慢性乙型肝炎抗病毒治疗 ppt课件

慢性乙型肝炎抗病毒治疗流行现状HBV感染呈世界性流行，不同地区 HBV感染的流行强度不同，全世界共约 3.5亿人感染HBV， 每年死于 HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过 100万。我国 HBV感染率较高， 1 59岁人群 HBsAg携带率为 7.18%， 1 4岁人群 HBsAg携带率为 0.96%，与以前流行病学调查结果相比， HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，由于我国人口众多，大量 HBV感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势依然严峻。乙 肝传播途径 ：水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含病毒的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。乙 肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格HBV感染自然史 免疫耐受期（ immune tolerant phase） 血清 HBsAg和HBeAg阳性、 HBV复制活跃、血清 ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢 免疫清除期（ immune clearance phase） HBeAg阳性、HBV DNA水平降低、 ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展较快 非活动期（ inactive phase） HBeAg消失、出现抗 -HBe、HBV DNA水平很低或检测不到、 ALT正常、肝脏炎症减轻 恢复期（ recovery phase） 非活动期 HBV感染者中，HBsAg清除者临床预后一般较 HBsAg持续阳性者好，肝脏炎症和纤维化不断改善，称为恢复期慢性乙肝：病毒持续感染导致的一种不断进展的疾病急性感染急性感染慢性携带者慢性携带者缓解缓解30-50 年年慢性肝炎慢性肝炎稳定稳定疾病进展疾病进展肝硬化肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌肝癌 死亡死亡非代偿性肝硬化非代偿性肝硬化辅助检查 生化学检查：血清 ALT、 AST、 胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白； 病毒学及血清学检测： HBsAg、 抗 -HBs、 HBeAg、 抗 -HBe、 HBV DNA， 为除外重叠感染，还应检测抗 -HCV、 抗 -HDV和抗 -HIV。 影像学检查 :可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、 CT或 MRI检查。 病理学检查 :对达到 CHB诊断标准的患者进行肝脏组织病理检查，确定炎症、坏死和纤维化程度。影响肝硬化发生的因素 人口特征男：女， 2.218倍 临床特征5年后肝硬化的发生， F2， 6%F3， 17% HBV DNA负荷 HBV基因型基因型 C感染易于发生肝硬化 合并 HDV、 HCV、 HIV、 感染合并 HDV感染，急性肝炎至肝硬化 9年 (中位数 )合并 HIV感染，肝硬化危险性增加 4.2倍 嗜酒使肝硬化危险性增加 6倍影响肝癌发生的因素 人口特征与疾病的临床特征男：女， 36倍100人年肝癌的发生，无症状携带， 0.1无肝硬化未治疗慢乙肝， 1.0未治疗亚洲代偿肝硬化， 38 HBV DNA状态5年累计发生率， HBeAg阳性， 9%HBeAg阴性 /HBV DNA阳性， 14%HBeAg阴性 /HBV DNA阴性， 8%HBV DNA阴性， 0.302.63 HBV基因型基因型 C感染易于发生肝癌 合并 HDV感染，肝癌发生危险性增加 3倍慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物干扰素 (Interferon,IFN)：普通干扰素派罗欣（ pagasys,PEG-IFN-2a）佩乐能（ PEG-IFN-2b）核苷类药物拉米夫啶（ Lanivudine， LAM）阿德福韦（ Adefovir Dipiboxil， ADF）恩替卡韦（ Entecavir， ETV）替比夫啶（ LDT）临床试验中的核苷类药物恩曲他滨克立夫啶（ Clevudine）替诺福韦l 免疫调节剂传统干扰素，聚乙二醇 -干扰素胸腺肽 -1治疗性疫苗（研制中）l 联合治疗免疫调节剂联合核苷类似物核苷类联合核苷酸类核苷类似物联合干扰素l 中医中药治疗原则抗病毒治疗最重要，治本。进行个体化治疗：根据病人的具体情况（既往治疗情况，目前肝功能情况，经济情况，用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程。可治性治疗目标一、低标准 1.转氨酶正常2.e抗原阴转， e抗体阳转3.HBV DNA转阴，半年以上二、高标准 1.转氨酶正常2.表面抗原阴转，表明抗体阳转3.HBV DNA转阴，不再复发可治性的根据 急性乙肝痊愈后可达到上述标准 黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准（包括cccDNA的清除） 临床上也可见上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈），这种清除都是通过自身特异性免疫的出现难治性的原因1.HBV cccDNA是复发的根源，只有清除了 cccDNA，才能彻底治愈2.目前所有的抗病毒药物对 cccDNA无效共价闭合环状 DNA (cccDNA )HBV侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA在细胞核内以负链 DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA ，cccDNA半寿 (衰 ) 期较长，很难从体内彻底清除 长期性的原因 如何能彻底治愈，只有清除 cccDNA 如何清除 cccDNA彻底抑制病毒复制，等待 cccDNA/或受感染肝细胞耗竭，据推算至少需要 14年，或等待机体特异性免疫的恢复（个体差异很大）难治性的原因1.HBV cccDNA是复发的根源，只有清除了 cccDNA才能彻底治愈2.目前所有的抗病毒药物对 cccDNA均无效104周常见不良事件发生率替比夫 啶(n=680)%拉米夫 啶(n=687)%Total%AE患者 81 77 79上呼吸道感染 17 15 16鼻咽炎 15 13 14头 痛 12 14 13疲 劳 14 12 13血 CK升高 12 8 10咳嗽 8 7 8流感 7 8 8上腹痛 6 7 7医学 处 置操作后疼痛 7 6 6腹泻 7 5 6呕吐 7 5 6咽喉痛 6 5 6头晕 5 6 5关 节 痛 5 4 5消化不良 4 6 5如何长期应用核苷类药物：长期连续应用，耐药再换药？干扰素：达到标准后逐渐减量，长期小剂量维持；或间歇 3-6个月，（每月复查）后进行 3-6个月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期干扰素治疗慢性乙肝共识l 适应症： ALT升高 (210ULN)、 HBV DNA阳性和 HBeAg(+)或 (-)的慢性乙型肝炎l 禁忌症：重型肝炎和失代偿期肝硬化l 不宜用于慢性 HBV携带者l 剂量和疗程： 5MU tiw， 疗程： 6个月或更长，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少 1年l 抗病毒部分有效地病例，延长疗程能提高疗效l 应个体化治疗 完全应答者多数可获持久疗效干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生不良反应较多，较大干扰素治疗慢性乙肝的疗效干扰素 对慢性乙型肝炎治疗结束（即时）完全应答率为 40%60%，持久应答率为 30%40%干扰素治疗慢性乙肝的疗效HBeAg阴转率约 30%-50%HBV DNA阴转率约 40%-60%ALT复常率约 50%干扰素剂量： 3-10MU/次，疗程不少于 6个月聚乙二醇干扰素PEGylated InterferonsPEG（ 40kDa） IFN a-2a （ PEGASYS， 派罗欣）PEG（ 12kDa） IFN a-2b （ PEG-Intron ， 佩乐能）干扰素 治疗慢性乙型肝炎的优点1.有抗 HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异4.减少肝硬化和肝癌的发生干扰素 治疗慢性乙型肝炎的缺点1.抑制 HBV的疗效较短2.失代偿肝病者禁用3.不良反应较多，较重4.须注射治疗，使用不方便拉米夫啶（ Lamivudine）拉米夫啶对 HBV DNA聚合酶有较强的抑制作用，用药后 HBV DNA可迅速下降或转阴。拉米夫啶对免疫系统几无影响。拉米夫啶的优缺点优点对 HBV DNA的作用迅速、高效炎症迅速缓解无毒副作用缺点对 HBV抑制而不能清除，故必须长期应用长期应用会出现 YMDD变异拉米夫啶的应用原则无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，只要有 HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究肝功能正常者疗效不好耐药问题疗程尽可能的长一些器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少 HBV复制上升YMDD（ 酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸）变异治疗