急性时相蛋白及其临床意义 ppt课件

.,1,.,2,急性时相反应与急性时相蛋白,机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。,这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，称之为急性时相反应（acute-phase response， APR）,.,3,病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期，肝脏合成的急性时相蛋白显著增加。,APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的改变。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为急性时相蛋白（acute-phase protein， APP）,.,4,急性时相蛋白包括：,-1抗胰蛋白酶,-1酸性糖蛋白,结合珠蛋白,铜蓝蛋白,C-反应蛋白,-1抗糜蛋白酶,血红素结合蛋白,C3、C4,纤维蛋白原,前白蛋白,白蛋白,转铁蛋白,.,5,在APR中，血浆蛋白浓度增加的称为正性APP，如：,这些蛋白质都是在免疫防御中起重要作用的蛋白。,.,6,前白蛋白、白蛋白和转铁蛋白,在APR中，血浆蛋白降低的则称为负性APP，如：,这些蛋白都是作为组织修补的原料，在炎症修复时被消耗掉,.,7,急性时相蛋白的调节,急性时相蛋白（ APP ）在肝脏中合成。,在炎症反应中，炎症部位的单核细胞巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子。,这些细胞因子统称为炎症相关因子，包括IL-6、IL-1、TNF（ tumor necrosis factor ）、IFN （interferon）、TGF（ transforming growth factor ）、IL-8等。,它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联（cascade）方式或网络（network）方式调节APP。,.,8,上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生，也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。在诸多炎症相关因子中，IL-6为最主要的细胞因子，参与绝大多数APP产生的调节，大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、部位不同而有所差异。,.,9,松节油可以刺激IL-6产生。将小鼠IL-6基因去除后，用松节油刺激该小鼠，APP产生较正常对照小鼠明显减少。而脂多糖（LPS）刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生。进一步研究发现，如果将小鼠IL-1基因去除，松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这提示松节油刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1的共同参与。,.,10,急性时相反应蛋白质升高速度不同。,C反应蛋白和1抗糜蛋白酶首先升高，12小时内1酸性糖蛋白也升高，然后1抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、C4和纤维蛋白原升高，最后C3、铜蓝蛋白也升高。,这些急性时相反应蛋白质通常在2-5天内达到峰值，对其检测有助于对炎性反应的监测和对治疗反应的判断，尤其是那些升高最早和最多的蛋白质。,.,11,人类C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)是在感染和组织损伤时血浆浓度快速、急剧升高的主要的急性期蛋白 。,C-reactive protein,.,12,早在1930年，Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年， Avery等测知它是一种蛋白质，故称为C反应蛋白(CRP)。,.,13,1944年，Jones将其作为临床风湿热诊断标准的次要指标之一。,后来，人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了CRP，于是人们认为，CRP是组织损伤的一种非特异性反应。,.,14,CRP的生物学特点和生理效应,CRP由肝细胞合成，在人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中均可测出,CRP不耐热，66度30分钟即可被破坏,CRP分子量为105 500D，1950年CRP被纯化并形成结晶，用电子显微技术和X射线衍射技术探索CRP蛋白结构，发现CRP由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有206个氨基酸，这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。,.,15,其他动物类的CRP与人CRP的氨基酸序列有惊人的相似性，因而，人们认为CRP是最守旧的蛋白质，对物种的生存有重要意义。,.,16,近年来研究证实，CRP与人类IgG 的重链第三恒定区 (CH3 )的氨基酸排列顺序非常相似，与补体C1 和某些HLA (human leukocyte antigen ) 的氨基酸排列顺序也有相似之处。提示CRP与IgG、C1 和HLA具有共同起源。,.,17,CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用，促进巨噬细胞的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其它免疫调节功能。,.,18,CRP能与磷脂酰胆碱、脂蛋白、脂多糖、染色质、半乳糖、胆固醇等多种配体结合。这些配体是细菌、真菌或人类细胞的成分。,当这些物质由入侵微生物或受到损伤的自身细胞释放出来时,CRP就可通过Ca + +或其本身的阳离子结合部位与之结合，经过经典途径激活补体，清除外来致病因子及损伤细胞，为组织修复创造条件。,另外，CRP还能与T细胞结合，通过后者调节免疫；也能抑制血小板聚集等。,.,19,一般认为，CRP是机体防御系统中的一员,.,20,CRP和hsCRP在化学本质上无区别，是同一种物质，只是检测方法的下 限不同。检验科采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.0050.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白（hsCRP）。,超敏C反应蛋白（hsCRP）,.,21,hsCRP的意义,CRP是炎症标志物，在发热性疾病、各种炎症状态和创伤时，血清CRP水平会明显增高。,长期以来，临床常以健康群体CRP的95 %参考值上限判断患者有无明显的感染性炎症。但是，高灵敏度CRP（Hs-CRP）检测方法的开发和应用研究结果表明，原先认为是正常水平的血清CRP（例如3mg/L）却同未来的心血管病的发生密切相关。,.,22,大量研究资料表明，动脉粥样化的血栓形成除了是脂肪堆积过程外，也是一个慢性炎症过程，而CRP是动脉粥样化的血栓形成疾病的介导和标志物。CRP对心绞痛、急性冠状动脉综合症和行经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。,.,23,hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展。在过去的10年中，已有20多项前瞻性队列研究指出hsCRP浓度与将来罹患心肌梗死、中风、代谢综合征、2型糖尿病的风险间均具有独立相关性 。,.,24,CRP与hs-CRP正常参考值：来自于,C 反应蛋白的临床应用,.,25,CRP与hs-CRP正常参考值,针对感染和炎症反应而言，C反应蛋白（CRP）正常参考值10mg/L。,儿童和成年人90%3mg/L，99%10mg/L。 CRP 1099 mg/L提示局灶性或浅表性感染，100mg/L提示败血症或侵袭性感染等严重感染。敏感性达 100%。,新生儿细菌性感染：一 般新生儿血清CRP水平2mg/L，大于此值即与细菌感染有关。,.,26,用于心血管疾病危险性评估时： 一般认为，hs-CRP1.0mg/L为低危险性；1.03.0mg/L为中度危险性；hs-CRP3 mg/L为高度危险性。部分研究报道hs-CRP3.0mg/ L作为预测心脏意外发生指标的敏感性为90%，特异性为82%。,CRP与hs-CRP正常参考值,.,27,CRP与hs-CRP的临床意义,.,28,CRP 与感染性疾病,1. 感染的诊断和鉴别:,CRP 在感染发生后68h 即开始升高,2448h 达到高峰,高峰值可达正常的数百倍,在感染消除后其含量急骤下降, 一周内可恢复正常。,而在病毒感染时CRP升高的水平较低（除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒，如腺病毒、疱疹病毒），这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重要的依据。虽然CRP不能准确地用于区分感染的病原，但结合临床表现、其它化验检查及对治疗的反应，对临床的诊断是有一定帮助的。,.,29,Sasaki K等一项用CRP 与其他指标联合应用的研究表明：在细菌感染的急性期,CRP 显著升高,寡聚腺苷合成酶正常；在病毒感染时CRP 水平正常或轻微升高,寡聚腺苷合成酶水平升高。,据此,可以将CRP 与寡聚腺苷合成酶比值的10 倍作为一个鉴别指标,在细菌感染时该指标为3. 950 ,而病毒感染时明显降低为00. 9 。这个指标可以在发病最初的5d 内测定,从而区分感染的类型。,.,30,2. 病情的监测:,CRP 在疾病发作6h 含量即迅速升高,持续时间与病程相当,一旦疾病恢复,CRP 含量迅速下降,对临床有一个先驱的预报作用。若CRP持续升高或再度回升,提示必须予以重视。,因此,在病程中作一系列的CRP 测定,对观察病情是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了有价值的信息。,.,31,此外， CRP水平反映炎症的程度，CRP水平越高，提示机体炎症反应越剧烈，对机体的损伤越大。,.,32,3. 确定抗生素的疗效以及及是否有合并症 出现:,CRP 在确定抗生素的疗效方面也发挥了作用。治疗有效时CRP 降低。,挪威的一个研究小组对感染A型溶血性链球菌的11 例咽炎确诊病例进行了抗生素治疗,并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3d 的CRP水平、体温和咽痛减轻程度等指标。结果显示,与治疗前相比,治疗后的1 、2、3d CRP 分别下降34. 1 %、60. 1 %和75. 3 %,并且,CRP 降低的程度与症状的减轻和治疗后的天数明显相关( P 10mg/ L ）,但是, 不能很好地检测出低水平( 0.110mg/ L) 的CRP 变化。该水平的CRP与心血管疾病的发生有着密切的关系,所以日益受到研究者的关注。,CRP 与心血管疾病,随着一些高灵敏度检测方法的出现,低水平的CRP 也可以被检测出来,由于应用的检测方法具有较高的灵敏度,因此,这个水平的C-反应蛋白又被称为超敏C-反应蛋白(hsCRP),.,40,hsCRP 对未来心血管疾病发生危险程度的预测: 近年来,通过很多前瞻性研究, 已经对hsCRP 的升高在心血管疾病包括冠心病、中风、外周血管疾病发病的危险性方面的作用有所认识。,.,41,Ridker PM等报道,在无明显症状的健康男性中,CRP 的升高程度与初次发生冠心病的危险性呈正相关, hsCRP 浓度处于高值的那部分人群未来发生中风、心肌梗死、周围血管疾病的危险分别是低值的2 倍、 3 倍和4 倍。并且证实不受吸烟因素的影响而独立于冠心病的其他危险因子之外。,.,42,Ridker PM 等的另一项研究结果显示,hsCRP 对于女性也是一个强有力的未来心血管发病的预测因子，CRP 与冠心病的相关性最为密切(高水平人群的相对危险性是低水平人群的4.1 倍），对于即使没有高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病或冠心病家族史的女性,hsCRP 的预测作用也很强.,.,43,hsCRP 对于急性冠脉综合征的诊断也有十分重要的作用。不稳定性心绞痛或非ST 段抬高的心肌梗死患者有hsCRP 升高,则未来可能会发生各种不利事件,如心绞痛的再发、ST 段抬高的心肌梗死或冠心病引起的死亡。在严重不稳定型心绞痛患者短期随访中,预测严重心血管事件的发生,CRP 较ST 段的压低更具有特异性。,.,44,Marrow等对630例急性冠状动脉综合征患者的研究发现，入院后14天死亡的不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者血浆CRP为7.21mgL，而存活者为1.29mgL，且1.55mgL患者无1例死亡。欧洲研究，观察了2000例心绞痛患者的CRP水平，2年后发现，血浆CRP水平增高者较正常者发生非致死性心肌梗死或猝死要高1.81倍。而且，血浆CRP的浓度大于3.6mgL时冠状动脉事件危险性增加两倍。,.,45,CRP水平和烧伤面积、深度和感染程度有关， 根据CRP含量可以估计病人的感染和组织破坏程度。,CRP和烧伤,.,46,在急性外伤及外伤手术后继发感染的诊断中， CRP可作为并发症的出现或进行性组织坏死的一个早期诊断指标。一般外伤及大手术后68小时，CRP即上升，4872小时达最高值， 经治疗后710天，大多降至正常；如持续感染或反复感染CRP水平就将持续升高一段时间，检测有助于判断有无感染及估计感染程度。提示有无产生败血症或休克的可能或产生血栓性栓塞症的可能。,CRP与外伤,.,47,白血病病人无论是急性期或缓解期，有无发热，在未合并感染时，CRP均为正常。有人报道，l4例急性自血病CRP含量为021 mgL，9例白血病感染患者CRP浓度在21 165mgL。,CRP与白血病,.,48,肿瘤恶化同时伴有全身性转移的患者，CRP阳性率高； 而良性肿瘤不增高。不同肿瘤阳性率不同：恶性肿瘤因组织损伤严重，故CRP增高。 尽管CRP不是任何特殊疾病的特异标志， 但由于它在恶性疾病中的特征型变化和高度敏感性 ，对随访期间估价疾病的活动性、监测治疗的效果，显然是一项有用