自身免疫病

自身免疫与自身免疫性疾病,自身免疫耐受 (self-tolerance)： 正常情况下机体免疫系统对自身正常组织细胞不发生免疫应答，无免疫排斥的现象。 自身免疫性疾病系机体免疫系统与自身正常组织细胞之间的自我耐受被打破导致的一类疾病。,发病趋势：,近年来，随着人类寿命的延长、社会老龄化及环境因素的复杂化，自身免疫病的发病率正呈上升趋势，该病病程长、可致残，严重的可致死，因此越来越引起人们的关注。据调查，全球目前约有几亿人正遭受着该病带来的痛苦（发病率）。自身免疫病已成为全球临床免疫研究热点之一。,主要内容,基本概念分类及基本特征发病机制临床常见的自身免疫性疾病免疫学检查,一 基本概念,自身免疫：是指机体免疫系统对自身成分(自身Ag)发生免疫应答的现象。自身免疫病（autoimmune disease,AID)：因自身免疫现象导致的自身正常组织结构和功能的破坏并引起相应的临床症状。 自身免疫病患者体内可检测到高水平自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞。两者关系：自身免疫可是正常人的自我防御机制（清除自身突变、衰老细胞），并非必然导致自身免疫病。,二 自身免疫病的分类及特征,系统性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特异性或全身性自身免疫病器官特异性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease)或局限性自身免疫病,按器官受累情况分为两类：,器官特异性 非器官特异性桥本甲状腺炎 扩张性心肌炎 自身免疫性溶血性贫血 系统性红斑狼疮原发性粘液水肿 恶性贫血 特发性血小板减少性紫癜 干燥综合征甲状腺机能亢进 自身免疫性胃炎 特发性粒细胞减少症 类风湿关节炎Addisino病 自身免疫性肝炎 绝经过早（少数病例） 硬皮病1型糖尿病 原发性胆汁性肝硬化 男性不育（少数病例） 多发性肌炎/皮肌炎重症肌无力 原发性硬化性胆管炎 交感性眼炎 混合性结缔组织病多发性硬化症 溃疡性结肠炎 晶状体源性葡萄膜炎 系统性血管炎脱髓鞘疾病 克罗恩病 抗磷脂综合征 寻常型天疱疮 自身免疫性肾小球肾炎 肺肾出血综合征,自身免疫病的“病谱”,AID的基本特征,诱因可有可无。有一定的遗传倾向。女性 患者多见，发病率随年龄增长而增加。患者血清中可检出高效价的自身抗体和(或)自身致敏T淋巴细胞。有些自身抗体在自身免疫病中呈现交叉重叠现象，即在同一种自身免疫病患者体内可检测到多种自身抗体，而不同的自身免疫病也可存在同一种自身抗体。病损局部可发现有淋巴细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞浸润及免疫复合物沉积。疾病有重叠性，可一身多病。病程一般较长，呈反复发作和慢性迁延性特点。难治性，免疫抑制剂治疗可取得一定疗效。,三 自身免疫病的发病机制,主要机制： “自我耐受”的破坏综和作用：遗传因素环境因素其它,争议较多，倾向于多因素作用，作用机制尚未完全阐明：,依据：AID常出现家系发病 单卵和双卵双生子具有某些类似的AID发病模式 某些AID与性别有关。个体遗传背景（HLA或非HLA基因）与AID易感性关联。,强直性脊椎炎与HLA-B27 I型糖尿病与HLA-B8、DR3、 类风湿性关节炎与HLA- DR4 甲亢、SLE与HLA-DR3 慢性甲状腺炎与HLA-DR5,三 自身免疫病的发病机制,“禁忌细胞株”的复活：当机体免疫调节功能异常时，可能失去对“禁忌细胞株”的控制，造成“禁忌细胞株”的复活，对自身正常组织细胞产生免疫反应，引起疾病。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,隐蔽自身抗原的释放：隐蔽的自身抗原是指体内某些在正常情况下与血液和免疫系统相对隔绝的抗原，免疫细胞在胚胎期未能对其建立耐受。 当外伤、感染、手术等因素使这些自身成份进入血液时，则可引起自身免疫应答。 如：甲状腺球蛋白、眼葡萄膜色素抗原和晶状体蛋白、精子蛋白等。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,自身抗原性质的改变：物理、化学、生物等因素作用下，可使自身抗原成份改变。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,抗原分子模拟（免疫交叉反应）：某些外来抗原与自身抗原组织成份有相同的抗原决定簇。 如：链球菌感染后的风湿性心脏病和肾小球肾炎等。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,免疫清除功能缺陷学说：淋巴系统功能缺陷，不能有效的清除突变的淋巴细胞或抗原，后者刺激机体产生自身抗体而导致自身免疫过程。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,MHC类抗原的异常表达： 正常情况下，机体组织细胞表达MHC类分子，而不表达类分子，在某些因素影响下，可使组织细胞异常表达MHC类抗原，启动免疫应答。 已发现：甲状腺毒症的甲状腺上皮细胞、原发性胆汁肝硬化的胆管上皮、糖尿病的胰腺内皮细胞和细胞表面均异常表达MHC类抗原。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,近年来，又有学者提出辅助性T亚群（Th1/Th2)及细胞因子等在自身免疫病发病机制及治疗中均有重要的作用。,三 自身免疫病的发病机制,几个学说：,四 自身免疫病的组织损伤机制,组织损伤多由、型超敏反应导致参与因素包括：抗体、补体、抗原抗体复合物、T细胞、巨噬细胞、NK细胞等等。,系统性红斑狼疮类风湿性关节炎自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜重症肌无力毒性弥漫性甲状腺肿胰岛素依赖性糖尿病 型超敏反应,型超敏反应,型超敏反应,五 临床常见自身免疫性疾病：,损伤机制,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）,是一种累积多器官、多系统的结缔组织疾病，好发于年轻女性。临床表现不一，常出现发热、皮疹、关节肿痛、肾损害，胸膜炎、心血管病变、贫血、精神症状等。疾病多呈渐进性，一般先累及一个系统，以后扩展到多系统损害，尤以肾损害最为普遍。患者体内可查到多种自身抗体，如抗核抗体、类风湿因子、抗核糖体抗体、抗心磷脂抗体；IgG、IgA、IgM升高、血清免疫复合物升高、补体水平下降及病损局部免疫复合物的沉积。本病引起组织损伤的主要机理是型超敏反应，70%患者皮肤、胸水、心包积液、滑液、脑积液中均可查到免疫复合物的沉积，而血管炎、关节炎及其它脏器病变也多是由免疫复合物沉积在血管壁所造成。,类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）,本病是以慢性对称性多关节炎为主要表现的一种全身性疾病。多发于青壮年，起病迟缓，早期常有乏力、低热、食欲减退。本病的典型特征是关节及周围组织呈对称性、多发性损害，部分患者可有心、肺和血管受累。免疫学检查可见70-80%患者血清和关节滑膜液中有类风湿因子（rheumatoid factor, RF)，即抗变性IgG抗体，以及血清IgG、IgA、IgM升高。本病致病机制也主要为型超敏反应，患者由于感染、炎症等原因产生了自身抗原变性IgG，刺激机体产生抗变性IgG抗体（即RF）。变性IgG与RF结合，形成中等大小免疫复合物沉积于关节滑膜等部位，激活补体，导致关节损害及其它相应临床症状。,自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）,由于机体免疫功能异常，或服用某些药物后改变了红细胞表面抗原性，产生了抗红细胞自身抗体。自身抗体与红细胞结合，通过激活补体等型超敏反应的机制使红细胞的破坏而导致贫血的一组疾病。自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）和中性粒细胞减少症的发病机制与此相似。,重症肌无力（myasthenia gravis, MG）,患者的体内存在神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体的自身抗体。这种自身抗体结合到横纹肌细胞的乙酰胆碱受体上，对此受体起封闭和破坏作用，使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，引起骨骼肌软弱无力。疾病最早出现的症状是眼肌无力，进而累积其他部位，并呈进行性加重。此病发病机制为型超敏反应。,毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）,患者主要临床表现为甲状腺机能亢进症状。免疫学检查发现患者血清中有抗甲状腺刺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor, TSHR）的自身抗体。此自身抗体与TSH受体结合后，可刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺激素，造成甲状腺功能亢进。本病的主要致病机制为型超敏反应。,胰岛素依赖型糖尿病（insulin