血液系统药物

血液系统药物的应用,药库 陈芳,第一节 抗凝血药第二节 促凝血药第三节 抗贫血药第四节 促白细胞增生药第五节 血容量扩充药,血液系统的药物,1、生理止血系统： 正常情况下，微小血管受到创伤，数分钟内出血自行停止称为生理性凝血，包括（1）血管收缩：（2）血小板血栓：（3）纤维蛋白凝块的形成与维持,血液系统,2、抗凝系统：抗凝血酶，灭活a、a、a、 a、a3、纤溶系统： 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（难溶） 纤维蛋白降解产物（可溶）,抗凝系统,血液凝固,纤维蛋白溶解, 纤维蛋白原(fibrinogen) 凝血酶原 (prothrombin) 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子(AHF) 血浆凝血激酶(PTC) Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质(PTA) 接触因子 纤维蛋白稳定因子Pre-K：前激肽释放酶HMWK：高分子激肽原PL/PF3：血小板的磷脂,抗凝血酶 (antithrombin , AT-)肝素(heparin)蛋白C蛋白S肝素辅助因子(heparin cofactor, HC)组织因子通路抑制剂(TFPI)内皮表面辅助因子凝血酶调解素(thrombomodulin, TM),纤溶酶原 (plasminogen)纤溶酶原激活物纤溶酶 (plasmin),凝血过程,凝血过程：一系列凝血因子相聚酶解激活的过程。“瀑布学说” 关键环节：凝血酶()的形成 凝血反应终产物：难溶的纤维蛋白多聚体,凝血过程: 体液中无活性的凝血因子有序的活化,Thrombin,Prothrombin,一 抗凝血药,抗凝血因子的药物：肝素，香豆素类， 枸橼酸钠等抗血小板药物：阿司匹林等纤维蛋白溶解药：尿激酶，链激酶,肝素(heparin),是1916年首先从肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取， 是一种粘多糖硫酸酯、分子量范围500030000。其中硫酸基占40%。,肝素,肝素,-,-,作用特点,作用特点,1,1,、口服无效。,、口服无效，只能静脉给药。,2,2,、静脉注射起效快,、静脉注射起效快,（,（,10,10,min,min,），,），,作,作,用时间短,用时间短,（,（,34,34,h,h,）。,）。,3,3,、,、,体内、体外均有强大抗凝作用。,体内、体外均有强大抗凝作用。,4,4,、对已经形成的血栓无效。,、对已经形成的血栓无效。,药理作用,一、 抗凝作用 体内、外均有效、 强大（1）激活抗凝血酶（AT），使AT和凝血因子a、 a 、 a 、 a 、 a生成无活性的复合物产生抗凝作用。肝素含有大量的负电荷，与AT赖氨酸结合并使其分子变构，易与凝血因子结合（2）激活肝素辅助因子（HC）：（3）促进纤溶系统激活：促进血管内皮细胞释放 tPA 和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）。 二、抗血小板聚集 三、其它 降血脂：使脂蛋白酯酶释放入血。降低血粘度及抗炎等作用。,临床应用,1. 血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。2. 弥散性血管内凝血症（DIC）的高凝期 可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加重出血。3. 其他 体内外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等的抗凝。,不良反应,自发性出血 用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血 等，可用硫酸鱼精蛋白对抗。血小板减少症：（5%-6%）过敏反应 如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量,【禁忌证】 肝肾功能不全、出血倾向、溃疡病及严重高血压孕 妇禁用。,低分子量肝素,糖单位小于18，分子量6.5 kDa依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin),低分子量肝素(LMWH),抗凝作用弱，抗栓作用较强。对a抑制作用强，对a的抑制作用弱。对血小板功能影响小t1/2较长，F 较高，剂量可固定，可Sc。用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。生物利用度高，可皮下注射。,常用药物万脉舒，依诺肝素，弗希全等,香豆素类,双香豆素华法林它们的药理作用相同,香豆素类-药理作用,抗凝血机制：维生素K竞争性拮抗剂，干扰肝合成依赖于维生素K的凝血因子、，从而抑制血液凝固。,作用特点1. 口服抗凝药，体外无效2. 作用缓慢，持久3. 对已经形成的血栓无效，对已活化的凝血因子无效,香豆素类-临床应用,1. 防治血栓栓塞性疾病：房颤、心脏瓣膜病 所致血栓栓塞。2、可作为心肌梗死的辅助用药。3、手术后防止静脉血栓发生。,香豆素类-不良反应,1、过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。2、其他不良反应有胃肠反应、过敏等。禁忌症同肝素,药物相互作用,1. 肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。2. 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。3. 保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。4. 广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝唑、西米替丁等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强。,纤维蛋白溶解药,1、治疗急性血栓栓塞性疾病。2、对形成已久（超过6小时）并已机化的血栓难以发挥作用。,使纤溶酶原转变成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药,纤溶系统： 纤溶酶原,（难溶）,（可溶）,Thrombin,Prothrombin,链激酶 尿激酶,（+）,链激酶(streptokinase),作用与用途,-溶血性链球菌产生,溶栓作用 机制：与血浆纤溶酶原结合为复合物，发生构象改变，暴露纤溶酶原的活性部位，进一步催化纤溶酶原转换为纤溶酶。 对机化的血栓无效,临床应用： 急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。 急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,不良反应,出血 注射部位出现血肿，最近应用过抗凝药物的患者禁用，外科手术患者三日内不能用本品。过敏反应 发热、寒战、头痛等,尿激酶(urokinase),由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用。主要用于 血栓栓塞性疾病常见不良反应 出血,抗血小板药物,血小板 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。,功能 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT等）。,影响血小板代谢酶的药物： ASP、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫ADP拮抗剂：噻氯匹定血小板膜糖蛋白GPb/a受体阻断剂 阿昔单抗凝血酶抑制药 阿加曲班,药物分类,利多格雷：血栓素TXA2合成酶抑制剂，减少TXA2的生成，提高PGI2水平，抗血小板集聚。用于心梗，心绞痛、缺血性脑卒中。依前列醇（前列环素 PGI2 ）活化AC，增加cAMP含量，降低细胞内钙，抑制血小板聚集和分泌，扩张血管。用于急性心梗。双嘧达莫 dipyridamoie （潘生丁，persantin）：激活腺苷酸环化酶、抑制磷酸二酯酶：使cAMP生成增加，分解减少；刺激PGI2生成；减少腺苷再摄取，扩张冠脉。用于防治血栓形成，人工瓣膜置换术。,阿昔单抗 abciximab： GPb/a受体阻断剂。抗血小板聚集。用于不稳定性心绞痛、冠脉成形术后急性缺血性并发症的预防。阿加曲班 argatroban 凝血酶抑制药 阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。,促凝血因子生成药：维生素k 抗纤维蛋白溶解药：氨甲苯酸，氨甲环酸,二 促凝血药,维生素K脂溶性的水溶性的,、前体 、,【药理作用】,维生素K（vitamin K）,氢醌型维生素K,环氧型维生素K,还原型辅酶 （NADH）,-羧化,临 床 应 用,用于维生素K缺乏引起的出血（1）维生素K吸收：阻塞性黄疸及胆瘘。（2）维生素K合成：早产儿或新生儿出血； 长期大量使用广谱抗生素。（3）维生素K拮抗剂过量：香豆素类、 水杨酸类,不良反应,1. VitK1静注过快：引起胸闷、出汗、颜面潮红、血压下降。2. 大剂量VitK3：对早产儿、新生儿可引起高胆红素血症、核黄疸。3. 先天性红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者可引起溶血性贫血。,纤维蛋白溶解药氨甲苯酸、氨甲环酸【药理作用】 此类药物具有与赖氨酸类似的立体结构，能竞争性抑制纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，使其无法被纤维蛋白上的纤溶酶原激活物（PA）激活，因而不能发挥纤溶作用。,【临床应用】 1、纤溶亢进。如肝、肺、前列腺等外伤或手 术出血。 2、尿激酶和链激酶过量引起的出血。【不良反应】 过量可引起血栓形成。,氨甲环酸、氨甲环酸,作用于血管的止血药,酚磺乙胺（止血敏）：增强毛细血管抵抗力，降低通透性，促进血小板生成，增强血小板功能。用于手术出血，内脏出血、血小板减少性紫癜。,第三节 抗贫血药,1.缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性2. 巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性 白细胞及血小板也有减少及形态异常。3.再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素引 起导致红细胞、粒细胞及血小板减少,贫血: 循环血液中的红细胞(RBC)数量或血红蛋白(Hb)含量低于正常时引起的症状。 指标：男性 Hb120 gL，RBC4.5 1012L 女性 Hb110 gL，RBC4.0 1012L,常用铁剂,硫酸亚铁构椽酸铁铵右旋糖苷铁,铁 剂,【体内过程】,吸收部位及形式： （1）部位: 十二指肠及空肠上段 （2）形式: Fe2,铁 剂,胃酸维生素C果糖半胱氨酸,干扰因素,碱性药 多钙高磷酸盐食物浓茶（含鞣酸）四环素,促进因素,缺 铁 的 原 因,1.需要量增加而摄入不足：妊娠, 儿童生长发育期2.铁吸收障碍：慢性萎缩性胃炎，胃大部分切除 胃空肠吻合术等3.长期慢性失血：消化道溃疡、肿瘤，月经量过多、痔疮4.红细胞大量破坏: 疟疾、钩虫病,【临床应用】 缺铁性贫血的防治用法：口服一周,网织红细胞上升, 24周血红蛋白明显增加, 13月可达正常,此后减半量 继续用药23月。,【制剂类型及选用】,1硫酸亚铁片: 轻、中度缺铁性贫血。2枸椽酸铁铵糖浆: 用于小儿。3右旋糖酐铁针剂: 适用重症患者或口服不能耐受或无效者。,【不良反应】,1.胃肠道反应：口服多见2.局部刺激疼痛：肌注3.过量可致的中毒，用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺。,【药理作用】,叶酸(folic acid),叶酸在体内被还原成四氢叶酸（一碳单位传递体）参与嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸互变。叶酸在体内转变成5甲基四氢叶酸，作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，促进红细胞的生长和成熟叶酸缺乏：影响DNA合成，使原红及幼红细胞成长及分裂停滞不前，引起巨幼红细胞性贫血,1. 叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血 2. 对B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗 可纠正血象，但不能改善神经症状。 3. 叶酸拮抗药（甲氨蝶呤、乙胺嘧啶）所致的 巨幼贫:甲酰四氢叶酸钙。由于二氢叶酸还 原酶被抑制，应用叶酸无效，亚叶酸钙肌内注射。 4. 再障和白细胞减少症的辅助治疗。,【临床应用】,维生素B12,为一组含钴的B族维生素，其吸收需与胃壁细胞分泌的一种“内因子”糖蛋白结合才能在回肠吸收。,【作用】： 1、促进叶酸循环利用： 缺乏 巨幼红细胞性贫血 2、参与神经髓鞘合成： 缺乏神经损害,【临床用途】,.恶性贫血（单用叶酸只能纠正血象，不能改善神经损害）.神经炎、神经疾病的辅助治疗,红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于各种原因所致的EPO缺乏性贫血：慢性肾病，腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病等。,重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin）,第四节 促白细胞增生药,白细胞减少症 疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疗均可引起患者白细胞及其分数下降。,细胞生长因子,由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血功能的细胞因子。 是小分子糖蛋白； 极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。,G-CSF是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。与相应细胞表面膜受体结合，促进造血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其他骨髓细胞因子合用可产生协同作用。临床主要用于血液系统多种疾病的中性粒细胞减少症，如肿瘤的化疗、放疗、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓肿瘤浸润等病人的中性粒细胞减少症。,重组人粒细胞集落刺激因子 rhG-CSF,第五节 血容量扩充药,血容量扩充药 指某些高分子化合物能在相当长的时间内维持血液胶体渗透压而保持血容量的一类药物。常称血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。共