ER+乳腺癌的治疗

ER阳性HER-2阴性(Luminal A型)乳腺癌的辅助化疗策略,衢州中心医院 郑勤红,激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的75%80%，其中ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌约占65%70%。NCI、NCCN和St.Gallen等世界性权威指南对ER阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种化疗方案，目前尚无统一标准。,2009年St.Gallen专家共识中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以往不同，主要根据ER和HER2状态将乳腺癌分为三组，即HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌和ER阳性HER-2阴性乳腺癌；原则上对于HER2阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌以化疗为主，但对于ER阳性HER-2阴性乳腺癌，共识建议要参考临床病理学特征、生物学特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治疗。,早期乳腺癌辅助化疗的演进,70年代CMF方案-开端，30年的随访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，CMF辅助方案化疗使复发风险降低了34%(P=0.005)，死亡风险降低了22%(P=0.04)。80年代的蒽环类-推进一大步，NSABP B-15研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗4周期的疗效与CMF方案化疗6周期的疗效相同；EBCTCG对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方案与CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及16%，5年及10年的死亡率绝对值分别降低了3%及4%。,90年代的紫杉类-里程碑，Nowak发表了含紫杉类方案和与不含紫杉类方案的meta分析结果：20个临床研究平均随访54.6月，19943例乳腺癌可进行DFS分析，17056例乳腺癌可进行OS分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.86，P0.00001)，死亡风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.88，P0.00001)。2000年以来，靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、EGFR单抗(Cetuximab)等层出不穷，新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时代。,乳腺癌的分子分型,Luminal A型(ER/PR+, HER-2-，Ki-6714%) 65%70%Luminal B1型(ER/PR+, HER-2-， Ki-6714%) 或B2(ER/PR+, HER-2+) 10%HER-2型(ER-, PR-, HER-2+) 10%Basal-like型(ER-, PR-, HER-2-) 17%Normal-like型5%。,Luminal亚型是乳腺癌的最常见类型，Badve发现，Luminal A亚型患者的生存预后与FOXA1基因相关，该基因表达者DFS明显延长(P=0.009)；Luminal B亚型CK8、CK18表达水平低，对三苯氧胺(TAM)耐药，而对芳香化酶抑制剂(AIs)敏感；Elli发现在Luminal B患者AIs有效率可高达88%；,St.Gallen共识建议对于早期Luminal亚型乳腺癌患者可采用单独内分泌治疗，但是有部分患者早期就发生复发转移。,luminal A型乳腺癌辅助化疗中存在的问题,2005年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)报告：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约20%。NCI、NCCN和St.Gallen三大指南中对luminal A型的治疗指导不尽相同:1) ER阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；2) ER阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。,PACS-01试验的亚组分析：ER阳性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。IBCSG trial IX的结果：ER(+)乳腺癌患者CMF辅助化疗加TAM与单用TAM的比较，未能从辅助化疗中受益，ER表达中、高组亦未能从CMF辅助化疗中受益。,BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT四组试验的mata分析发现：对于ER阳性、HER-2阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。EBCTCG的最新数据：接受CMF方案为主和含蒽环类为主术后辅助治疗的10年复发率分别是36.5%和31.8%(P=0.00001)，死亡率分别是27.1%和22.4%(P=0.00004)，其中ER阴性患者的死亡率分别是36.5%和30.4%(P=0.0005)，ER阳性患者是27.1%和23.0%(P=0.01)，ER阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益。,Hugh等根据BCIRG 001研究；TAC方案不能改善luminal A型患者的3年DFS率(93%和96.6%，HR=0.97；95%CI：0.462.06；P=0.90)。CALGB 9344/INTO148试验与BCIRG001有相似的结果，ER+HER-2-乳腺癌不能从4周期AC之后加用4周期紫杉类方案获益。,对于ER阳性乳腺癌的辅助化疗紫杉类方案不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优于CMF方案，CMF方案不优于单药UFT(限老年患者)，因此，Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group的mata分析结论是：ER+乳腺癌主要从内分泌治疗中获益。,肿瘤分子特征与ER阳性HER-2阴性的早期乳腺癌辅助化疗效果的关系,ER预测作用多西紫杉醇对ER阳性和ER阴性乳腺癌的死亡风险下降了30%和31%(P=0.87)，复发风险下降了21%和31%(P=0.30)，ER表达无法预测多西紫杉醇的效。,Ki-67预测作用,Ki67高表达对多西紫杉醇治疗ER阳性乳腺癌的效果具有预测价值，Ki67低表达的乳腺癌不能从多西紫杉醇治疗中获益。,HER-2预测作用,Lyndsay Harris认为没有证据证明HER-2过表达可以提示对紫杉类药物敏感，因此，HER-2单独不能作为紫杉类药物敏感性指标。,ER、Ki-67、HER-2联合预测,Hugh根据ER、PR、HER2和Ki67的表达情况将BCIRG 001研究中1350例乳腺癌患者分为ER-/PR-/HER2-型、ER-/PR-/HER2+型、ER或PR+/HER2+/Ki67+型和ER或PR+/HER2-/Ki67-型。TAC方案与FAC方案相比，对ER或PR+/HER2+/Ki67+组(P=0.025)、ER-/PR-/HER2-组(P=0.051)和ER-/PR-/HER2+组(P=0.068)，能改善3年DFS，但不能改善ERorPR+/HER2-/Ki67-组的3年DFS率。,Cheang报道，入组MA5病例中710例的549例适合基因分析，511例获得ER、PR、HER2、Ki67、CK5/6和EGFR免疫组化的资料，比较Luminal A型乳腺癌接受CEF方案或CMF方案的获益情况，CEF组和CMF组的5-Year OS分别为93%(95% CI：87100)和CMF90%(95%CI：8397)，含蒽环类方案与传统CMF方案比较并不能使ER+/HER2-型(Luminal A)乳腺癌获益，该研究中显示含蒽环类方案最能获益的类型为ER-orER+/HER2+型(Luminal B和HER2+型)。,Piccart-Gabhart认为，ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉类药物获益小，ER+Ki67低表达乳腺癌患者紫杉类药物获益小或不获益，ER或HER-2不能单独预测紫杉类药物敏感性，高增殖性肿瘤紫杉类获益更多。,目前可用于选择辅助治疗方案的参考因素有ER、HER-2、Ki67、Top-II、Tau等：ER阳性预示对内分泌治疗敏感，但通常对化疗敏感性较差；HER-2过度表达预示可从HER-2靶向治疗中受益，且对蒽环类和紫杉类敏感；Ki67高表达预示着对化疗敏感；Top-II可能预示对蒽环类敏感；Tau高表达可能预示对紫杉醇药物效果差。,基因预测作用,结果显示有70-基因的表达与肿瘤转移密切相关70-基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后指标，而且还是70-基因高风险患者辅助化疗的预测指标，70-基因低风险患者仅需单独内分泌治疗。70-基因已被证实是淋巴结阴性或阳性乳腺癌的独立预后指标，2007年美国FDA已经批准Amsterdam70-基因芯片上市。,21个基因经过计算得出RS(Recurrence Score，0-100分)，分成3组，分别为低风险组(RS18)、中度风险组(RS=18-31)和高风险组(RS31)。按RS将NSABP B-14试验的患者分为高风险组、中风险组、低风险组，三组的10年远处复发率分别是30.5%、14.3%和6.8%。因此，21基因RS在预测他莫昔芬治疗的ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。,NSABP B-14试验和NSABP B-20试验证实：淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但是，由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%，若对所有患者行辅助化疗，则至少有85%的患者是被过度治疗的。,NSABP B-20显示，辅助化疗与RS显著相关(P=0.038)。RS31者，10年远处复发率的绝对下降为27.6%8.0%；RS18者10年远处复发率的绝对下降为-1.1%2.2%；中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著差异，从中可知RS30%、N4个、脉管侵犯、pT5.0cm、基因复发指数评分高；不确定是否辅助化疗条件：组织学2级、Ki-67 16%30%、N 13个、pT 2.15.0cm、基因复发指数评分中等。单独內分泌治疗条件：ER/PR高表达、组织学1级、Ki-6715%、N-、无脉管侵犯、pT2.0cm、基因复发指数评分低。对于pT1a pN0 ER阳性乳腺癌只需单独內分泌治疗，不管是否存在上述化疗指证。,2009 NCCN乳腺癌指南对ER阳性HER-2阴性早期乳腺癌辅助化疗的指导性建议,pT1和pNO或PN1min(腋窝淋巴结转移2mm)：肿瘤0.5cm或微浸润；或肿瘤0.61.0cm，但分化好者，没有不良预后因素；如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理结果显示是pNlmi者，则可考虑内分泌治疗；肿瘤0.61.0cm，中/低分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后因素的患者，或肿瘤1cm的患者，则考虑检测21基因(2B类证据)。,对于后者：(i) 如果未做21基因检测，则选择辅助内分泌治疗助助化疗(一类证据)；(ii) 21基因复发分数18分，给予辅助内分泌治疗(2B类证据)；(i