我国血液制品生产监管法律法规历史沿革及发展建议_王燕波

食品与药品 Food and Drug 2017 年 第 19 卷 第 6 期 I我 国 血 液 制 品 生 产 监 管 法 律 法 规 历 史 沿 革 及 发 展 建 议王 燕 波 1,2， 孙 钟 毓 1， 李 杰 2， 范 加 金 2， 臧 恒 昌 1（ 1. 山 东 大 学 药 学 院 ， 山 东 济 南 250012 ； 2. 山 东 泰 邦 生 物 制 品 有 限 公 司 ， 山 东 泰 安 271000）摘 要 ：血液制品全过程监管是政府监管血液制品安全有效的重要措施。在我国，监管的整体框架已基本建立 且 日 趋 合 理 ， 但 法 律 法 规 在 科 学 管 理 和 技 术 指 导 等 方 面 仍 需 进 一 步 完 善 。 本 文 通 过 文 献 研 究 和 专 业 人 士 访谈 ， 梳 理 了 血 液 制 品 全 过 程 监 管 的 法 律 法 规 ， 概 括 行 业 现 状 ， 对 现 阶 段 政 府 全 过 程 监 管 血 液 制 品 进 行 积 极 有益 的 探 究 ， 并 对 完 善 我 国 血 液 制 品 监 督 管 理 提 出 改 进 建 议 。关 键 词 ： 血 液 制 品 ； 法 律 法 规 ； 现 状 ； 建 议中 图 分 类 号 ： R954 R977.8 文 献 标 识 码 ： A 文 章 编 号 ： 1672-979X（ 2017） 06-0457-06收 稿 日 期 ： 2017-05-09作 者 简 介 ： 王 燕 波 （ 1981-） ， 男 ， 硕 士 研 究 生 ， 从 事 血 液 制 品 研 究通 讯 作 者 ： 臧 恒 昌 （ 1964-） ， 男 ， 教 授 ， 博 士 研 究 生 导 师 ， 研 究 方 向 ： 过 程 控 制 与 优 化 E-mail: 27 Kim G S, Park H J, Woo J H, et al. Citrus aurantium avonoidsinhibit adipogenesis through the Akt signaling pathway in 3T3-L1cellsJ. BMC Complement Altern Med, 2012, 12(1): 1-10.28 Mercader J, Wanecq E, Chen J, et al. Isopropylnorsynephrine is astronger lipolytic agent in human adipocytes than synephrine andother amines present in Citrus aurantiumJ. J Physiol Biochem,2011, 67(3): 443-452.29 Xing H, Zhang K, Zhang R, et al. Antidepressant-like effect of thewater extract of the xed combination of Gardenia jasminoides,Citrus aurantium, and Magnolia officinalis, in a rat model ofchronic unpredictable mild stressJ. Phytomedicine, 2015, 22(13):1178-1185.30 Pimenta F C, Alves M F, Pimenta M B, et al. Anxiolytic effect ofCitrus aurantium L. on patients with chronic myeloid leukemiaJ.Phytother Res, 2016, 30(4): 613-617.31 Choi E K, Kim K S, Yang H J, et al. Hexane fraction of Citrusaurantium L. stimulates glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secretionvia membrane depolarization in NCI-H716 cellsJ. BioChip J,2012, 6(1): 41-47.32 文 亚 春 . 枳 实 薤 白 桂 枝 汤 加 味 治 疗 冠 心 病 支 架 后 再 狭 窄 30 例 的疗 效 观 察 J. 中 医 临 床 研 究 , 2016, 8(20): 80-81.33 刘 春 晓 , 石 月 萍 . 加 减 枳 实 薤 白 桂 枝 汤 对 大 鼠 心 肌 缺 血 再 灌 注损 伤 细 胞 凋 亡 及 Caspase 相 关 蛋 白 的 影 响 J. 中 药 药 理 与 临 床 ,2017, 33(1): 11-14.34 万 小 松 , 魏 莹 , 程 训 江 , 等 . 枳 实 、 枳 壳 用 于 复 方 治 疗 冠 心 病 的临 床 疗 效 观 察 J. 广 东 微 量 元 素 科 学 , 2017, 24(4): 30-33.35 贾 臻 , 任 小 清 , 任 杰 . 枳 实 薤 白 桂 枝 汤 联 合 低 分 子 肝 素 治 疗 肺 栓塞 临 床 研 究 J. 河 南 中 医 , 2017, 37(2): 210-212.36 Volpato G T, Franciafarje L A, Damasceno D C, et al. Effectof essential oil from Citrus aurantium in maternal reproductiveoutcome and fetal anomaly frequency in ratsJ. An Acad Bras万 方 数 据Cienc, 2015, 87(871): 407-415.37 Liu K, Wang W, Guo B H, et al. Chemical evidence for potentxanthine oxidase inhibitory activity of ethyl acetate extract ofCitrus aurantium L. Dried immature fruitsJ. Molecules, 2016,21(3): 302-305.38 Seol-Wa, Dong-Ryung, Bong-Keun, et al. Protective effects of apolymethoxy avonoids-rich Citrus aurantium peel extract on liverbrosis induced by bile duct ligation in miceJ. Asian Pac J TropMed, 2016, 9(12): 1135-1141.39 曹 渊 . 非 酒 精 性 脂 肪 肝 使 用 枳 实 消 痞 丸 的 临 床 研 究 J. 光 明 中医 , 2016, 31(12): 1747- 1749.40 黎 阳 , 刘 素 香 , 张 铁 军 , 等 . 枳 实 的 高 效 液 相 色 谱 指 纹 图 谱 研 究J. 中 草 药 , 2009, 40(9): 1469-1474.41 曾 鸿 莲 , 刘 振 丽 , 宋 志 前 , 等 . 不 同 品 种 枳 实 HPLC 指 纹 图 谱 及 成分 含 量 差 异 性 研 究 J. 中 国 中 药 杂 志 , 2016, 41(17): 3272-3278.42 吴 有 根 , 陈 燕 军 , 魏 惠 珍 . 2D-HPLC 测 定 枳 实 中 柚 皮 苷 、 橙 皮苷 、 新 橙 皮 苷 及 辛 弗 林 的 含 量 J. 九 江 学 院 学 报 （ 自 然 科 学版 ） , 2016, (1): 93-96.43 Zhao Y, Chang Y S, Chen P. Differentiation of Aurantii FructusImmaturus from Poniciri Trifoliatae Fructus Immaturus usingow-injection mass spectrometric (FIMS) metabolic ngerprintingmethod combined with chemometricsJ. J Pharm Biomed Anal,2015, (107): 251-257.44 陈 建 维 , 刘 圆 , 刘 晟 楠 , 等 . 一 测 多 评 法 测 定 枳 实 中 4 种 黄 酮 类 成分 J. 中 草 药 , 2015, 46(9): 1374-1377.45 陈 彦 , 辛 然 , 贾 晓 斌 , 等 . 不 同 厂 家 枳 实 配 方 颗 粒 中 黄 酮 类 活 性成 分 的 含 量 对 比 研 究 J. 中 华 中 医 药 杂 志 , 2010, 25(6): 914-916.46 Peixoto J S, Comar J F, Moreira C T, et al. Effects of Citrus aurantium(bitter orange) fruit extracts and p-synephrine on metabolic uxes inthe rat liverJ. Molecules, 2012, 17(5): 5854-5869.凝 血 因 子 、 人 免 疫 球 蛋 白 等 。 血 液 制 品 在 医 院 临床 急 救 、 诊 断 等 具 有 重 要 作 用 。 血 液 制 品 具 有 人针 对 血 液 制 品 监 管 的 法 律 法 规 ， 用 于 血 液 制 品 行产 企 业 。 血 液 制 品 供 应 与 当 时 社 会 需 求 量 相 比 远II 食品与药品 Food and Drug 2017 年 第 19 卷 第 6 期History Evolution and Development Proposals of Laws and Regulations in Blood ProductsProduction Supervision in ChinaWANG Yan-bo1,2, SUN Zhong-yu1, LI Jie2, FAN Jia-jin2, ZANG Heng-chang1(1. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China; 2. Shandong Taibang BiologicalProducts Co., Ltd., Taian 271000, China)Abstract: Whole process supervision is the important effective measure to ensure the safety of blood products. In ourcountry, the overall framework of the supervision and administration of blood products has been basically established,and is becoming more and more scientific and reasonable. But the laws and regulations are still not complete inscientic administration and technical guidance. In this paper, the important laws and regulations in whole processsupervision of blood products are analyzed through the literature research and interview with professionals. The currentstatus of this industry are also summarized, and the current problems in whole process supervision are explored, thusputting forward proposals for improving the blood products production management in China.Key Words: blood product; law and regulation; current status; proposal 中 国 药 典 2015 年 版 将 血 液 制 品 定 义 为 源自 人 类 血 液 或 血 浆 的 治 疗 产 品 ， 如 人 血 白 蛋 白 、 人12源 性 、 稀 缺 性 和 潜 在 传 染 性 ， 是 一 种 国 家 战 略 性 资源 ， 其 所 属 的 生 物 产 业 具 有 特 殊 性 和 高 风 险 性 ， 需要 高 技 术 和 高 投 入 ， 由 此 该 行 业 受 到 了 国 家 重 点 监管 ， 具 有 较 高 的 准 入 壁 垒 。 目 前 对 于 血 液 制 品 监 管的 研 究 均 为 早 年 的 文 献 ， 而 随 着 血 液 制 品 行 业 发 展日 新 月 异 ， 我 国 不 断 出 台 、 修 订 行 业 的 法 规 条 例 ，强 化 行 业 规 范 ， 对 血 液 制 品 全 过 程 监 管 日 益 严 苛 。本 着 科 学 、 实 事 求 是 的 态 度 重 新 审 视 血 液 制 品 全过 程 监 管 ， 对 行 业 健 康 发 展 做 有 益 探 究 是 非 常 必 要的 。 本 文 运 用 文 献 资 料 法 、 比 较 研 究 法 和 描 述 性 研究 法 ， 梳 理 行 业 历 史 发 展 脉 络 ， 了 解 行 业 现 状 ， 分析 目 前 存 在 的 问 题 ， 进 行 综 合 分 析 ， 从 而 提 出 合 理化 、 建 设 性 的 意 见 和 建 议 。1 我 国 血 液 制 品 生 产 监 管 相 关 法 律 法 规 体 系 梳 理20 世 纪 90 年 代 初 ， 我 国 开 始 相 继 出 台 一 系 列3业 规 范 、 生 产 质 量 规 范 及 用 药 安 全 保 障 等 。 至 今 ，已 颁 布 的 相 关 法 律 法 规 内 容 涉 及 血 浆 原 料 管 理 ， 单采 血 浆 站 管 理 及 浆 站 制 度 ， 血 液 制 品 生 产 质 量 规 范及 血 液 制 品 批 签 发 等 ， 见 表 1。2 我 国 血 液 制 品 生 产 监 管 法 律 体 系 历 史 沿 革2.1 20 世 纪 60 年 代 1996 年我国血液制品生产起步晚，起初仅两三家生4万 方 数 据远 不 足 ， 因 此 临 床 需 要 的 主 要 血 液 制 品 基 本 依 赖进 口 。 1984 年 国 内 首 次 发 现 通 过 使 用 美 国 进 口 的血 液 制 品 感 染 艾 滋 病 的 4 名 血 友 病 患 者 ， 血 液 制 品的 安 全 问 题 第 一 次 引 起 全 社 会 的 警 觉 ， 1985 年 卫 生部 颁 布 关 于 禁 止 进 口 因 子 制 剂 等 血 液 制 品 的 通告 ， 要 求 以 国 内 自 主 生 产 代 替 。上 世 纪 60 年 代 ， 我 国 使 用 利 凡 诺 工 艺 和 盐 析法 工 艺 开 始 生 产 人 血 白 蛋 白 ， 并 自 此 产 生 了 第 一 批血 液 制 品 ， 之 后 血 液 制 品 生 产 工 艺 逐 步 改 进 为 低 温乙 醇 工 艺 3。 八 十 年 代 时 ， 该 行 业 成 为 低 投 入 高 产出 的 行 业 5。 当 时 出 现 企 业 发 展 迅 猛 ， 管 理 混 乱 ，制 品 质 量 差 ， 各 产 业 盲 目 扩 大 的 现 象 ， 且 存 在 着 部分 劣 质 血 液 制 品 流 入 市 场 的 问 题 ， 引 发 了 一 系 列 药害 事 件 。为 保 证 血 液 制 品 的 质 量 安 全 ， 我 国 于 1985 年起 实 施 的 药 事 法 律 体 系 的 基 本 法 药 品 管 理法 中 ， 第 一 次 将 血 液 制 品 引 入 药 品 法 制 化 管 理 。此 举 是 血 液 制 品 安 全 问 题 实 现 法 律 化 管 理 的 重 要 体现 ， 标 志 着 我 国 对 血 液 制 品 的 管 理 工 作 取 得 了 划 时代 的 进 展 。20 世 纪 80 年 代 ， 冻 干 人 血 浆 生 产 效 益 大 幅 度上 升 ， 同 时 血 浆 蛋 白 盐 析 法 分 离 工 艺 投 入 使 用 ， 血液 制 品 的 生 产 厂 家 数 高 达 70 家 6。 1991 年 ， 卫 生 部发 布 关 于 暂 时 停 止 生 产 和 使 用 冻 干 血 浆 的 紧 急 通知 ， 明 令 停 止 生 产 和 临 床 使 用 冻 干 人 血 浆 。虽 然 已 有 药 品 管 理 法 在 药 品 监 管 方 面 做出 了 规 范 ， 但 是 该 法 并 未 对 特 殊 药 品 进 行 针 对 性 的质 量 规 范 。 当 时 血 液 制 品 的 管 理 体 制 并 不 完 善 ， 但食品与药品 Food and Drug 2017 年 第 19 卷 第 6 期 III表 1 中 国 血 液 制 品 的 监 管 法 规 和 条 例时 间 发 布 部 门1988.4 卫 生 部1991.1 卫 生 部1996.12 国 务 院1998.3 卫 生 部相 关 政 策 卫 生 部 关 于 整 顿 血 液 制 品 生 产 管 理 的通 知 关 于 暂 时 停 止 生 产 和 使 用 冻 干 血 浆 的紧 急 通 知 血 液 制 品 管 理 条 例 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 （ 第 五 章 第三 十 九 条 附 录 4 血 液 制 品 ）主 要 内 容规 范 血 液 制 品 生 产 企 业 的 生 产 条 件 ， 强 调 提 高 技 术 人 员水 平要 求 全 国 范 围 内 暂 时 停 止 生 产 冰 冻 干 燥 血 浆 ， 同 时 停 止临 床 使 用提 供 原 料 血 浆 均 为 有 偿 提 供 ； 不 得 出 售 给 单 采 血 浆 站 或血 液 制 品 生 产 单 位 临 床 用 血 ， 同 时 单 采 血 浆 站 严 禁 采 全血 ， 严 禁 单 采 血 浆 站 将 原 料 血 浆 用 于 临 床生 物 制 品 生 产 企 业 的 质 量 保 证 部 门 应 保 持 相 对 独 立 ， 直属 于 企 业 负 责 人 领 导 负 责1998.8 国 家 药 品 监 督 1998 版 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 管 理 局 （ 下 文 简 称 GMP 认 证 ）关 停 吊 销 30 余 家 违 法 浆 站 ； 全 行 业 通 过 GMP 认 证 ， 中国 制 药 业 达 GMP 标 准 的 第 一 个 子 行 业 由 此 成 立 。 经 国 家定 点 通 过 GMP 认 证 的 血 液 制 品 企 业 单 位 达 到 33 家 。2001.5 国 务 院2002.8 国 务 院2002.5 国 家 食 品 药 品监 督 管 理 局2002.7 国 家 药 品 监 督管 理 局2002.8 国 务 院 中 国 遏 制 与 防 治 艾 滋 病 行 动 计 划（ 20012005 年 ） 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 实 施 条例 （ 第 二 章 第 十 条 第 五 章 第 三 十 九 条 ）国 药 监 注 2002160 号 关 于 进 一 步 加 强 牛 源 性 及 其 相 关 药 品监 督 管 理 的 公 告 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 实 施 条例 （ 第 二 章 第 十 条 第 五 章 第 三 十 九 条 ）从 2001 年 起 ， 不 再 批 准 新 的 血 液 制 品 生 产 企 业血 液 制 品 在 经 销 前 或 进 口 时 ， 应 按 照 国 务 院 药 品 监 督 管理 部 门 的 相 关 规 定 进 行 检 验 或 审 核 批 准 血 液 制 品 去 除 灭 活 病 毒 技 术 方 法 及 验 证 指 导 原则 ， 全 面 提 高 了 血 液 制 品 的 安 全 性 。禁 止 从 疯 牛 病 疫 区 的 国 家 进 口 相 关 的 人 血 白 蛋 白 产 品血 液 制 品 在 经 销 前 或 进 口 时 ， 应 按 照 国 务 院 药 品 监 督 管理 部 门 的 相 关 规 定 进 行 检 验 或 审 核 批 准2004.7 国 家 食 品 药 品 生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 监 督 管 理 局2007.2 国 家 食 品 药 品 关 于 向 药 品 生 产 企 业 试 行 派 驻 监 督 员监 督 管 理 局 的 通 知 2007.5 国 家 食 品 药 品 关 于 进 一 步 实 施 血 液 制 品 批 签 发 工 作监 督 管 理 局 的 通 知 国 家 对 每 批 血 液 制 品 出 厂 上 市 或 者 进 口 时 进 行 强 制 性 检验 、 审 核各 省 市 相 关 部 门 应 向 血 液 制 品 产 企 业 派 驻 监 督 员 ， 对 血液 制 品 生 产 企 业 GMP 执 行 情 况 进 行 监 督 检 查 。 着 重 检 查原 辅 料 来 源 的 合 法 来 源 、 生 产 与 批 准 工 艺 的 一 致 性 等自 2007 年 6 月 1 日 起 ， 对 人 免 疫 球 蛋 白 类 制 品 实 施 批 签发 ； 2008 年 1 月 1 日 起 ， 对 上 市 销 售 的 所 有 血 液 制 品 实 施批 签 发2007.7 国 家 食 品 药 品监 督 管 理 局2008.9 国 家 食 品 药 品监 督 管 理 局 关 于 实 施 血 液 制 品 生 产 用 原 料 血 浆 检疫 期 的 通 知 关 于 实 施 药 品 电 子 监 管 工 作 有 关 问 题的 通 知 血 液 制 品 生 产 企 业 应 建 立 原 料 血 浆 生 产 投 料 前 的 “检 疫期 ”制 度全 国 范 围 内 实 施 血 液 制 品 生 产 、 经 营 情 况 实 施 电 子 监管 。 在 上 市 前 ， 须 在 产 品 最 小 销 售 包 装 上 加 贴 统 一 标 识的 药 品 电 子 监 管 码2016.11 国 家 卫 生 计 生 关 于 促 进 单 采 血 浆 站 健 康 发 展 的 意 见委实 施 向 研 发 能 力 强 、 血 浆 综 合 利 用 率 高 、 单 采 血 浆 站 管理 规 范 的 血 液 制 品 生 产 企 业 倾 斜 原 则 ,依 法 做 好 单 采 血浆 站 的 审 批 工 作表 2 血 液 制 品 管 理 条 例 颁 布 前 国 家 采 取 监 管 相 应 措 施年 份 相 关 通 知 规 定 措 施 内 容1985 年 “关 于 禁 止 进 口 因 子 制 剂 等 血 液 制 品 的 通 告 ”的 通 知 禁 止 进 口 除 白 蛋 白 以 外 的 血 液 制 品 。1989 年 血 液 制 品 生 产 单 位 必 备 条 件 和 验 收 细 则 的 通 知1990 年 卫 生 部 关 于 生 产 血 液 制 品 定 点 等 有 关 问 题 的 通 知1995 年 卫 生 部 关 于 加 强 单 采 血 浆 站 管 理 的 补 充 规 定对 全 国 血 液 制 品 进 行 检 查 验 收 。自 1991 年 1 月 1 日 起 ， 凡 未 取 得 生 产 血 液 制 品 许 可 证 的单 位 一 律 不 得 进 行 血 液 制 品 的 生 产 。单 采 血 浆 站 发 生 技 术 及 质 量 问 题 ， 在 处 理 单 采 血 浆 站的 同 时 ， 要 追 究 血 液 制 品 生 产 单 位 的 责 任 ， 双 方 要 签订 质 量 保 证 责 任 书 。1996 年 卫 生 部 关 于 恢 复 单 采 血 浆 工 作 和 加 强 单 采 血 浆 站 管 理 的 原 料 血 浆 要 从 严 治 理 、 责 任 明 确 、 逐 一 验 收 ； 对 单 采通 知 血浆站合格一个，开放一个，慎重而有控制地恢复单采血浆工作；要尽最大努力，将血源性传播疾病的可能 性 降 到 最 低 限 度 。由 于 社 会 需 求 量 较 大 ， 企 业 不 断 提 高 血 液 制 品 生 产万 方 数 据量 ， 为 杜 绝 因 血 液 制 品 污 染 造 成 的 事 故 发 生 ， 国 家化 时 代 。理 理 论 ， 对 血 液 制 品 生 产 企 业 实 施 GMP认 证 。管 达 到 了 一 定 高 度 。IV 食品与药品 Food and Drug 2017 年 第 19 卷 第 6 期先 后 采 取 了 多 项 对 血 液 制 品 安 全 管 理 的 措 施 ， 见表 2。为 了 加 强 血 液 制 品 管 理 规 范 化 ， 预 防 和 控制 经 血 液 途 经 传 播 的 疾 病 ， 保 障 血 液 制 品 质 量 ，1996 年 12 月 血 液 制 品 管 理 条 例 （ 以 下 简 称 条例 ） 发 布 ， 提 出 要 做 好 预 防 和 控 制 血 液 疾 病 的 传播 ， 同 时 规 范 了 血 液 制 品 生 产 管 理 ， 切 实 提 高 血 液制 品 质 量 。 条 例 规 定 了 相 关 行 业 和 监 管 部 门 应当 履 行 的 责 任 和 义 务 ， 同 时 规 定 了 对 未 履 行 责 任 和义 务 的 机 构 或 个 人 会 给 予 相 应 的 处 罚 ， 对 血 液 制 品管 理 进 行 了 相 对 系 统 化 的 规 定 。 条 例 的 发 布 代表 我 国 在 血 液 制 品 的 安 全 管 理 的 工 作 上 进 入 了 法 制22.2 19972006 年虽 然 在 1998 年 GMP（ 药 品 生 产 质 量 管 理 规范 ） 实 施 前 国 家 已 经 采 取 了 一 系 列 相 应 措 施 对 血 液制 品 质 量 进 行 监 管 ， 但 人 血 白 蛋 白 等 血 液 制 品 仍出 现 质 量 不 稳 定 等 现 象 。 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定所 （ 现 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 ） 于 1995 年 抽 检生 产 企 业 时 ， 21 批 人 血 白 蛋 白 合 格 率 仅 为 62 %。1998 年 ， 我 国 将 GMP 作 为 血 液 制 品 生 产 行 业 的 管7 8到 2000 年 底 ， 国 内 的 血 液 制 品 生 产 企 业 均 通 过 了GMP 认 证 ， 标 志 着 我 国 对 血 液 制 品 生 产 企 业 的 监92001 年 ， 出 现 个 别 血 液 制 品 生 产 企 业 违 反 药 品 管 理 法 和 条 例 的 有 关 规 定 ， 非 法 收 购手 工 采 集 血 浆 、 不 按 GMP 规 范 生 产 等 问 题 。 为 保证 血 液 制 品 质 量 ， 国 家 药 品 监 督 管 理 局 下 发 关于 集 中 开 展 血 液 制 品 生 产 监 督 检 查 工 作 的 紧 急 通知 ， 集 中 开 展 血 液 制 品 生 产 督 查 工 作 ， 对 所 有 被调 查 出 有 违 法 乱 纪 的 企 业 收 回 “GMP 证 书 ”， 并随 时 做 好 复 查 工 作 。2001 年 国 务 院 办 公 厅 发 布 的 中 国 遏 制 与 防治 艾 滋 病 行 动 计 划 （ 2001-2005 年 ） ， 规 定 从2001 年 起 ， 不 再 批 准 通 过 新 的 血 液 制 品 生 产 企 业 。该 计 划 使 管 理 制 度 和 技 术 标 准 得 到 完 善 ， 血 液 制品 、 诊 断 试 剂 和 防 治 艾 滋 病 药 品 的 质 量 得 到 相 应 控制 ， 保 障 了 血 液 制 品 的 安 全 。为 保 证 生 物 制 品 的 质 量 和 安 全 性 ， 我 国 于万 方 数 据2001 年 12 月 实 施 生 物 制 品 批 签 发 的 试 行 工 作 ， 2003年 颁 布 生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 （ 试 行 ） ， 在试 行 运 转 的 基 础 上 ， 2004 年 7 月 国 家 食 品 药 品 监 督管 理 局 颁 布 生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 （ 以 下 简称 管 理 办 法 ） ， 其 内 容 是 国 家 对 血 液 制 品 等生 物 制 品 在 每 一 批 产 品 出 厂 上 市 或 进 口 时 ， 必 须进 行 强 制 性 的 检 验 与 审 核 。 此 后 ， 我 国 的 生 物 制 品批 签 发 管 理 呈 现 出 从 无 到 有 、 逐 步 推 进 的 特 点 。 自2008 年 起 ， 国 家 将 所 有 血 液 制 品 归 入 批 签 发 管 理 系统 中 。分 析 19951999 年 的 329 批 人 血 白 蛋 白 和20022008 年 实 施 批 签 发 后 的 888 批 人 血 白 蛋 白 的质 量 状 况 ， 施 行 批 签 发 前 5 年 的 产 品 平 均 合 格 率 仅78.14 %， 而 批 签 发 后 达 98.16 %。 在 人 血 白 蛋 白 的资 料 审 查 中 ， 2004 年 有 67 %厂 家 存 在 各 种 问 题 ，而 在 2008 年 该 数 据 降 至 15 %， 20052008 年 的 资 料审 查 中 未 出 现 不 符 合 相 关 法 律 法 规 的 事 件 ， 不 规 范厂 家 的 比 例 也 有 所 下 降 10。 由 此 可 见 ， 我 国 批 签 发管 理 办 法 的 实 施 ， 促 使 我 国 血 液 制 品 质 量 水 平 有 了显 著 提 高 ， 降 低 了 不 合 格 产 品 流 入 市 场 的 可 能 。我 国 于 2001 年 新 修 订 了 中 华 人 民 共 和 国 药品 管 理 法 ， 这 代 表 药 品 监 管 体 制 改 革 已 初 步 到位 。 为 了 切 实 贯 彻 药 品 管 理 法 ， 2002 年 8 月 国务 院 公 布 了 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 实 施 条例 ， 对 血 液 制 品 监 管 方 面 和 血 液 制 品 内 容 给 出 了更 加 详 细 的 规 定 。 2006 年 新 版 血 液 制 品 GMP 标 准颁 布 ， 加 速 了 落 后 企 业 的 淘 汰 速 度 ， 提 高 行 业 整 体竞 争 力 。2.3 2007 年 以 后2007 年 初 ， 为 强 化 药 品 生 产 监 督 管 理 ， 国 家食 品 药 品 监 督 管 理 局 决 定 对 注 射 剂 、 生 物 制 品 和特 殊 药 品 三 类 高 风 险 品 种 的 生 产 企 业 试 行 派 驻 监督 员 。 截 止 2007 年 3 月 底 ， 我 国 已 在 33 家 血 液 制 品生 产 企 业 派 驻 了 监 督 员 ， 主 要 负 责 监 检 生 产 企 业GMP 的 实 际 执 行 情 况 。 同 年 12 月 ， 国 家 食 药 监 局组 织 制 定 了 派 驻 监 督 员 管 理 暂 行 规 定 ， 提 出派 驻 监 督 员 工 作 的 相 关 规 程 。 我 国 也 于 2010 年 版的 GMP 中 ， 引 入 在 欧 美 广 泛 实 行 的 质 量 授 权 人 制度 ， 使 两 种 制 度 相 结 合 ， 质 量 授 权 人 负 责 产 品 放行 ， 监 督 员 负 责 监 督 质 量 授 权 人 履 行 职 责 的 情 况 ，食品与药品 Food and Drug 2017 年 第 19 卷 第 6 期 V逐 渐 形 成 了 沟 通 管 理 机 制 ， 为 血 液 制 品 生 产 监 管 打下 了 坚 实 的 基 础 。国 务 院 于 2007 年 4 月 发 布 了 关 于 进 一 步 加 强药 品 安 全 监 管 工 作 的 通 知 ， 覆 盖 全 国 的 药 品 安 全管 理 系 统 得 以 建 立 。 2008 年 4 月 ， 根 据 我 国 对 高 风险 类 药 品 监 管 需 求 ， 国 家 食 药 监 局 发 布 了 关 于 实施 药 品 电 子 监 管 工 作 有 关 问 题 的 通 知 ， 明 确 将 血液 制 品 生 产 监 管 纳 入 电 子 监 管 范 畴 。 作 为 一 种 新 的技 术 监 管 手 段 ， 电 子 监 管 能 有 效 加 快 我 国 建 立 重 点药 品 安 全 的 追 溯 体 系 ， 确 保 公 众 用 药 安 全 11。 但 由于 既 有 的 电 子 监 管 制 度 与 企 业 主 体 责 任 要 求 不 符 ，2016 年 2 月 20 日 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 宣 布 暂停 实 施 药 品 电 子 监 管 码 。 依 据 国 务 院 办 公 厅 2015 年12 月 印 发 的 关 于 加 快 推 进 重 要 产 品 追 溯 体 系 建 设的 意 见 要 求 ， 建 立 健 全 食 品 药 品 追 溯 管 理 体 制 是食 品 药 品 生 产 经 营 企 业 的 主 体 责 任 ， 所 有 食 品 药 品生 产 经 营 企 业 都 必 须 对 其 生 产 和 销 售 的 产 品 做 到 来源 可 查 ， 去 向 可 追 并 承 担 全 部 法 律 责 任 。自 2008 年 7 月 1 日 起 ， 中 国 对 血 液 制 品 生 产 用原 料 血 浆 施 行 检 疫 期 制 度 （ 即 窗 口 期 制 度 ）。 规 定原 料 血 浆 检 疫 期 不 少 于 90 天 ， 即 将 采 集 并 检 测 合 格的 原 料 血 浆 放 置 90 天 后 ， 再 次 检 验 献 浆 员 的 血 浆 样本 合 格 后 ， 方 可 将 90 天 前 采 集 合 格 的 原 料 血 浆 投 料生 产 。 90 天 检 疫 期 是 国 际 通 行 的 做 法 ， 这 体 现 了 国内 与 国 际 标 准 的 对 接 ， 加 强 对 非 法 采 血 的 监 控 ， 为血 液 制 品 提 供 了 安 全 屏 障 。2010 年 版 的 GMP 中 还 提 出 强 化 监 管 软 件 的 要求 ， 提 出 应 不 断 提 高 从 业 人 员 的 素 质 问 题 ， 进 一 步健 全 了 血 液 制 品 生 产 监 管 体 系 ， 升 级 了 整 体 配 制 ，有 利 于 调 整 血 液 制 品 产 业 结 构 ， 促 进 产 业 升 级 步 入国 际 市 场 。3 血 液 制 品 行 业 现 状我 国 血 浆 制 品 行 业 时 期 可 分 两 个 阶 段 ， 第 一个 阶 段 是 80 年 代 中 期 到 2006 年 ， “血 浆 经 济 ”之 风盛 行 ， 但 安 全 事 故 频 发 ； 第 二 个 阶 段 是 2006 年 后 至今 ， 政 府 严 厉 整 顿 各 大 血 液 制 品 生 产 企 业 ， 同 时 市场 需 求 量 扩 大 ， 推 动 了 该 行 业 的 进 步 。截 至 2015 年 ， 国 内 相 继 有 32 家 血 液 制 品 生 产企 业 GMP 未 通 过 （ 3 家 被 取 缔 ， 1 家 被 收 回 ） ， 正常 生 产 企 业 仅 余 20 家 ， 血 浆 采 集 在 250 吨 以 上 的 仅万 方 数 据为 华 兰 生 物 、 上 海 莱 士 等 6 家 企 业 ， 地 域 位 置 较 分散 。 产 品 品 种 集 中 为 人 血 白 蛋 白 、 静 注 人 免 疫 球 蛋白 和 特 异 性 人 免 疫 球 蛋 白 。 目 前 ， 我 国 血 液 制 品 生产 企 业 产 品 种 类 与 发 达 国 家 企 业 相 差 甚 远 ； 行 业 内还 存 在 原 料 血 浆 严 重 供 应 不 足 、 行 业 封 闭 、 行 业 集中 度 不 强 等 问 题 。 2015 年 全 国 采 浆 量 约 5846 吨 ， 而实 际 需 求 约 12000 吨 ， 供 不 应 求 的 现 象 凸 显 ， 且 随着 临 床 辅 助 使 用 需 求 增 加 ， 加 之 民 间 临 床 滥 用 血 液制 品 情 况 上 升 2， 血 制 品 供 给 仍 将 面 临 较 大 缺 口 。我 国 血 液 制 品 的 原 料 由 血 液 制 品 生 产 企 业 设置 单 采 血 浆 站 进 行 采 集 ， 由 生 产 企 业 生 产 ， 产 品 经过 批 签 发 后 出 厂 销 售 ， 最 后 由 医 院 提 供 给 患 者 。 生产 企 业 占 据 了 产 业 链 的 大 部 分 环 节 ， 对 血 液 制 品 质量 起 关 键 的 决 定 性 作 用 。 因 此 ， 在 生 产 阶 段 各 级 药监 和 卫 生 部 门 对 企 业 的 原 料 血 浆 投 产 、 生 产 质 量 控制 和 出 厂 检 查 等 环 节 均 采 取 了 极 严 格 的 监 管 措 施 ，国 家 也 颁 布 了 一 系 列 法 律 法 规 （ 见 表 1） 。据 中 国 血 液 制 品 市 场 调 查 研 究 与 发 展 趋 势预 测 报 告 （ 2015-2020 年 ） 12显示，血液制品行业 一 直 供 给 不 足 ， 行 业 保 持 高 景 气 度 ， 终 端 产 品 需求 不 断 分 化 。 国 内 血 液 制 品 行 业 集 中 度 正 在 不 断 提高 ， 但 是 与 国 外 相 比 ， 明 显 偏 低 。4 建 议对 于 血 液 制 品 ， 首 先 原 料 血 浆 供 应 是 整 个 行业 发 展 的 先 决 条 件 。 随 着 血 制 品 行 业 发 展 空 间 不 断增 大 ， 提 升 采 浆 能 力 ， 扩 大 产 能 ， 提 高 血 浆 利 用 率是 血 液 制 品 企 业 的 首 要 任 务 ， 同 时 国 家 需 从 国 家 战略 角 度 出 发 ， 以 保 障 人 民 用 药 为 根 本 ， 鼓 励 各 地政 府 加 快 浆 站 建 设 ， 科 学 规 划 合 理 布 局 ， 适 当 扩 大采 浆 区 域 ， 并 授 权 当 地 卫 生 部 门 ， 实 现 有 效 监 管 。其 次 ， 将 血 液 制 品 的 风 险 控 制 重 点 放 在 血 浆 安 全 管理 。 做 好 单 采 血 浆 站 规 范 化 管 理 工 作 ， 加 强 健 康 献浆 员 的 体 检 筛 查 、 血 浆 采 浆 质 控 、 冷 藏 运 输 等 各 环节 。 建 立 完 善 血 浆 信 息 化 采 集 管 理 ， 逐 步 实 现 浆 源管 理 国 内 数 据 共 享 ， 避 免 献 浆 员 频 采 、 跨 区 域 采集 等 违 规 行 为 ， 从 而 加 强 血 浆 原 料 的 有 效 监 管 。 第三 ， 血 液 制 品 在 生 产 过 程 中 的 质 量 控 制 。 现 如 今 ，QbD（ 质 量 源 于 设 计 ） 理 念 13在 行 业 内 部 被 广 泛 接受 ， 以 可 靠 的 科 学 设 计 和 质 量 风 险 管 理 为 依 托 ， 定义 好 目 标 导 向 ， 对 产 品 与 工 艺 有 充 分 的 理 解 ， 从 而VI 食品与药品 Food and Drug 2017 年 第 19 卷 第 6 期更 加 系 统 的 对 工 艺 进 行 控 制 ， 质 量 风 险 管 理 理 念 已引 入 新 版 GMP， 因 此 需 对 有 效 控 制 血 液 制 品 风 险做 顶 层 质 量 设 计 ， 引 入 新 工 艺 、 新 技 术 ， 降 低 生 产中 对 未 知 病 毒 的 灭 活 以 及 对 外 部 污 染 的 阻 隔 。 通 过严 格 执 行 新 版 GMP， 严 格 控 制 物 流 和 临 床 使 用 等渠 道 ， 从 而 加 强 血 液 制 品 的 全 过 程 监 管 。其 次 ， 出 台 的 法 律 法 规 、 操 作 规 程 政 策 应 能保 持 持 久 性 和 权 威 性 。 任 何 法 律 法 规 、 条 例 等 均 需进 行 长 远 规 划 ， 不 能 仅 作 为 一 个 阶 段 性 的 任 务 和 指标 ， 避 免 在 一 个 短 时 间 内 反 复 更 改 ， 要 有 全 局 性 战略 的 眼 光 和 思 维 方 式 。 所 谓 的 法 规 ， 应 具 有 “金 标准 ”概 念 。 我 国 的 监 管 应 在 保 持 严 打 和 惩 处 的 同时 ， 也 要 与 国 际 上 发 达 国 家 的 同 行 业 管 理 经 验 和科 学 合 理 化 的 操 作 准 则 进 行 比 较 ； 合 理 化 把 握 监 管力 度 ， 掌 握 住 “度 ”的 原 则 ， 疏 导 解 决 不 能 蛮 横 堵截 。 近 十 余 年 行 业 内 未 发 生 重 大 公 共 安 全 等 违 规 事件 ， 充 分 说 明 现 行 的 血 液 制 品 行 业 监 管 是 严 格 、 有效 、 一 贯 的 。 建 议 行 业 监 管 一 是 要 不 断 细 化 完 善 现行 血 制 品 相 关 法 规 ， 如 将 “临 床 余 浆 ”纳 入 原 料 生产 使 用 范 围 ， 避 免 宝 贵 资 料 浪 费 ； 推 动 血