疗 ， 80-90%的 患 儿 将 遗 留 下 不 同 程 度 的精 神 运 动 发 育 迟 滞 ， 50-60%的 患 儿 患 病 后 期 将 转 为 其 它 形 式 的 癫 痫 发 作 ， 其 中 40-60%转 为 Lennox-Gastaut 综 合 征 或 其 它 形 式 全 身 性 癫 痫 发 作 ， 10-32%转 为 局 灶 性 发 作 ， 绝大 部 分 会 转 变 为 临 床 不 易 控 制 的 难 治 性 癫 痫 4， 使 其 治 疗 更 加 困 难 。IS 因 其 难 治 性 及 不 良 预 后 ， 尤 其 是 对 认 知 功 能 的 巨 大 影 响 ， 一 直 是 癫 痫 病 学 界研 究 的 热 点 和 难 题 ， 不 仅 痉 挛 发 作 要 得 到 控 制 ， 而 且 脑 电 图 要 正 常 化 ， 来 阻 止 智 力 发育 倒 退 。 目 前 被 广 泛 认 可 的 观 点 是 早 期 诊 断 及 尽 快 控 制 患 儿 痉 挛 发 作 可 改 善 远 期 预后 。 据 研 究 5提 示 ， 起 病 时 间 到 初 治 时 间 越 长 ， 预 后 越 差 。 尽 管 目 前 IS 的 治 疗 方 案多 种 多 样 ， 但 我 们 仍 然 无 法 达 到 完 全 控 制 痉 挛 发 作 ， 而 且 尚 无 统 一 的 治 疗 方 案 。 很 多研 究 评 估 的 终 点 结 局 都 是 痉 挛 发 作 频 率 减 少 了 ， 而 不 是 完 全 缓 解 ， 但 通 常 认 为 最 重 要的 治 疗 结 局 为 痉 挛 发 作 的 完 全 控 制 。 2010 年 专 家 共 识 1， 推 荐 一 线 药 物 是 促 肾 上 腺 皮质 激 素 (adrenocorticotropic hormone， ACTH)和 氨 己 烯 酸 (Vigabatrin， VGB)， 但 根 据 6美 国 神 经 病 学 会 和 小 儿 神 经 病 学 会 的 最 新 更 新 的 证 据 表 明 ， 其 推 荐 ACTH 作 为 IS 的一 线 治 疗 ， 并 且 ACTH 在 短 期 治 疗 上 要 优 于 VGB 而 成 为 首 选 。 然 而 目 前 ACTH 治 疗IS 仍 存 在 较 多 问 题 ， 如 尚 无 统 一 的 剂 量 和 疗 程 。 由 于 ACTH 有 较 高 的 副 作 用 发 生 率 ，对 于 最 有 效 并 已 确 定 的 首 选 治 疗 方 法 一 直 以 来 都 存 在 争 议 。 目 前 对 已 经 用 过 其 他 抗 癫痫 药 物 失 败 的 IS 患 儿 再 用 ACTH 治 疗 ， 其 疗 效 未 见 系 统 研 究 。 本 课 题 的 研 究 目 的 是通 过 收 集 病 例 分 析 ACTH 作 为 首 选 和 非 首 选 治 疗 IS 的 近 期 疗 效 和 远 期 预 后 及 其 影 响因 素 ， 探 讨 提 高 IS 的 治 疗 效 果 的 方 案 ， 为 IS 的 临 床 治 疗 提 供 参 考 依 据 。 尽 早 控 制 患6万 方 数 据钟 金 花 遵 义 医 学 院 硕 士 学 位 论 文儿 发 作 ， 改 善 患 儿 预 后 ， 减 轻 家 庭 及 社 会 负 担 是 我 们 的 最 终 目 标 。1 材 料1.1 一 般 临 床 资 料课 题 组 对 婴 儿 痉 挛 症 的 ACTH 治 疗 进 行 前 瞻 性 研 究 ， 病 例 入 组 情 况 ： 1999-2010年 间 在 深 圳 市 儿 童 医 院 确 诊 并 住 院 治 疗 的 IS 患