呼吸道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途

汇报人：单 位：日 期：,呼吸道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途,“痰”古 论 “津”,呼吸道分泌物的生理基础,“祛痰药”的分类及应用,气道分泌物的生理基础,解剖结构,图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition),肺泡囊Alveolar sac,图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition),人胎儿气道模式图,小鼠气道模式图,Warburton D,et al. Mech Dev. 2000 Mar 15Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2004 Oct;31,细胞层面,纤毛,假复层纤毛柱状上皮细胞,刷细胞,杯状细胞,结缔组织,软骨环,气管内膜,腔,肌层,食道,固有层,粘膜下腺体层,图片来源: /,Clara细胞,毛细血管,肺泡管,终末细支气管,图片来源：/；/,小鼠气道细胞分布类型,从近端气道到远端气道：缺少软骨结构；缺乏黏膜下腺体；以Clara细胞为主；替代了goblet细胞。,x10,x20,x40,蛋白层面,喉部：黏液串,大气道： 黏膜表面黏膜下腺体,小气道：黏膜表面,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,Thai P, et al. Annu Rev Physiol.2008Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,黏液凝胶层分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纤毛溶胶层膜结合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3ABMUC12MUC15MUC17MUC21,变化的黏液凝胶层,不变的纤毛溶胶层,健康成人MUC5AC：近端气道的表面杯状细胞MUC5B：全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞）近端气道黏膜下腺体细胞成年小鼠Muc5ac：产量极少Muc5b：全气道表面分泌细胞（Clara细胞）,Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70,滤网功能,交互作用,滤网孔径,黏液外观,H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56,半胱氨酸,丝 -苏 -丝 -苏 -蛋白 -苏,乙酰半乳糖胺,乙酰葡糖胺,半乳糖胺,二硫键,糖基化区别：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体，促进嗜酸粒细胞凋亡,糖基化区别：重岩藻糖基化作用，增加粘弹性,Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56,Evans CM, et al . Pharmacol Ther.2009 Mar;12,基因层面,Whitsett JA, et al. Nat Immunol.2015 Jan;16,健康气道,黏液化生,黏液脱粒,黏蛋白生成,黏蛋白分泌,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,黏液纤毛清除 Mucociliary Clearance (MCC)：主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空的生理系统,纤毛摆动清除黏液成分灭杀DC、巨噬细胞吞噬启动内源性免疫单核、粒细胞募集吞噬胞吐捕获作用凋亡胞葬，IL-23巨噬细胞凋亡,“传送带系统”,Roy MG,et al. Nature. 2014 Jan 16,Button B, et al. Science.2012 Aug 24,凝胶层：分泌型黏蛋白构成的独立完整的一层,纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑,溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，避免凝胶层渗透,“Gel-on-Brush Model ”,D,气道分泌物的病理改变与疾病形成,黏液过度分泌：弊 利,Evans CM, et al. Physiol Rev.2016 Oct;96,气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生,柱状上皮的扁平样化生（鳞状上皮化生）,Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2004 Oct;31Evans CM, et al. Curr Opin Pulm Med.2009 Jan;15,小鼠诱导+致敏模型中， Muc5ac迅速增加，主要分布在近端气道,Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2004 Oct;31,Button B, et al. Science.2012 Aug 24,黏液层脱水严重：密度增加,小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后的表型特征,Roy MG,et al. Nature. 2014 Jan 16,嗅腺,鼻咽,气管腺,支气管表面上皮细胞,黏液层缺失,1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存，物质清除；,2、Muc5b缺乏引起严重上气道阻塞；,3、Muc5b缺乏引起自发性感染导致死亡；,4、Muc5b维持了肺功能性巨噬细胞种群。,Roy MG,et al. Nature. 2014 Jan 16,Muc5b是迄今为止发现的唯一一种具有强烈生物必须性的气道分泌蛋白。,杯状细胞,黏液,血浆蛋白,血管,腺体,黏蛋白,血浆蛋白,炎症细胞,脱氧核糖核酸,肌动蛋白,细菌,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,与黏液分泌异常相关的病理状态,哮喘,Evans CM, et al . Pharmacol Ther.2009 Mar;12,通过黏液细胞化生：MUC5AC MUC5B ,图片来源: / /bbs/Gorbett D, et al. Am J Respir Crit Care Med.2014 Sep 15,COPD,Fischer BM, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2015 Feb 2,通过黏蛋白脱水、腺体增生：MUC5AC 早期MUC5B 晚期MUC5B ,一个核心：气道炎症二个病理特征：慢性支气管炎；肺气肿。三个表现：MCC崩溃纤毛倒伏、脱落；HBE细胞变性坏死杯状细胞增生；支气管腺体增生。,囊性肺纤维化,Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72,通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC MUC5B ,基因编码CFTR突变,Cosgrove GP, et al. Thorax.2007 Sep;62,特发性肺纤维化,Evans CM, et al. Physiol Rev.2016 Oct;96Jiang H, et al. Int J Clin Exp Pathol.2015 Nov 1,美国队列,中国队列,MUC5B ,Evans CM, et al. Physiol Rev.2016 Oct;96,有毒有害物质刺激,Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72,通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC MUC5B ,机械物理刺激,Koeppen M, et al. Mucosal Immunol.2013 Jul;6,机械通气相关性肺损伤MUC5AC ,“祛痰药”的分类及应用,祛痰药：是与治疗呼吸道分泌物有关的药物总称。可以稀释痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之容易咳出。很多祛痰药的作用机制并非单一。,刺激性祛痰剂：作用靶点：中枢反射刺激胃黏膜引起恶心；反射性促进腺体分泌增加，使痰液稀释例如：氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合剂,图片来源： /,* A: 可用；D: 研究阶段,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,* A: 可用；D: 研究阶段,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,【商品名称】富露施【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液【批准文号】H20110405【商品剂型】吸入剂【商品规格】3ml:0.3g*5支【企业名称】ZAMBON S.P.A. 意大利【国产进口】国产【适用人群】成人【药品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S),唯一国际通用的祛痰剂：可供临床使用的气道内给药剂型,【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性 支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液黏稠、咯痰困 难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。 【药理毒理】 系黏液溶解剂，具有较强的黏痰溶解作用。其分子中所含巯基（SH）能 使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键（SS）断裂，降低痰的黏滞性，并 使之液化。本品还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色黏痰 而且也能溶解脓性痰。【用法用量】 1 喷雾吸入：仅用于非应急情况下，以10溶液喷雾吸入，13ml/次，23次/日。 2 气管滴入：急救时以5溶液经气管插管或直接滴入气管内，12ml/次，26次/日。 3 气管注入：急救时以5溶液用注射器自气管的甲状软骨环骨膜处注入气管腔内，每 次0.52ml（婴儿0.5ml，儿童1ml，成人2ml）。,【注意事项】 1 不宜与金属、橡皮、氧化剂、氧气接触，故喷雾器须用玻璃或塑料制作。本品应临 用前配制，用剩的溶液应严封贮于冰箱中，48小时内用完； 2 本品能增加金制剂的排泄；减弱青霉素、四环素、头孢菌素类的抗菌活性，故不宜 与这些药物并用。必要时可间隔4小时交替使用。【不良反应】 1 本品直接滴入呼吸道可产生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰。 2 可引起呛咳、支气管痉挛、恶心、呕吐、口臭等不良反应，一般减量即可缓解，如 遇恶心、呕吐可暂停给药。支气管痉挛可用异丙肾上腺素缓解。 3 与异丙肾上腺素合用或交替使用可提高药效，减少不良反应。 【禁忌】支气管哮喘患者禁用。,“祛痰药”的新用途,Evans CM, et al . Pharmacol Ther.2009 Mar;12,新药研发：减少细胞化生，阻止生成，减少分泌,生成,分泌,MARCKS抑制剂P2Y2激动剂突触结合蛋白,糖皮质激素抗生素肉毒杆菌神经毒素,吸入性脱氧核糖核酸酶CFTR调节剂上皮钠通道调节剂1-抗胰蛋白酶,排出,NAC用于预防COPD急性加重：600mg片剂，bid，可减少COPD急性加重，提示抗氧化作用对慢阻肺治疗有效。该研究收录入2015GOLD报告。,老药新用：新的治疗对象，新的给药途径，新的剂量选择,Zheng JP, et al. COPD.2013 Apr;10Martin C, et al. Drugs.2014 Jul;74De Backer J, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2013;8,Monte AA, et al. Am J Respir Crit Care Med.2017 Jul 18,The Plasma Concentration of MUC5B is Associated with Clinical Outcomes in Paraquat Poisoned Patients血浆MUC5B浓度与百草枯中毒