国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化

1百手起驾 整理为您国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化现状肿瘤是在致病因素作用下，生物体组织细胞异常增生所形成的新生物，常见于人及动物身体内，分良性和恶性肿瘤两类，这里所说的是恶性肿瘤，即癌。 一、国外抗肿瘤药市场情况 据估计，发达罔家中约有 t 分之一的人会在他们生命历程的不同阶段患上癌症，其中近四分之一的患者最终死于癌症。另据世界卫生组织年度报告，1 9 9 6 年和 1 9 9 9 年全球 5 S f L 和 59.6 亿人 1 3 中，因肿瘤而死亡的分别有 6 3 0 和 7 l 0 余万人，其中 6 0 死于肺癌、胃癌 、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌 、肝癌 、宫颈癌及食管癌，死于肿瘤者占总死亡人数的1 2 一 1 3 ，为仪次于心血管疾病的第二大死因。 1 9 9 9 年全球新诊断癌症患者为 1 0 0 0 余万人，到 2 0 2 0 年可能增至 2 0 0 0 万人，其中 1 4 0 0 万例在亚洲 、非洲和拉丁美洲的发展中围家。因肿瘤而死亡的人数亦即随之升至 1 0 0 0 万人。全球现有癌症患者数已超过 4 5 0 0 万人。世界卫生组织 2 0 0 1 年报道，世界癌症发病率和死亡率比1 9 9 0 年上升了 2 2 ，今后 2 0 年还将上升大约 5 0 。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西力 发达国家( 以美、英 、德、法、意等为代表 ) ，较易发的癌症类依次为乳腺癌 2百手起驾 整理为您、肺癌、前列腺癌，结肠癌、直肠癌和卵巢癌。抗肿瘤药物的世界销售额 1 9 9 2 年仅 5 8 亿美元，1 9 9 4 年即已升至 8 3 亿美元。其当年的年增长率达 I 7 5 ，远大于全部药品市场平均增长率的 9 。 8 3 亿 美元 的销售 颓 中 激素 类药 品 占 3 7 0 ，达 2 9 I 亿美元；辅助治疗药品占 3 I 3 ， 达 2 5 2 亿美元，年增长率为 2 0 5 。抗肿瘤药物 1 9 9 5 年的全球销售额是 9 1 亿美元。而市场增长的动力仍在癌症诊断率提高、人 1 3 增长及其平均寿命延长、尤其是更好的治疗药物和控制副作用的药物的不断涌现。全球抗肿瘤药物销售额占总药品市场的比例约为 4 多，2 0 0 2 年全球抗肿瘤药物( 不包括免疫凋节剂 1 销售额为 1 2 3 6 亿美元，占总药品市场的比例约为 4 4 9 ；2 0 0 3 年全球抗肿瘤药物( 不包括免疫调节剂) 消售额为 1 4 6 2 9 亿美元，为总药品市场的比例约 4 6 3 。虽然份额不高，但年增长率却一直保持在二位数，明显高于各类药品市场增长的平均值，显现出临床必需及远未满足 I 床需求的强劲态势。国外癌种发病率结构与囝内有所区别，以乳腺癌 、肺癌 、前列腺癌和结肠直肠癌等最为常见，所以有关这些癌种治疗药物的销售额相对突出，新品种也多，日 因它们确对已有药品或疗法作出了一定的改进，故拉动市场增长的效应亦十分明显。如治疗乳腺癌、非小细胞肺癌的紫杉醇、多西紫杉醇，3百手起驾 整理为您治疗前列腺癌的亮丙瑞林 、比卡鲁胺，治疗结肠癌的奥沙利铂，治疗前列腺癌 、乳腺癌的戈舍瑞林 ，治疗乳腺癌的雷洛昔芬，治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗等均已是或正成长 “ 重磅炸弹”级的药品。2 0 0 3 年，安万特 A v e n t i s 公司的多西紫杉醇( d o e e t a x e l ，也称多西他赛，商品名 T a x o t e r e 泰索帝) 的全球销售额为 1 5 4 1 亿美元，已经超过了 B M 施贵宝公司的紫杉醇( p a c l i t a x e l 、商品名 t a x o l 泰素) ，位列全球畅销药第 3 5 位，而紫杉醇销售额为 t ) 3 4 亿美元，位列第 7 8 位排在 2 0 0 3 年全球畅销药 1 0 0 强的抗肿瘤药还有赛诺菲一 圣德托堡的奥沙利铂 ( o x a l i p l a t i n ，E l o x a t i n ) 9 3 2 亿美元、第 7 9 位； 礼来的雷洛昔芬( r a l o x i f e n e E v i s t a ) 9 2 2 亿美元 、第 8 1 位 ；施贵宝的卡铂 f ( a r b o p l a t i n ，P a r a o l a t i n9 0 5 亿美元 、第 8 5 位；武田的亮丙瑞林( 1 e u p r o r el i n ， 【 J e u p l i n ) 8 7 6 亿美元、第 8 8 位；罗氏的曲妥珠单抗( T r a s t u z u m a b ，H e r c e t i n 贺赛汀) 8 7 5 亿美元、 第 8 9 位；阿斯利康的戈舍瑞林( g o s e r e f i n ，Z o l a d e x ) 8 6 9 亿美元 、第 9 1 位；阿斯利康的比卡鲁胺( h i 一 l a | u t a m i d e ，C a s o d e x ) 8 5 4 亿美元 、第 9 3 位 ；T A P ( 武田和雅培的合资公司 ) 的亮丙瑞林( 1 e u p r o r e l i n a c e t a t eL u p r o n ) 7 8 8 亿美元 、第 9 7 位。 4百手起驾 整理为您二、国外抗肿瘤药目前在研状况 国外 1 9 9 4 2 0 0 0 年共上市了 3 4 个抗肿瘤新药，其中不少品种具有新颖的化学结构和作用机制，为提高肿瘤患者在临床治疗中的有效率和疗效、缓解期 、1 竽 活期及生存质量提供了新的、有效的手段。其中最为突出者包括拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康和拓扑替康、第 代芳香化酶抑制剂阿那曲唑 、来曲唑和依西美坦 、半合成紫杉烷类微管解聚稳定剂多西他赛 、新颖抗代谢药吉西他滨和卡培他滨、新颖脑瘤治疗药替莫唑胺 、环己烷二胺络铂类药物奥沙利铂 、选择性胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞和单克隆抗体类抗肿瘤药物曲妥珠单抗( t r a s t u z u m a b ，H e r c e p t i n 贺赛汀) 等， 值得国内关注与引进。 抗肿瘤药物研究与开发原来主要以核酸及其成分为靶标。但近数十年来，随着分子医学包括分子细胞学、分子生物学 、分子遗传学、分子肿瘤学、分子免疫学等学科的发展，人们已对肿瘤发生机制及抗肿瘤药物的作用有了更为深入的了解，结果不仅孕育了肿瘤基因疗法和免疫疗法， 而日 肿瘤化疗药物的作用靶标亦因此大大增加，为更有效地发现抗肿瘤新药，进而通过化疗或联合化疗及综合疗法提高肿瘤 i 厶 I 1 疗效果创造了有利条件。近年国外抗肿瘤药物研究与开发的主要动态包括： 1. 通过结构改造开发抗肿瘤新药继续获得重大进展5百手起驾 整理为您对已有药物进行构效关系研究，进而有目的地进行结构改造是药物研究与开发风险小、成功率高的一个通法。抗肿瘤药物研究与开发亦不例外。抗代谢药吉西他滨、抗雄激素比卡鲁胺和烷化剂奥沙利铂、替莫唑胺分别为阿糖胞苷、尼鲁米特和顺铂 、达卡巴嗪的衍生物，吉西他滨则是依据氟尿嘧啶代谢途径而定向设计的一个氟尿嘧啶前体药物，奥沙利铂已于 2 0 0 0 年被国内仿制成功。F DA 已经批准法国赛诺菲圣德拉堡大药厂的奥沙利铂注射液( o x a l i p l a t i n、E l o x a t i n ) 与 5 F U L V( 5 氟尿嘧啶 f l u o r o u r a c i l 甲酰四氢叶酸钙【 J e l wo v o r i n 联用作为晚期结肠直肠癌的一线用药，E l o x a t i n 已在 2 0 0 2 年 8 月在美国被批准作为二线药物用于转移性直肠和结肠癌患者的治疗。抑酶作用更强，更专一，能口服的第三代芳香化酶抑制剂的问世实际上也是建立在大量构效关系研究基础上。其中阿斯利康公司的阿那曲唑( a n a s t mz O l e 、 A f i m i d e x ) 、C i b a 公司 ( 现与 S a n d o z 合并为 N o v a i s ) 的来曲唑( 1 e t r o z o l e 、F e m a r a ) 和法玛西亚普强( 现并人辉瑞公司) 的依西美坦( e x e m e s t a n e、A r o ma s i n ) 已经上市，临床试验结果表明他们治疗经他莫昔芬治疗后又复发或病情仍在进展的绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效至少与甲地孕酮相当，甚至更好。依西美坦属甾体芳香化酶抑制属非甾体芳香化酶抑制剂。诺华公司的来曲唑得到了 F D A 的批准，可用于完成了标准治6百手起驾 整理为您疗日 没有其它办法的甲 期乳癌病人，此药曾被批准用于治疗转移性乳癌。这次 F D A 对其扩展使用的批准使得诺华公司可以更广泛地推广该药 ，来曲唑于 1 9 9 9 年为国内抢仿成功。阿那曲唑尚因在临床试验中用于绝经后妇女晚期乳腺癌一线治疗的疗效 尤于他莫昔芬而业已成为获准用于此适应症的第个芳香化酶抑制剂。阿那曲唑也已于 2 0 0 1 年为国内抢仿成功。 2、天然植物有效成份的研究与先导作用继续得到充分重视从天然植物获取有效成份并以此为先导化合物是抗肿瘤药物研究与开发的重要途径之一。白太平洋紫杉提取物紫杉醇上市后，现其半合成衍生物多西他赛也已在大多主要国家获得批准，并正在进行更多有关适应症的临床试验。P r o t a r g a 公司的 T a x o p r e x i n 合了紫杉醇( P a c l i t a x e 1 ) 和必需的脂肪二十二碳六烯酸，发表的第阶段临床试验数据已显示出耐受性良好，付作用小。最高的耐受剂量为：T a x o p r e x i n 比百时美施贵宝公司的紫杉醇( T a x o l ， P a c l i t a x e 1 ) 的最大的标准剂量高 4 6 倍，且没有患者经历秃发或神经问题以及紫杉醇治疗剂常见的付作用。C e l l T h e r a p m a i c s 研制出了新 紫杉 醇 制 剂 X y o t a x ( 多 聚 氨 酸 盐 紫 杉 醇 、c T 一 2 1 0 3 ) ，在治疗再发性卵巢癌单剂治疗前景可喜。期临床试验阶段性分析显示 X y o t a x ( C T 一 2 1 0 3 ) 再发性卵巢癌治疗优于其它市场上的紫杉醇制剂。7百手起驾 整理为您植物性抗肿瘤药物研究的另一大热点是喜树碱衍生物。喜树碱为喜树提取物，其 身具有抗肿瘤活性，但因毒性大而未能在国外最终得到临床应用。然它的半合成衍生物伊立替康和拓扑替康( t o p o t e c a n、Hy c a mt i n ) 不仅克服了此一缺陷，日抗肿瘤作用更强，抗肿瘤谱更广，抗肿瘤药物亦因此两药的上市而有了一类新颖的拓扑异构酶 I ( t o p o i s o m e r a s e I 1 抑制剂 。拓扑替康 已于 2 0 0 0 年 7 月为国内多家公司抢仿成功；伊立替康则早在 1 9 9 8 年末即被同内抢仿成功。然而需指出的是,伊立替康毒性，尤其是腹泻和白细胞减少的副作用甚大，日奉上市前后曾由此发生几十例死亡例，国内用药必须给予有效的临床监控。 除伊立替康和拓扑替康外，现在临床开发中的喜树碱衍生物还有 S u p e r G e n 公司的鲁比替康( n l h i t e c a n ， C a mp y 0 g e n ) 、P h a r ma e i a &U p j o h n 公 司 的 N S C 一 6 0 3 7 0 1 、 G l a x o We l l c o me 公 司 的 G C 一 2 1 1 、 A d r i a 公司的 9 一 A C 和第一制药公司的 D X 一 8 9 5 1 等。临床前数据表明这些药物均具广谱 、强效特性。 B i o N u me r i k 公司的 Ka r e n i t e c i n ( B NP 1 3 5 0 ) 在成功地完成早期人体试验之后，已进入实体肿瘤和白血病的第二阶段临床试验。法同 B e a I l f O I l r I p s e n 公司的 B N 8 0 9 1 5 与其它的拓扑异构酶( t o p i s o m e r a s e 1 抑制剂相比，如拓扑替康，具有较广范闹的活性，于 2 0 0 1 年进入结肠癌和卵8百手起驾 整理为您巢癌的第二阶段研究。 S u p e r G e n 公司的鲁比替康 rub i t e c a n 在 期临床中显示对胰腺癌具有迄今报道的最佳存活率，于 1 9 9 9 年初在美国率先进 入全世界最大的大规模 、多中心的关于胰腺癌 m期试验阶段，S upergen 公司于 2 0 0 3 年底已提交完成了鲁比替康( rubi t e c a n 、 O r a t h e c i n ) 的滚动式新药申请( N D A ) 。O r a 一 t h e c i n 是一种 口服化疗药物 ，在提交的 ND At 床部分中，试验数据涉及了 1 0 0 0 多位胰腺癌患者。 3、新颖作用机制抗肿瘤药物的开发不断取得突破 除紫杉烷类微管解聚抑制剂和喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂已经得到临床应用之外，胸苷酸合成酶抑制剂( 代表的上市药物是雷替曲塞) 、光动力学治疗药物( 代表的上市药物是替莫泊芬 t e m o p o r f i n F o s c a n ) 、生物还原剂( 代表药物是替拉扎明 t i r a p a z a m i n e f I i r a z o n e ) 、癌细胞分化诱导剂( 代表药物是利阿唑 l i a r o z o l e ) 、肿瘤多药耐药性逆转剂( 代表药物是 N o r v a t i s 公司的环孢素 A 衍生物 S D Z P S C 一 8 3 3 ) 和基质金属蛋白酶抑制剂( 代表药物是 B r i t i s hb i o t e c b 公 司的马立 马司他 ma r i m a s t a t 和 A g o u r o n 公司的 A G 3 3 4 0 ( p r i n o m a s t a t ) 等亦已或即将上市。基质金属蛋白酶抑制剂 ( T NMP s ) 可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，另有 3 种化合物进入临床试验。其中之一是 B r y o s t a t i n s , 9百手起驾 整理为您邑是一种天然产物，为大环内酯化合物， 海洋生物苔藓虫分离获得。人 T 合成的化合物为仿胶原蛋白含羟胺结构的小分子化合物，已进入临床试验的有 B B 一 9 4 和 B B 一 2 5 1 6 ，前者水溶性较差 ，后者水溶性 良好，可供口服使用。 法尼基蛋白转移酶抑制剂目前也是开发的热点之一，比较成熟的有 S C H 6 6 3 3 6 和 R1 1 5 7 7 7 。 S a r a s a r ( 1 o n a f a r n i b、S C H6 6 3 3 6 ) 是先 灵葆 雅公 司( S c h e f i n g P l o u g h ) 目前在研的抗癌药物，先灵葆雅研 究所 ( S c h e r i n g - P l o u g h R e s e a r c h l n s t i t u t e ，S P R I )于2 0 0 4 年 2 月 5 H 称，他们已经主动停止了 S a r a s a rl l o n a f a mi l ) ) 用于治疗非小细胞肺癌 f n o n s ma l l e 1 1h l n g c a n c e r ，N S C L C ) 的 l 期临床研究。S P R I 同时强调，关于 S a ra s a r 用于白血病和其它多种实体瘤治疗的期临床研究仍在继续。S a r a , ； a r 属于被称为法尼基蛋白转移酶抑制剂类( y r , ) V 3 新化合物，这类化合物以新的途径抑制法尼基蛋白转移酶( 调控癌细胞生长和增殖的关键酶) 。法尼基蛋白转移酶抑制剂可以改变包括 P a s 癌基 族在内的许多肿瘤增殖中的重要蛋白。 强生 J o h n s o n&J o h n s o n 公司卅发的肿瘤治疗药物 t i p i f a mi b ( z a r n e s t r a、R1 1 5 7 7 7 ) 公布了治疗肠胃癌m 期 I 床试验结果，R1 1 5 7 7 7 也是法尼基蛋白转移酶抑制剂，其和 G EM( 吉西他滨， g e mc i t a b i B e ) 与 G E M 和10百手起驾 整理为您安慰剂作了比较研究结果发现接受 G E M 与 1 1 5 7 7 7 和接受 G E M 与安慰剂作为对照的治疗之间在统计上没有明显的差异 ，所以美国 F D A 未予批准，要求其提出更有说服力