出血性疾病概述

出血性疾病概述,(Hemorrhagic Disorders),黑龙江省医院 王英慧,概 念,出血性疾病是指由于遗传性（先天性）或获得性因素，导致患者止血、凝血及纤维蛋白溶解机制或抗凝机制中一项或多项异常所致的一组疾病。,正常止凝血机制,血管因素：释放血管性血友病因子（vWF），血小板黏附释放组织因子（TF），启动外源性凝血基底胶原暴露，激活因子，启动内源性凝血释放凝血酶调节蛋白（TM），启动蛋白C（PC）系统释放内皮素（ET）等增强血管收缩,血小板因素：血小板膜蛋白b（GPb）作为受体，通过vWF使血小板黏附受损内皮下胶原纤维 GPb、 GPa，通过纤维蛋白原连接致血小板聚集聚集后的血小板分泌或释放活性物质，如血栓烷A2（TXA2）、血小板第3因子（PF3)等促凝、血块收缩、维护血管内皮完整性,凝血因素：14个凝血因子（经典凝血因子12个和激肽系统2个），除因子是Ca2+外，其它均为蛋白质，除组织因子（）外，其余均在血浆中，因子为的活化形式，已被废除。凝血过程:凝血活酶生成，分为内源性凝血途径和外源性凝血途径凝血酶的生成纤维蛋白的生成,凝血路径图1,凝血路径图2,抗凝机制,抗凝血酶（AT- ）系统，主要灭活Fa及凝血酶蛋白C系统，包括TM、PC、PS等，通过灭活F、F组织因子途径抑制物（TFPI），通过抗Fa、TF/Fa复合物肝素，与AT- 结合发挥作用,纤维蛋白溶解机制,组成：纤溶酶原（PLG）、纤溶酶（PL）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）、纤溶酶相关抑制物（PAI、a2-PI、a2-AP等）纤溶系统的激活：内源性途径激活，Fa使激肽释放酶原（PK）活化为激肽释放酶，后者使纤溶酶原活化为纤溶酶，是继发性纤溶的理论基础。外源性途径，内皮或组织损伤， t-PA或u-PA入血激活纤溶，是原发性纤溶的理论基础。,纤维蛋白溶解亢进,循环抗凝物增多,血小板的异常,多种或复合性因素,血管异常,凝血功能障碍,出血性疾病分类,先天性(遗传性） 遗传性毛细血管扩张症巨大海绵状血管瘤Marfan syndrome等获得性（多数）过敏性紫癜感染性紫癜坏血病（维生素C缺乏）单纯性紫癜等,（一）血管因素vascular,血小板异常,血小板减少,质量异常,数量异常,血小板增多,先天性,后天性,（二）血小板因素 platelet,1.血小板减少（Thrombocytopenia）血小板生成减少，如再生障碍性贫血血小板消耗或破坏过多，如特发性血小板减少性紫癜血小板分布异常，如脾功能亢进,血小板因素 platelet （一）,2.血小板增多（Thrombocythemia）原发性：原发性血小板增多症继发性：炎性疾病、恶性肿瘤等,血小板因素 platelet （二）,3.血小板质量异常遗传性：见于血小板粘附、分泌、活化聚集异常及促凝功能缺陷如血小板无力症、血管性血友病等等获得性：阿斯匹林等药物所致血小板功能缺陷症、尿毒症、感染等等,血小板因素 platelet （三）,先天性凝血因子异常：血友病获得性凝血因子异常：较先天性凝血因子异常多见多数为复合性凝血因子缺乏如肝病、维生素K缺乏,（三）凝血因子因素,（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常,肝素过量、类肝素样物质（如恶性肿瘤）敌鼠钠中毒、香豆素类药物过量（拮抗维生素K）免疫相关性抗凝物质增多（如狼疮抗凝物）蛇咬伤、水蛭咬伤溶栓药物过量,复合性因素所致出血性疾病 病情严重 进展较快 治疗难度大 预后欠佳其临床重要性已引起高度重视如弥散性血管内凝血、重症肝病 、vWD（遗传性）,（五）复合性因素,出血性疾病的诊断,确诊有赖于相关的实验室检查 确定是否为出血性疾病？ 初步诊断是哪类疾病 明确诊断是何种疾病,项 目 血管 血小板 凝血障碍 性 别 女性多见 女性多见 男性多见 家 族 史 较少见 少见 多见 皮肤紫癜 极常见 多见 少见 皮肤淤斑 罕见 多见 可见 皮下血肿 罕见 可见 多见 关节出血 罕见 罕见 多见 内脏出血 偶见 可见 常见 月经过多 少见 多见 少见 外伤出血 少见 可见 多见,常见出血性疾病的临床特征,主要疾病 BPC BT PT APTT TT Fg血管性紫癜 正常 正常/延长 正常 正常 正常 正常Plt减少症 减少 延长 正常 正常 正常 正常Plt功能异常 正常 延长 正常 正常 正常 正常vWD 正常 延长 正常 延长 正常 正常内途异常 正常 正常/延长 正常 延长 正常 正常外途异常 正常 正常 延长 正常 正常 正常重肝、DIC 减少 延长 延长 延长 延长 减少,出血性疾病几种常用的筛选试验,血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）,正常参考值（手工法和血凝仪法）：12-16秒。不同仪器及试剂测定同一血浆,其PT也有一定差异,需设正常对照， PT超过正常对照3秒以上者有临床意义。 凝血酶原时间(PT)，是指在被检血浆中加入组织因子（TF,如兔脑渗出液）和Ca2+后，测得血浆凝固所需的时间。应用正常血浆的凝血酶原时间/活动度曲线，对比患者血浆的PT，可以求出活动度（PTA），为正常活性的百分比，活动度的正常值为80%-100%，主要用于评价肝病患者，国外已基本废除该项目。,凝血酶原时间比值（ prothrombin ratio,PTR)受检血浆的凝血酶原时间（s) 正常人血浆的凝血酶原时间（s）的比值。参考值为1.00.05。国际标准化比值（international normalized ratio，INR）：INR=PTRISI ，参考值为1.00.1。ISI为国际灵敏度指数，做PT检测必需有标有ISI值的组织凝血活酶。INR用于监测口服抗凝治疗的患者，国人的INR以2.0-2.5为宜，一般不要3.0，也不要1.5。,INR由PT推算而来，或者说INR是标准化了的PT。同一标本使用不同的凝血活酶测得的PT是不同的，但如采用国际标准化比值（INR）报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶（ISI不同），测得的INR大致是一样的，具有可比性。WHO已经建立取自人脑的组织凝血活酶作为国际参考品，供厂家和实验室评价凝血活酶试剂。大多数商品化动物源凝血活酶的敏感性要低于国际参照标准品（ISI=1.0），其ISI大约在1.22.8。而重组人组织因子的ISI在0.961.12，有较高精确度。,PT延长：先天性外源性凝血因子、V、及纤维蛋白原（）的缺乏；获得性凝血因子缺乏，如：急性DIC消耗性低凝期、原发性纤溶亢进（因子缺乏） 、阻塞性黄疸、维生素K缺乏。血循环中有抗凝物质存在：如服用口服抗凝剂（华法令为维生素K拮抗剂，可竞争性阻断维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X）、肝素（肝病时产生肝素增多而灭活减少）、FDP等抗凝剂和异常抗凝物质（狼疮抗凝物）等。,PT缩短：DIC早期呈高凝状态血栓栓塞性疾病和其它血栓前状态（凝血因子和血小板活性增高及血管损伤等）口服避孕药先天性凝血因子V增多,活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplatin time, APTT）,正常参考值：22-38秒。较正常对照延长10s以上有意义。原理：APTT试验是在枸橼酸抗凝的血浆中加入表面活化试剂如高岭 土、硅土或鞣花酸和磷脂。经过足够使接触因子得到最佳活化的时间后，再钙化，测定凝固时间。其名称来源于磷脂试剂来自完全凝血活酶的富磷脂提取物，即部分凝血活酶。APTT结果依赖于内源性和共同途径的因子。这些因子的一个或多个缺乏或存在影响其功能的抑制物可使APTT延长。通常认为因子的水平降到正常的30才会使APTT延长，但在实践中应考虑到不同商品化试剂对不同因子的敏感性差异。由于检测纤维蛋白的凝固不需要纤维蛋白的共价交联，所以不管是PT还是APTT都不能检测到严重的XIII因子缺乏。,APTT延长：凝血因子、PK（激肽释放酶原）、HMWK（高分子量激肽原）缺乏症血友病甲（ ）、血友病乙（）患者严重的凝血酶原（因子）及凝血因子V 、X 减少和纤维蛋白原缺乏：肝脏疾病、阻塞性黄疽、新生儿出血症、吸收不良综合征、低（无）纤维蛋白血症等；血循环中有抗凝物质存在：如抗因子（多见）或因子抗体、狼疮抗凝物（其与阴离子磷脂反应，并常导致APTT延长、少见引起PT延长或两者均延长）。APTT是监测普通肝素和诊断狼疮抗凝物（LA）的常见试验。,APTT缩短：见于高凝状态，如促凝物质进人血液（静脉穿刺不顺利混入组织液等）及凝血因子的活性增高等情况、DIC高凝期等 。血栓性疾病和血栓前状态，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成等。标本离心不足，标本混有血小板等。,凝血酶时间（TT）,正常参考值：11-14秒。较正常对照延长3s以上有意义。原理：TT在凝血酶（标准化）作用下，血浆的纤维蛋白原转变成纤维蛋白（出现纤维蛋白丝）的时间。,TT延长：肝素、类肝素抗凝物质存在（SLE、肝素、肾病）以及AT-显著提高（TT对肝素的存在很敏感，加入硫酸鱼精蛋白或商品化离子交换树脂来纠正延长的TT是推断存在肝素或肝素样抗凝物的方法）。纤维蛋白（原）降解物（FDP）的增加（如DIC纤溶期）纤维蛋白原减少（遗传性和获得性，前者分为无纤维蛋白原血症，FIB0.4g/l；低纤维蛋白原血症， 0.5g/l FIB0.8g/l。后者包括原发性纤溶亢进，如前列腺、子宫术后等，继发性纤溶亢进）遗传性异常纤维蛋白原血症（含量正常、功能障碍）尿毒症,TT缩短：无太大临床意义高FIB血症钙离子存在时或标本有微小凝结块及PH呈酸性,纤维蛋白原（FIB或Fg）,参考范围：24g/L FIB即凝血因子I，是血液中含量最高的凝血因子，既是凝血酶作用的底物又是高浓度纤溶酶的靶物质，在凝血系统和纤溶系统中同时发挥重要作用，FIB作为底物，在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白 。,FIB增高：FIB增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症、恶性肿瘤及血栓前状态等,FIB减低：可见于DIC（纤维蛋白原消耗及继发性纤溶活性亢进纤维蛋白原呈进行性下降 ）、原发性纤溶亢进症（肺、甲状腺、子宫、前列腺等手术后释放t-PA激活纤溶酶降解纤维蛋白原）、重症肝炎和肝硬化（纤维蛋白原合成少）、低（无）纤维蛋白原血症（遗传性或获得性）、天门冬酰胺酶治疗白血病、白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤（非纤溶酶性蛋白质降解纤维蛋白原）等。,凝血象影响因素：,（1）、抗凝剂：草酸钠、EDTA、肝素不适用，推荐用3.8%的枸橼 酸钠,能有效阻止和降解、抗凝剂与血液的比例为1:9。 （2）、黄疸、脂血、重度溶血和冰冻血浆影响结果。（3）、使用纤溶药物如：双香豆素、链激酶、尿酶等（4）、超过治疗剂量的肝素可使凝固延长。（5）、FDP增加使凝固延长。（6）、某些药物如避孕药、雌激素有影响。（7）、标本采集（防止组织损伤,避免外源因子进入、尽快送检、 避免从输液管取血,以防稀释，抽血时的压力、时间长短会 影响 结果）和处理不当有影响。（8）、妊娠和急性炎症会影响某些测定结果。,二期止血缺陷的筛选试验：多数为凝血异常和抗凝物质所致的出血性疾病。目前通常都先选用PT和APTT为筛选试验。（1）PT正常，APTT延长：多见于内源性凝血途径中1种或几种凝血因子缺乏，常见于血友病A、B以及因子缺乏、血管性血友病等；就算严重因子、高分子量激肽原和/或激肽释放酶原缺乏也可无出血倾向，尽管APTT可显著延长。 （2）PT延长，APTT正常：多数见于外源凝血途径中的因子缺乏，常见于遗传性因子缺乏；（3）PT延长，APTT延长：多数见于共同凝血途径中1种或几种凝血因子缺乏，常见于遗传性或获得性因子、缺乏，循环抗凝血因子抗体（通常通过将等量的患者血浆和正常血浆混合后重复试验来完成，若存在抑制性抗体，混合试验只能很少或不能纠正异常）等；TT正常： 、缺乏，见于肝病、维生素K缺乏。TT延长和Fg下降(0.75g/L）：低纤维蛋白原血症 TT延长和Fg正常(或不低于0.75g/L）：血浆中存在抗凝物如肝素、FDP（4）PT正常，APTT正常：除正常人外应考虑因子的遗传性或获得性缺乏。,凝血象结果分析,Purpura,Petechia,Ecchymosis,初步诊断 ：病史+临床表现+筛选试验结果 血管性疾病？ 血小板性疾病？ 凝血障碍性疾病？ 其他类疾病？,初步诊断 进一步详细询问病史 开展家系调查 作确认实验或特殊检查 确定诊断,原发性或先天性疾病 积极预防 替代性治疗 继发性疾病 积极治疗原发病,出血性疾病的治疗,病因治疗最重要，其次为 减低血管壁脆性和通透性的药物 缩血管药 肾上腺皮质激素（具体病因） 局部处理,血管因素,促血小板生成药：血小板生成素增强血小板功能药：巴曲酶、止血敏肾上腺