呼吸(肺腺癌转移与首发症状的联系)

,资料来源：指南以及医学期刊,肺腺癌的转移与首发症状的联系,ASCO: Molecular Testing for All LungAdenocarcinomasASCO：对肺腺癌患者的分子评估Nick MulcahyOctober 13, 2014A guidelinan Society of Clinical Oncology (ASCO) and published online today in theJournal of Clinical Oncology.ASCO最近认可了一项指南，该指南中确定了哪些肺癌患者需要进行分子学测试评估，指南发表在临床肿瘤学杂志10月13日的在线期刊上。Most notably, the guideline states that allpatients with lung adenocarcinoma (or mixed lung cancers with an adenocarcinomacomponent) should undergo testing for epidermal growth factor receptor (EGFR)and anaplastic lymphoma kinase (ALK).该指南中，最显著的是陈述了所有的肺腺癌（或具有肺腺癌成分的混合肺癌）患者都应该接受表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的检测。,背景：肺癌是目前全世界发病率和死亡率最高的癌症之一。美国每年大约有170000人死于肺癌，占整个癌症死亡总人数的30。与其他恶性肿瘤一样，转移是造成肺癌治疗失败和患者死亡的首要原因。脊柱是肺癌最为常见的骨转移部位，占肺癌骨转移50以上，肺癌脊柱转移常导致骨痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫甚至瘫痪等并发症。目前对肺癌骨转移的发生、发展机制仍然不清楚，对肺癌脊柱转移机制的相关研究更是匮乏，其主要原因在于缺乏可靠的肺癌脊柱转移动物模型及研究平台。所以，有必要建立一种更加贴近临床特征、稳定可靠的肺癌脊柱转移动物模型并对其转移机制进行探索，为肺癌骨转移的诊治研究提供新的工具和平台。,肺癌脊柱高转移裸小鼠模型的建立及其转移机制的研究（蔡小攀）,结果：一、经动物实验表明，5种细胞系中只有A549L0(A549荧光素酶标记阳性的初始细胞)发生明显的脊柱转移。进一步采用A549L0细胞为源细胞经过多轮活体筛选及克隆挑选后成功获得一个具有脊柱高转移能力的克隆，命名为A549L6。A549L6的脊柱转移率高达80(16/20)，而A549L0的脊柱转移率仅为7.7(1/13)。A549L6脊柱高转移模型中各个椎体转移率分别为:腰椎(9/19)、胸椎(8/19)、颈椎(1/19)、骶椎(1/19)。更重要的是，所有发生脊柱转移的小鼠最终都发生了与人类肿瘤脊柱转移类似的神经压迫症状，按照病程的发展可将其依次分为四个明显的可观测的神经障碍节点:尾巴拖地、脚背着地步态、扫地行走步态、瘫痪，其对应的中位时间分别为A549L6左心室注射后的54、57、60、63天。这些症状与人类肿瘤脊髓压迫后发生的疼痛、麻木及不可逆的神经功能障碍类似。,二、细胞学实验:A549L6与A549L0及A549相比，经过10天体外培养，在各个时间节点（2、4、6、8、10天）3组细胞系的增殖能力无显著性差异(P0.05);经过8天体外培养，A549L6与A549L0相比，两组细胞系的早期凋亡无显著性差异(P0.05);A549L6与A549L0相比，经过72小时的顺铂处理（最大浓度80 ug/ml），两者对顺铂的化疗抵抗无显著性差异(P0.05);划痕实验及transwell小室迁移实验结果显示A549L6的迁移、侵袭能力较A549L0显著增强(P0.05);A549L6与A549L0相比，其在明胶表面接种细胞后的4小时、6小时内发生粘附的细胞数显著低于A549L0细胞(P0.05)，但8小时后两者无显著性差异(P0.05)，说明A549L6在定植初期发生粘附延迟。这些数据表明A549L6转移能力的提高可能与其迁移、侵袭能力增高及粘附延迟有关。,三、分子机制:通过RNA-seq分析发现A549L6与A549L0相比，有918个基因上调，289个基因下调，大量差异表达的基因与癌症的发生、侵袭、转移有关。通过生物信息学分析，筛选出一些可能与A549L6脊柱高转移相关的基因。这些基因包括肿瘤标记物(MUC16、CEACAM5);迁移相关基因(MYL9);转移相关基因(CST1、CEACAM6、VEGFC、CX3CL1、S100A9、IGF1、CCL5);细胞粘附相关基因(FN1、CEACAM1);炎症相关基因(TRAF2、NF B2、RELB)。其中，CST1、CX3CL1、S100A9、IGF1、CCL5参与骨转移或者破骨细胞形成、活化。进一步经过Kaplan-Meier生存分析法发现MUC16、S100A9、CST1及VEGFC的高表达与肺腺癌的转移显著相关(P0.05)。以上数据说明A549L6脊柱转移的分子机制可能与迁徙、转移、粘附、炎症等相关基因有关。,肺外转移及临床表现,肺外胸内转移（局部直接蔓延）,1胸痛 近半数患者可有模糊或难以描述的胸痛或钝痛，可由于肿瘤细胞侵犯所致，也可由于阻塞性炎症波及部分胸膜或胸壁引起。若肿瘤位于胸膜附近，则产生不规则的钝痛或隐痛，在呼吸、咳嗽时加重。肋骨、脊柱受侵犯时可有压痛点，而与呼吸、咳嗽无关。肿瘤压迫肋间神经，胸痛可累及其分布区。2声音嘶哑 癌肿直接压迫或转移致纵隔淋巴结压迫喉返神经（多见左侧），可发生声音嘶哑。3咽下困难 癌肿侵犯或压迫食管，可引起咽下困难，尚可引起气管-食管瘘，导致肺部感染。4胸水 约10的患者有不同程度胸水，通常提示肿瘤转移累及胸膜或肺淋巴回流受阻。5上腔静脉阻塞综合征 是由于上腔静脉被转移性淋巴结压迫或右上肺原发性肺癌侵犯或腔静脉内癌检阻塞静脉回流引起。表现为头面部和上半身淤血水肿，颈部肿胀，颈静脉扩张，患者常主诉领口进行性变紧，可在前胸壁见到扩张的静脉侧支循环。6Homer综合征 肺尖部肺癌又称肺上沟瘤（Pancoast瘤），易压迫颈部交感神经，引起病侧眼下垂、瞳孔缩小、眼球内陷，同侧额部与胸壁少汗或无汗。也常有肿瘤压迫臂丛神经，造成以腋下为主、向上肢内侧放射的火灼样疼痛，夜间尤甚。,脑转移（血道转移）,早期症状：肺癌病员出现无原因的头疼、呕吐、视觉障碍以及性格、脾气改变可能为肺癌转移到脑部引起的颅内高压或脑神经受损所致。 常见分类：常见于小细胞肺癌、腺癌类型。 常见症状：头痛为最常见的症状，呕吐多出现在头痛激烈时，特点为喷射性呕吐；视力障碍则说明肿瘤已经影响压迫或侵犯到视神经，除上述常见症状之外，肺癌脑转移还可出现复视、阵发性黑蒙、猝倒、意识障碍、血压增高、脉搏减慢、严重者可因肿瘤压迫产生脑疝导致呼吸停止，危及病员的生命。 检查：近年来由于对肺癌病员脑ct检查的普遍应用，发现了许多无症状的脑转移患者，为治疗赢得了时间。因此对诊断为肺癌的病员脑ct应列为常规检查，以尽早发现脑转移。,骨转移（血道转移）,大约有50%肺癌病员最终会出现多个部位的骨转移。肿瘤细胞经血液循环到达骨骼，也易在含红骨髓的躯干骨生长和繁殖，而较少在含黄骨髓的四肢长骨生长。 常见分类：腺癌骨转移发生率最高，其次为小细胞肺癌和鳞癌。 常见症状：骨转移症状与肿瘤转移的部位、数量有关，疼痛是晚期肺癌骨转移的症状中最突出的，且位置固定、疼痛逐渐加重。如肺癌肋骨转移引起的胸痛，多表现为胸壁部位局限的、有明确压痛点的疼痛。脊髓转移引起后背部正中或病变部位疼痛，而四肢或躯干的骨转移引起该部位的局限性疼痛。 检查：骨转移早期一般无任何症状，骨同位素扫描可发现有病变的骨骼。,肝转移（血道转移）,肝脏也是肺癌常见的转移部位，约有28-33%的肺癌出现肝转移。 肝转移是原发性肺癌的癌细胞脱落后通过血液循环侵入肝脏并在肝脏种植生长，肝转移可以是单发或多个结节转移灶。 常见症状：早期有肝区疼痛，为持续性涨痛，同时可伴有食欲不振，消化不良等肝功能受损的表现。肺癌肝转移会随着转移性病变，表现出一系列肝脏疾病。在