药理学课件之镇静催眠药课件

1,作用于中枢神经系统的药物,安徽医科大学药理教研室 张骏艳,2,中枢神经系统药理概论,中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。 通过神经体液性调节维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经复杂。 表现形式,原有功能降低（抑制）（中枢抑制药）,原有功能提高（兴奋）（中枢兴奋药）,3,分类:,抑制药: 镇静催眠药, 抗精神失常药,抗癫痫, 抗惊厥药,抗帕金森氏病药,镇痛药.,兴奋药: 中枢兴奋药,作用受体、递质、特殊部位（边缘系统，黑质纹状体等）。,4,中枢兴奋药,提高中枢神经系统功能活动的一类药物。广义的中枢兴奋药还应包括精神兴奋药，因无临床实际意义，不在此介绍。,5,咖啡因（caffeine） 为咖啡、茶叶中主要生物碱。,主要兴奋大脑皮层的药物,6,【药理作用】,1中枢作用 小剂量主要兴奋大脑皮层提神醒脑，较大剂量可兴奋呼吸中枢，呼吸加深加快。 中毒剂量可致惊厥,7,2 .心肌和平滑肌作用,直接增强心肌收缩力，加快心率，增加心排出量。直接松弛外周血管平滑肌，扩张血管，降低外周阻力，增加冠脉血流量。3.其他 利尿; 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌;,8,主要用于解除中枢抑制状态，如严重传染病或镇静催眠药等中枢抑制药中毒引起的昏睡，呼吸和循环抑制。与麦角胺配伍制成麦角胺咖啡因片，治疗偏头痛。与解热镇痛抗炎药配伍药制成复方制剂，治疗一般性头痛、感冒。,【临床应用】,9,少见且较轻。口服1g以上可见激动、躁动不安、失眠、呼吸加快、心动过速、肌肉抽搐和惊厥等。婴儿高热、消化性溃疡者慎用。,【不良反应】,10,促脑功能恢复药,吡拉西坦 piracetam(脑复康）,吡拉西坦是GABA的衍生物，直接作用于大脑皮质，促进脑组织对葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进蛋白质合成，提高大脑中ATP/ADP比值。具有激活、保护和修复脑细胞的作用。,11,甲氯芬酯 (遗尿丁）,作用于大脑皮质，促进脑细胞氧化还原代谢，增加对糖的利用，提高神经细胞的兴奋性。对中枢抑制状态患者的中枢兴奋作用更明显。用于外伤性昏迷、阿尔茨海默病、中毒或脑动脉硬化引起的意识障碍、小儿遗尿症等。为避免失眠，应上午服用药物。,12,主要兴奋延脑，呼吸中枢的药物,尼可刹米（nikethamine；可拉明coramin） 直接兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快，临床主要用于各种原因所致呼吸抑制（衰竭）。 作用快，维持时间短，常用注射给药。过量可致惊厥。,13,山梗菜碱（Lobeline，洛贝林） 间接兴奋延脑呼吸中枢；作用快、短，安全范围较大，临床主要用于新生儿窒息，也可与可拉明交替使用，治疗各种原因所致呼吸中枢抑制（衰竭），过量也可致惊厥。,14,中枢神经系统药理,镇静催眠药 抗癫痫药和抗惊厥药 治疗中枢神经系统退行性疾病药 抗精神失常药 镇痛药 解热镇痛抗炎药,15,镇静催眠药,安徽医科大学药理学教研室 张骏艳,Sedative-Hypnotic Drugs,16,睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 学习和工作必须处于醒觉清醒的头 脑，高效率 足够的睡眠使机体恢复疲劳，休整,17,生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能,18,正常生理性睡眠,non-rapid-eyemovemet sleep;NREMS 1 2 3 4rapid-eyemovemet sleep; REMS,slow wave sleep;SWS,夜惊、夜游,梦境,19,正相睡眠入睡开始，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，非快动眼睡眠，为其中3、4级亦称“慢波睡眠” 。此时呼吸平稳，心率，BP ，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，此时眼球不作转动。随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；,20,异相睡眠快动眼睡眠 此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”， 快波睡眠。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰.,21,在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次正相睡眠（慢波）：肌肉组织休整，恢复体力疲劳异相睡眠（快波）：神经系统发育、记忆、恢复脑疲劳 常用镇静催眠药都不同程度抑制快波睡眠，影响记忆和学习。,22,表现：闭目、瞳孔缩小，呼吸、循 慢波睡眠（SWS） 环功能稳定，无眼球快速转动 非快动眼（NREMS） 功能：促进生长、恢复体力 生理睡眠 表现：肌肉松驰、血压、心率、呼吸 快波睡眠（FWS） ，多梦，伴有眼球快速转 快动眼（REMS） 功能：记忆症智力恢复 入睡：SWS（80分120分）FWS（20分30分）SWS，成人一夜交替46次。,生理睡眠,23,24,镇静催眠药概念:,是指对中枢神经系统具有选择性抑制,能够引起镇静催眠的药物。,镇静药(sedatives):催眠药(hypnotics):,能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物,能促进和维持近似生理睡眠的药物.,失眠的类型,睡眠的成分: 快动眼睡眠(REMS) 非快动眼睡眠(NREMS): 分1,2,3,4期,3,4合为慢波睡眠(SWS)REMS+NREMS: 1个周期，整个睡眠4-5个周期。,难入睡难熟睡易醒早醒,25,失眠治疗原则:,1.努力寻找病因,对因治疗.尤其要注重心理护理.,2.非药物治疗. 食疗,环境因素, 个人卫生疗法. 体育健身.,4.应用催眠药推荐使用最低有效量, 最短使用时期.,3.药物治疗适应证: 健康人暂时性失眠; 老年人间断性失眠.,26,镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性,成瘾者停药后出现戒断症状.,耐受性: 镇静催眠药连服1-2 周后机体反应性,需增加剂量才能产生满意疗效,习惯性:久用镇静催眠药产生精神上的依赖,成瘾性: 久用镇静催眠药产生躯体上的依赖,27,1.苯二氮卓类,分类及特点:,2.巴比妥类,3.其它类,安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹,与苯二卓类相比安全性较差。,水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆, 剂量 : 小中较大大中毒药物作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹 长期 、反复使用耐受性和依赖性,28,地西泮 (diazepam ,安定)氟西泮 (flurazepam,氟安定)氯氮卓 (chlordiazepoxide)奥沙西泮 (oxazepam) 三唑仑 (triazolam),苯二氮卓类 (benzodiazepines,BZ or BDZ) :,29,苯二氮卓类的结构、半衰期和剂量比较表,*包括活性代谢产物的半衰期；#氯氮卓R4为O，其他药R4无取代,30,药理作用 Pharmacologic effects,1.抗焦虑,2.镇静催眠,小剂量就出现,改善焦虑,紧张,激动不安症状,可能是选择性作用于边缘系统.临床用于焦虑症.常用地西泮.,缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间.缩短快动眼睡眠时相(REMS)作用弱,停药后反跳较轻.用于麻醉前给药,心脏电击复律,内窥镜检查前给药.,治疗破伤风,小儿高热惊厥,子痫,药物中毒性抽风. 癫痫持续状态的首选药是地西泮.,对去大脑僵直有肌松作用.可缓解人大脑损伤致肌肉僵直,3.抗惊厥,4.中枢性肌肉松弛作用.,31,脑内有苯二氮卓受体，分布于皮质、边缘系统、中脑、脑干、脊髓,作用机制 mechanism,-氨基丁酸 (GABA)是中枢抑制性递质，当GABA与GABAA受体结合，Cl-通道开放， Cl-内流，神经细胞超极化，产生中枢抑制,苯二氮卓与苯二氮卓受体结合，促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流.,32,作用机制 通过增强中枢-氨基丁酸(GABA)的抑制性作用,Cl-,Cl-通道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BZ + BZ受体（结合）,GABA+GABAA受体易化（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,神经细胞膜超极化，使兴奋性下降 （中枢抑制性突触传递加强）,33,体内过程 Pharmacokinetics,P.O吸收快、完全 血浆蛋白结合率高 脂溶性高、弱碱性药 肝药酶 去甲地西泮（仍有活性） 肝肠循环 部分 作用时间 胆汁 少量 排出 胎盘、乳汁,34,氯氮卓（）,去甲氯氮卓*（）,地莫西泮*（L）,地西泮（L）,去甲地西泮*（L）,奥沙西泮*（I）,三唑仑（S）,氟西泮,羟乙基氟西泮（S）,去烷基氟西泮（L）,-羟代谢物,肾排泄,结合物,苯二氮卓类的代谢（*=活性代谢物）S:t1/224小时,35,不良反应 Adverse effects,1.般反应,头晕,嗜睡;过量急性中毒致昏迷,呼吸抑制.,2.iv抑制心血管系统;同时使用中枢抑制药可以增强毒性;,3.孕妇和哺乳期妇女禁用,因本类药可通过胎盘屏障,并随乳汁分泌.,4.长期用可产生耐受性,依赖性,成瘾性.,5.成瘾后停药出现反跳和戒断症状,如激动,焦虑,失眠,震颤.,36,特点：,（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪 iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药（2）催眠对REMS影响小，反跳轻（3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻;不引起麻醉,37,常用制剂及特点地西泮（diazepam,安定）：口服吸收快，t1/2长，代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）：口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）： 起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）：作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等。,38,1. 苯二氮卓类,分类:,2. 巴比妥类,3. 其它类,39,是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药.分为长效,中效,短效和超短效.,巴比妥类,40,巴比妥类作用与用途比较表,41,药理作用和临床应用,1.镇静催眠 抑制脑干网状上行激活系统。鎮静、 催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒 后，有嗜睡感。已少用。 2.抗癫痫 苯巴比妥治疗强直阵挛性发作的首 选药物。3.抗惊厥作用 抗高热、破伤风所致惊厥。4.麻醉前给药 硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉,42,机理: mechanism,1.巴比妥类主要抑制多突触反应, 增强抑制.见于 GABA能神经传递的突触.,2.巴比妥类通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流,引起超极化.（苯二氮卓类则通过增加Cl通道开放频率而增强Cl内流。）,43,药代动力学特点,弱酸性药物。口服或注射易吸收，分布各组织、体液中。易入胎盘分布到胎儿体内。影响因素：药物脂溶性和体液pH值。硫喷妥钠：脂溶性高，体液pH低时离子型少，容易通过血脑屏障，iv后立即生效；苯巴比妥：脂溶性低，体液pH高时离子型增多，不易通过血脑屏障，iv后15min有效,44,清除方式：肝微粒体酶代谢和肾排泄。肝代谢： 戊巴比妥和硫喷妥，作用时间短；肝代谢和肾排泄：苯巴比妥，肾小管重吸收，时间长,45,不良反应 Adverse effects,后遗作用: 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、无力困倦、恶心、呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。2.耐受性3.依赖性: 精神依赖性; 躯体依赖性: 长期应用药后还产生戒断症状: 失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。,46,作用特点,普遍性中枢抑制药随剂量增加，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用。10倍催眠量时，可抑制呼吸，麻痹死亡明显抑制FWS 停药反跳（困难）肝药酶诱导 与其他药物相互作用安全范围小 易产生耐受性和依赖性 久用可成瘾,47,急性中毒和解救,10倍催眠剂量：中毒15-20倍催眠剂量： 严重中毒，表现为深度昏迷，瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、甚至呼吸循环衰竭。对症疗法： 维持呼吸和循环功能 催吐、洗胃和导泻：排除毒物 碱化血、尿液：碳酸氢钠或乳酸钠 呼吸中枢兴奋药： 血液透析：,48,1. 苯二氮卓类,分类:,2. 巴比妥类,3. 其它类,49,其它: 水合氯醛 (chloral hydrate ),2.本药用于治失眠.优点为不缩短